Leucodistrofia

Las leucodistrofias son un grupo de trastornos generalmente hereditarios, caracterizados por la degeneración de la sustancia blanca del cerebro. ^{[ 1 ]} La palabra leucodistrofia proviene de las raíces griegas leuko , "blanco", dys , "anormal" y troph , "crecimiento". Las leucodistrofias son causadas por un crecimiento o desarrollo imperfecto de las células gliales que producen la vaina de mielina , la cubierta aislante grasa que rodea las fibras nerviosas . ^{[ 2 ]} Las leucodistrofias pueden clasificarse como enfermedades hipomielinizantes o desmielinizantes , respectivamente, dependiendo de si el daño está presente antes del nacimiento o se produce después. Si bien todas las leucodistrofias son el resultado de mutaciones genéticas, ^{[ 3 ]} otros trastornos desmielinizantes tienen una etiología autoinmune , infecciosa o metabólica . ^{[ 4 ]}

Cuando se produce daño en la sustancia blanca, las respuestas inmunitarias subsiguientes pueden provocar inflamación en el sistema nervioso central (SNC), junto con la pérdida de mielina. La degeneración de la sustancia blanca se puede observar en una resonancia magnética y se utiliza para diagnosticar la leucodistrofia. La leucodistrofia se caracteriza por síntomas específicos, como disminución de la función motora, rigidez muscular y, finalmente, degeneración de la vista y el oído. Si bien la enfermedad es mortal, la edad de inicio es un factor clave, ya que los bebés tienen una esperanza de vida típica de 2 a 8 años, mientras que los adultos suelen vivir más de una década después del inicio de la enfermedad. Las opciones de tratamiento son limitadas, aunque los trasplantes de células madre hematopoyéticas utilizando médula ósea o sangre del cordón umbilical parecen ser útiles en ciertos tipos de leucodistrofia, mientras que se están realizando más investigaciones.

La incidencia combinada de las leucodistrofias se estima en 1 de cada 7600. ^{[ 5 ]} La mayoría de los tipos implican la herencia de un rasgo recesivo ligado al cromosoma X o dominante ligado al cromosoma X , mientras que otros, aunque implican un gen defectuoso, son el resultado de una mutación espontánea en lugar de una herencia genética .

Algunos síntomas específicos varían de un tipo de leucodistrofia a otro, pero la gran mayoría de los síntomas son compartidos ya que las causas de la enfermedad generalmente tienen los mismos efectos. Los síntomas dependen de la edad de inicio, que es predominantemente en la infancia y la primera niñez, aunque el momento exacto de inicio puede ser difícil de determinar. La hiperirritabilidad y la hipersensibilidad al entorno son comunes, así como algunos signos físicos reveladores que incluyen rigidez muscular y cabeza inclinada hacia atrás. ^{[ 6 ]} La terapia con Botox se usa a menudo para tratar a pacientes con espasticidad. ^{[ 7 ]} Los inicios juveniles y adultos muestran síntomas similares que incluyen una disminución o pérdida de la audición y la visión. Si bien los niños experimentan degeneración óptica y auditiva, el curso de la enfermedad suele ser demasiado rápido, causando la muerte relativamente pronto, mientras que los adultos pueden vivir con estas afecciones durante muchos años. En los niños, la actividad espástica a menudo precede a la ataxia progresiva y al rápido deterioro cognitivo que se ha descrito como discapacidad intelectual . ^{[ 8 ]} La epilepsia es común en pacientes de todas las edades. ^{[ 9 ]} Los pacientes más avanzados muestran debilidad en la deglución , lo que provoca ataques de tos espástica debido a la saliva inhalada. La progresión sintomática clásica de la adrenoleucodistrofia juvenil ligada al cromosoma X se muestra en la película de 1992, El aceite de Lorenzo . ^{[ 10 ]}

