Manejo de la esclerosis múltiple

En 1993, el interferón beta-1b fue el primer fármaco aprobado para la EM, seguido poco después por el interferón beta-1a y el acetato de glatiramero. ^{[ 25 ]}

El interferón beta-1a se inyecta semanalmente ( inyección intramuscular ) o tres veces por semana ( inyección subcutánea ) según las formulaciones comerciales, ^{[ 26 ] [ 27 ]} mientras que el interferón beta-1b se inyecta subcutáneamente cada dos días. ^{[ 28 ]} En 2014, se introdujo una forma pegilada de interferón beta-1a con el nombre comercial Plegridy, que está disponible como inyección subcutánea. ^{[ 29 ]} Este peginterferón beta 1-a une polietilenglicol a las moléculas de interferón, lo que permite efectos biológicos más duraderos en el cuerpo al tiempo que disminuye la frecuencia de administración a una vez cada dos semanas. ^{[ 30 ]} El interferón beta equilibra la expresión de agentes proinflamatorios y antiinflamatorios en el cerebro y reduce el número de células inflamatorias que cruzan la barrera hematoencefálica . ^{[ 31 ]} En general, la terapia con interferón beta conduce a una reducción de la inflamación neuronal. ^{[ 31 ]} Además, también se cree que aumenta la producción del factor de crecimiento nervioso y, en consecuencia, mejora la supervivencia neuronal. ^{[ 31 ]}

El acetato de glatiramero es una mezcla de polímeros aleatorios de cuatro aminoácidos que es antigénicamente similar a la proteína básica de la mielina , un componente de la vaina de mielina de los nervios con el que compite por ser presentado a las células T. Se inyecta por vía subcutánea diariamente. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

La mitoxantrona es un inmunosupresor que también se utiliza en la quimioterapia contra el cáncer y que fue aprobado para la EM en el año 2000; ^{[ 35 ]} mientras que el natalizumab es un anticuerpo monoclonal que fue aprobado inicialmente en 2004. ^{[ 36 ]} Ambos se administran mediante infusión intravenosa a intervalos mensuales en el caso del natalizumab y cada tres meses en el caso de la mitoxantrona. ^{[ 35 ] [ 37 ] [ 36 ]}

En 2010, fingolimod , un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato , se convirtió en el primer fármaco oral aprobado por la FDA, seguido en 2012 por teriflunomida , un fármaco que inhibe la síntesis de pirimidina y altera la interacción de las células T con la célula presentadora de antígeno . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 38 ] [ 39 ]} Fingolimod y teriflunomida se toman en una dosis única diaria. ^{[ 16 ] [ 40 ]} En 2013, otro fármaco oral, el fumarato de dimetilo -o BG12- (que es una versión mejorada del ácido fumárico , un fármaco ya existente), fue aprobado por la FDA.

Otro fármaco oral, la cladribina , fue aprobado en Rusia y Australia en 2010. Su solicitud fue rechazada por la FDA y la EMEA en 2011 debido a problemas de seguridad. Esto llevó a la farmacéutica a interrumpir su comercialización y retirar todas las solicitudes de autorización de comercialización. ^{[ 41 ]}

En marzo de 2017, ocrelizumab fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la esclerosis múltiple primaria progresiva en adultos. ^{[ 13 ] [ 42 ] [ 22 ] [ 43 ] [ 44 ]} También se utiliza en adultos para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple, incluyendo el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad remitente-recurrente y la enfermedad secundaria progresiva activa. ^{[ 42 ]} Ocrelizumab fue aprobado para su uso en la Unión Europea en enero de 2018. ^{[ 45 ]}

En 2019, siponimod y cladribina fueron aprobados en Estados Unidos para el tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva secundaria. ^{[ 22 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]} Siponimod fue aprobado para su uso en la Unión Europea en enero de 2020, para el tratamiento de adultos con esclerosis múltiple progresiva secundaria. ^{[ 50 ]} Cladribina fue aprobada para su uso en la Unión Europea en agosto de 2017, para el tratamiento de adultos con formas recurrentes de esclerosis múltiple. ^{[ 51 ]}

En octubre de 2019, el fumarato de diroximel (Vumerity) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. ^{[ 20 ]}

En marzo de 2020, ozanimod (Zeposia) fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente, incluyendo el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad remitente-recurrente y la enfermedad secundaria progresiva activa, en adultos. ^{[ 9 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

