5-hidroxitriptófano

El 5-HTP produce de forma robusta la respuesta de sacudida de cabeza (HTR) en roedores cuando se administra en dosis relativamente altas. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Induce la HTR de forma dosis-dependiente en ratones en un rango de dosis de 50 a 250  mg/kg a través de la administración intraperitoneal , con una curva dosis-respuesta en forma de U invertida y una inducción máxima de la HTR a una dosis de 200 mg/kg. ^{[ 12 ] [ 1 ]} De forma similar al caso del 5-HTP, la inyección intracerebroventricular de serotonina, pero no la administración periférica de serotonina, produce la HTR. ^{[ 9 ] [ 8 ] [ 11 ]} La HTR es inducida por psicodélicos serotoninérgicos como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la psilocibina y es un proxy conductual de los efectos psicodélicos. ^{[ 13 ] [ 8 ]} 

La HTR de 5-HTP es bloqueada por antagonistas del receptor de serotonina 5-HT _2A , que bloquean los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos en humanos, es prevenida por inhibidores de la L -aminoácido aromático descarboxilasa (AAAD) , que bloquean la conversión de 5-HTP en serotonina, y es potenciada por inhibidores de la monoaminooxidasa A (MAO-A) , que previenen la degradación de la serotonina y otras triptaminas endógenas . ^{[ 9 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} También es suprimida por el agonista completo del receptor de serotonina 5-HT _1A 8-OH-DPAT , es aumentada en gran medida por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT _2C RS-102221 , y es reducida por el antagonista del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) EPPTB . ^{[ 12 ]} Además, la HTR de 5-HTP es abolida por los inhibidores de la indoletilamina N -metiltransferasa (INMT) , que bloquean la conversión de serotonina y otras triptaminas endógenas en triptaminas N -metiladas , como la N -metilserotonina (NMS; norbufotenina), la bufotenina (5-hidroxi- N , N -dimetiltriptamina; 5-HO-DMT) y la N , N -dimetiltriptamina (DMT). ^{[ 8 ] [ 14 ] [ 11 ]} Estas triptaminas N -metiladas son bien conocidas por sus efectos psicodélicos, mientras que la serotonina en sí misma, sin biotransformación , no parece producir efectos psicodélicos. ^{[ 8 ] [ 11 ]} No se ha encontrado que el 5-HTP produzca efectos psicodélicos en humanos, lo que se ha atribuido a las altas dosis necesarias para producir tales efectos. ^{[ 8 ] [ 10 ]} Las dosis de 5-HTP que producen la HTR en roedores son órdenes de magnitud más altas que las dosis de 5-HTP que se han utilizado de forma segura y terapéutica en humanos. ^{[ 10 ][ 12 ]} Aún se desconoce si el 5-HTP puede producir efectos psicodélicos en humanos. ^{[ 15 ] [ 12 ]} La dosis más alta de 5-HTP que se sabe que se ha evaluado en humanos es de aproximadamente 3000 mg por día. ^{[ 12 ] [ 1 ]} Se han reportadosíndrome serotoninérgicoyalucinacionessobredosisde fármacos que elevan la serotonina, pero no se han reportado efectos similares a los psicodélicos. ^{[ 12 ]}

La ausencia de efectos HTR y psicodélicos con la serotonina misma se ha atribuido al hecho de que estos efectos parecen depender de la activación de una población de receptores intracelulares 5-HT2A _expresados ​​en neuronas corticales en la corteza prefrontal medial (mPFC) que carecen del transportador de serotonina (SERT) y son inaccesibles a la serotonina. ^{[ 16 ] [ 17 ]} La serotonina misma es demasiado hidrofílica para entrar en las neuronas serotoninérgicas sin el SERT, mientras que los psicodélicos serotoninérgicos y los metabolitos y análogos N- metilados de la serotonina son lipofílicos y entran fácilmente en estas neuronas. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Estos hallazgos también pueden explicar por qué los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los agentes serotoninérgicos relacionados no producen efectos psicodélicos. ^{[ 16 ]}

Se han estudiado las propiedades del 5-HTP en pruebas de discriminación de fármacos en animales. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} El 5-HTP se generaliza con el agente liberador de serotonina fenfluramina y su señal se potencia notablemente con el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina . ^{[ 18 ] [ 19 ]} Sin embargo, numerosos antagonistas de los receptores de serotonina , incluidos metisergida , ciproheptadina , metergolina , metiotepina (metitepina), ketanserina , pirenperona , pizotifeno y mianserina , no lograron bloquear las propiedades de estímulo discriminativo del 5-HTP. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Sin embargo, de manera contradictoria, en un estudio posterior, el pizotifeno pudo bloquear completamente las propiedades de estímulo discriminativo del 5-HTP. ^{[ 18 ] [ 21 ]} La incapacidad de los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT _2A para bloquear las propiedades de estímulo discriminativo del 5-HTP contrasta notablemente con su capacidad para bloquear el HTR inducido por el 5-HTP. ^{[ 24 ]} El 5-HTP solo sustituye parcialmente al LSD en las pruebas de discriminación de drogas, mientras que el LSD y la quipazina sustituyen completamente al 5-HTP. ^{[ 20 ]} La sustitución completa del LSD y la quipazina por el 5-HTP puede ser bloqueada por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT _2A , ketanserina. ^{[ 20 ]} Los resultados de las pruebas de discriminación de drogas sugieren que el 5-HTP tiene un estímulo discriminativo más complejo o compuesto en comparación con otros agentes como el LSD y que sus propiedades estimulantes pueden no explicarse fácilmente solo por los receptores de serotonina 5-HT ₁ o 5-HT _2. ^{[ 18 ] [ 20 ] [ 23 ]} En cambio, una combinación de acciones en estos y/u otros receptores puede estar involucrada en sus efectos estimulantes. ^{[ 18 ] [ 20 ]] [ 23 ]}