El curso y el cronograma dependen de la edad de inicio: los lactantes muestran una esperanza de vida de 2 a 8 años, los jóvenes de 2 a 10 años y los adultos, generalmente más de 10 años. Los adultos suelen experimentar un período prolongado de estabilidad seguido de un deterioro hasta un estado vegetativo y la muerte. ^{[ 6 ]} Si bien existen tratamientos, la mayoría se encuentran en fase experimental y solo pueden prometer detener la progresión de los síntomas, aunque algunas terapias génicas han mostrado cierta mejoría sintomática. ^{[ 11 ]} El curso debilitante de la enfermedad ha dado lugar a numerosos debates filosóficos y éticos sobre los ensayos clínicos experimentales, los derechos de los pacientes y el suicidio asistido por un médico . ^{[ 12 ]}

Aunque las causas subyacentes más específicas de la leucodistrofia dependen del tipo, existen patrones fisiopatológicos comunes que se pueden observar en todos los tipos. Ante todo, la leucodistrofia es una enfermedad neurodegenerativa que siempre es el resultado tanto del deterioro como del mantenimiento de las vainas de mielina que rodean los axones neuronales en el sistema nervioso central como resultado de una mutación genética . ^{[ 13 ]} La mielina es una sustancia blanca y grasa que actúa como aislante eléctrico y recubre los axones para acelerar los impulsos (es decir, los potenciales de acción ) que viajan a lo largo del axón. Por lo tanto, el resultado natural de una pérdida de esta sustancia es una disminución de la eficiencia en la propagación de impulsos. Como la mielina es producida por los oligodendrocitos (un tipo de célula glial ) en el sistema nervioso central, un lugar fácil para buscar la causa es una mutación o un mal funcionamiento de estas células y de otras células gliales.

Influencia genética

Las formas hereditarias de leucodistrofia suelen ser el resultado de un patrón de herencia autosómica recesiva , aunque no son infrecuentes los patrones de herencia dominante, como en el caso de la leucodistrofia de inicio en la edad adulta. ^{[ 14 ]} Esto significa que el alelo afectado se encuentra en un cromosoma autosómico , o no sexual, y está enmascarado por el fenotipo dominante, no afectado . En otras palabras, para que un individuo herede el fenotipo de leucodistrofia, debe portar dos de los alelos mutantes recesivos. La enfermedad de Krabbe y la leucodistrofia metacromática (MLD) son dos de este tipo. La MLD se encuentra en el cromosoma humano 22 en la posición q13.31. ^{[ 15 ]} Otro tipo de leucodistrofia hereditaria es la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD). Como su nombre lo indica, este tipo de leucodistrofia es el resultado de una mutación encontrada en el cromosoma X. También se transmite de forma recesiva. El cromosoma X es un cromosoma sexual , y dado que las mujeres tienen dos "posibilidades" de adquirir un cromosoma X normal (uno materno y otro paterno), y los hombres solo una (uno materno), esta enfermedad es más frecuente en hombres que en mujeres. La mutación que causa la leucodistrofia de inicio en la edad adulta se localiza en 5q23. ^{[ 14 ]}

Aunque existen cerca de 40 tipos diferentes de leucodistrofia, muchos carecen de investigación formal y exhaustiva. La mayor parte de la investigación realizada hasta ahora se ha centrado en cinco tipos: (1) leucodistrofia metacromática (MLD), (2) enfermedad de Krabbe , (3) adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD), (4) enfermedad de Canavan y (5) enfermedad de Alexander . Cada tipo de leucodistrofia tiene una fisiopatología única , pero los cinco afectan de alguna manera a un subconjunto de células gliales, interrumpiendo así la producción y el mantenimiento de la mielina, y generalmente implican una mutación en genes que codifican enzimas necesarias para el catabolismo de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), que son tóxicos para las células productoras de mielina del sistema nervioso central. ^{[ 16 ]}

enfermedad de Krabbe

Al igual que la MLD, la enfermedad de Krabbe es otro tipo de leucodistrofia con herencia autosómica recesiva que es el resultado de un trastorno de almacenamiento lisosomal . Se debe a una deleción en el exón 16 del gen GALC que causa una mutación de cambio de marco que conduce a un codón de parada prematuro . El gen GALC, que se encuentra en el cromosoma 14 en la posición 31 (14q31), codifica la enzima beta-galactocerebrosidasa (GALC). ^{[ 19 ]} GALC es una enzima lisosomal responsable del catabolismo de los galactolípidos , especialmente el lípido tóxico psicosina , que están ampliamente distribuidos en todo el cerebro. Una deficiencia de GALC causa una acumulación de estos ácidos grasos , lo que lleva a una incursión de células llamadas " macrófagos globulares " que destruyen los oligodendrocitos, inhibiendo así cualquier formación adicional de mielina. ^{[ 20 ]} Dada la presencia de macrófagos globoides agrupados cerca de la sustancia blanca , la enfermedad de Krabbe a menudo se denomina leucodistrofia de células globoides.

La degeneración de la sustancia blanca , que refleja la degeneración de la mielina, puede observarse en una resonancia magnética básica y se utiliza para diagnosticar leucodistrofias de todo tipo. Las imágenes FLAIR ( recuperación de inversión atenuada por fluidos ) ponderadas en T1 y T2 son el método más utilizado. ^{[ 25 ]} También se pueden realizar pruebas electrofisiológicas y de otro tipo en el laboratorio. En particular, se analiza la velocidad de conducción nerviosa para diferenciar entre leucodistrofia y otras enfermedades desmielinizantes , así como para distinguir entre leucodistrofias individuales. Por ejemplo, las personas con X-ALD tienen velocidades de conducción normales, mientras que aquellas con enfermedad de Krabbe o leucodistrofia metacromática tienen anomalías en sus velocidades de conducción. ^{[ 25 ]} Se ofrecen paneles de secuenciación multigénica para leucodistrofia indiferenciada para un diagnóstico molecular rápido después del asesoramiento genético.

Debido a la gran variedad de leucodistrofias y sus múltiples causas, los tratamientos varían según el tipo. Se realizan estudios y ensayos clínicos para encontrar terapias específicas para cada una. Los trasplantes de células madre y la terapia génica parecen ser las opciones más prometedoras para el tratamiento de todas las leucodistrofias, siempre que se realicen lo antes posible, antes de que se produzca un daño neurológico extenso. Además de estos tratamientos, muchas personas con leucodistrofias pueden beneficiarse de otras terapias, como la fisioterapia, la terapia ocupacional y la logopedia. Esto puede ayudar con la movilidad y la adaptación a los cambios cognitivos. ^{[ 27 ]}

Para las leucodistrofias hipomielinizantes, la investigación terapéutica en terapias basadas en células parece prometedora. Se han trasplantado con éxito células precursoras de oligodendrocitos y células madre neurales , que han demostrado estar sanas un año después. Los mapas de anisotropía fraccional y difusividad radial mostraron una posible mielinización en la región del trasplante. ^{[ 28 ]}Las células madre pluripotentes inducidas , las células precursoras de oligodendrocitos, la corrección genética y el trasplante para promover la maduración, la supervivencia y la mielinización de los oligodendrocitos parecen ser las principales vías para posibles tratamientos. ^{[ 28 ]}

Para tres tipos de leucodistrofias ( adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD), leucodistrofia metacromática (MLD) y enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globulares - GLD)), la terapia génica que utiliza células madre hematopoyéticas autólogas para transferir la copia sana del gen causante de la enfermedad con vectores lentivirales ha demostrado ser exitosa y se ha utilizado en ensayos clínicos para X-ALD y MLD. ^{[ 11 ] [ 29 ]} Se ha demostrado que la progresión de X-ALD se interrumpe con la terapia génica con células madre hematopoyéticas, aunque la causa proximal de la detención de la desmielinización y la cantidad de células madre necesarias no están claras. ^{[ 11 ]} Si bien continúa habiendo una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en el cerebro, este no parece ser el factor causal inmediato detrás de la enfermedad, ya que la terapia génica no corrige la acumulación. ^{[ 11 ]}

Para aquellas leucodistrofias que resultan de una deficiencia de enzimas lisozimas, como la enfermedad de Krabbe , la terapia de reemplazo enzimático parece prometedora. Sin embargo, la administración de enzimas resulta difícil, ya que la barrera hematoencefálica limita severamente lo que puede pasar al sistema nervioso central. ^{[ 11 ]} La investigación actual sobre terapia génica para la leucodistrofia metacromática se ha revisado con énfasis en el trasplante ex vivo de células madre hematopoyéticas genéticamente modificadas. ^{[ 30 ]}

Actualmente, ninguna investigación ha demostrado una mayor prevalencia de la mayoría de los tipos de leucodistrofia en un lugar específico del mundo. Sin embargo, existe una mayor prevalencia de la enfermedad de Canavan en la población judía. Uno de cada 40 individuos de ascendencia judía asquenazí es portador de la enfermedad de Canavan. ^{[ 31 ]} Esto equivale aproximadamente al 2,5 %. Además, debido a sus patrones de herencia autosómica recesiva, no se ha encontrado una diferencia significativa entre hombres y mujeres para la mayoría de los tipos de leucodistrofia, incluyendo, entre otros, la leucodistrofia metacromática, la enfermedad de Krabbe, la enfermedad de Canavan y la enfermedad de Alexander. La única excepción es cualquier tipo de leucodistrofia que se transmite en un cromosoma sexual , como la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, que se transmite en el cromosoma X. Debido al patrón de herencia de las enfermedades ligadas al cromosoma X, los hombres se ven afectados con mayor frecuencia por este tipo de leucodistrofia, mientras que las mujeres portadoras suelen presentar síntomas, aunque no tan graves como los hombres. ^{[ 32 ]}

El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, dependiente de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU .) apoya la investigación sobre trastornos genéticos, incluidas las leucodistrofias. ^{[ 33 ]} El NINDS también apoya a los investigadores que trabajan con la Red de Ensayos Clínicos de la Iniciativa Global de Leucodistrofia (GLIA-CTN), que promueve avances en el diagnóstico y tratamiento de las leucodistrofias. ^{[ 34 ]}

La Asociación Europea de Leucodistrofia también apoya la investigación sobre la leucodistrofia. Hasta 2020, se habían financiado más de 387 proyectos de investigación. Cada año, la ELA invita a la comunidad científica internacional a presentar proyectos de investigación en el campo de las leucodistrofias genéticas, la sustancia blanca cerebral en bebés prematuros y la reparación de la mielina. ^{[ 35 ]}

La Fundación Unida contra la Leucodistrofia (ULF), constituida en 1982, es una organización de salud voluntaria y sin fines de lucro dedicada a financiar investigaciones de vanguardia y a proporcionar a los pacientes y sus familias información sobre la enfermedad y referencias médicas. ^{[ 36 ]}

Cure MLD es una red global de defensores de pacientes y organizaciones sin fines de lucro dedicadas a ayudar a las familias afectadas por la leucodistrofia metacromática (MLD). ^{[ 37 ]}

La Fundación MLD fue cofundada por Dean y Teryn Suhr en 2001 tras el diagnóstico de MLD en 1995 de dos de sus hijas. La Fundación MLD presta servicios a familias y colabora con investigadores, médicos, organismos reguladores, financiadores y responsables políticos de todo el mundo en temas relacionados con MLD, leucodistrofia, enfermedades lisosomales y enfermedades raras. ^{[ 38 ]}

La Alianza contra la Leucodistrofia trabaja para promover la concienciación y la calidad de la atención para las personas con leucodistrofia. ^{[ 39 ]}

Jill Kelly y su esposo, el mariscal de campo de la NFL Jim Kelly , fundaron la Fundación Hunter's Hope para financiar la investigación después de que a su hijo Hunter (1997-2005) le diagnosticaran leucodistrofia infantil de Krabbe. ^{[ 40 ]}

Matthew y Michael Clark, de Hull , Reino Unido, padecían esta enfermedad. Ambos fallecieron en 2013 y 2016, respectivamente. Su historia fue el tema del documental de Channel 4 titulado El curioso caso de los hermanos Clark . ^{[ 41 ] [ 42 ]}

Augusto y Michaela Odone fundaron The Myelin Project después de que a su hijo Lorenzo le diagnosticaran adrenoleucodistrofia (ALD). La película de 1992, El aceite de Lorenzo , es una historia real sobre un niño con adrenoleucodistrofia (ALD).

• Leucoencefalopatía