En abril de 2020, el fumarato de monometilo (Bafiertam) fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple, incluyendo el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad remitente-recurrente y la enfermedad secundaria progresiva activa, en adultos. ^{[ 55 ]}

Ponesimod (Ponvory) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2021. ^{[ 56 ]}

Ublituximab (Briumvi) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2022. ^{[ 57 ]}

Efectos secundarios

Tanto los interferones como el acetato de glatiramero están disponibles únicamente en formas inyectables, y ambos pueden causar reacciones cutáneas en el lugar de la inyección , especialmente con la administración subcutánea. ^{[ 10 ] [ 58 ] [ 59 ]} Las reacciones cutáneas varían mucho en su presentación clínica y pueden incluir hematomas, eritema , dolor, prurito , irritación, hinchazón y, en los casos más extremos, necrosis cutánea . ^{[ 58 ] [ 59 ]} Suelen aparecer durante el primer mes de tratamiento, aunque su frecuencia e importancia disminuyen después de seis meses de uso. ^{[ 58 ]} Las reacciones cutáneas leves generalmente no impiden el tratamiento, mientras que las necrosis aparecen en alrededor del 5 % de los pacientes y llevan a la interrupción de la terapia. ^{[ 58 ]} Además, con el tiempo, puede desarrollarse una hendidura visible en el lugar de la inyección debido a la destrucción local del tejido adiposo, conocida como lipoatrofia . ^{[ 58 ]}

Los interferones , una subclase de citocinas , se producen en el cuerpo durante enfermedades como la gripe para ayudar a combatir la infección. Son responsables de muchos de los síntomas de las infecciones por gripe, incluyendo fiebre , dolores musculares , fatiga y dolores de cabeza . ^{[ 60 ]} Muchos pacientes informan síntomas similares a los de la gripe horas después de tomar interferón-beta que generalmente mejoran en 24 horas, estando dichos síntomas relacionados con el aumento temporal de citocinas. ^{[ 6 ] [ 58 ]} Esta reacción tiende a desaparecer después de 3 meses de tratamiento y sus síntomas pueden tratarse con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos de venta libre , como el ibuprofeno , que reducen la fiebre y el dolor. ^{[ 58 ]} Otro efecto secundario transitorio común con el interferón-beta es un deterioro funcional de los síntomas ya existentes de la enfermedad. ^{[ 58 ]} Este deterioro es similar al producido en pacientes con EM debido al calor, la fiebre o el estrés ( fenómeno de Uhthoff ), suele aparecer dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento, es más común en los primeros meses de tratamiento y puede durar varios días. ^{[ 58 ]} Un síntoma especialmente sensible al empeoramiento es la espasticidad . ^{[ 58 ]} El interferón beta también puede reducir el número de glóbulos blancos ( leucopenia ), linfocitos ( linfopenia ) y neutrófilos ( neutropenia ), así como afectar la función hepática . ^{[ 58 ]} En la mayoría de los casos, estos efectos no son peligrosos y son reversibles tras la interrupción o reducción del tratamiento. ^{[ 58 ]} No obstante, se recomienda que todos los pacientes sean monitorizados mediante análisis de sangre de laboratorio , incluidas pruebas de función hepática , para garantizar el uso seguro de los interferones. ^{[ 58 ]}

El acetato de glatiramero generalmente se tolera bien. ^{[ 59 ]} El efecto secundario más común del acetato de glatiramero después de un problema cutáneo es una reacción posterior a la inyección que se manifiesta con rubor, opresión en el pecho, palpitaciones , dificultad para respirar y ansiedad, que generalmente dura menos de treinta minutos y no requiere tratamiento adicional. ^{[ 59 ] [ 61 ]}

La terapia con mitoxantrona puede asociarse con efectos inmunosupresores y daño hepático ; sin embargo, su efecto secundario más peligroso es su toxicidad cardíaca dependiente de la dosis . Por lo tanto, es esencial un estricto cumplimiento de las pautas de administración y monitorización ; esto incluye la obtención de un ecocardiograma y un hemograma completo antes del tratamiento para decidir si la terapia es adecuada para el paciente o si los riesgos son demasiado grandes. Se recomienda suspender la mitoxantrona ante los primeros signos de daño cardíaco, infección o disfunción hepática durante el tratamiento. ^{[ 62 ]} Los problemas cardíacos (principalmente disfunción sistólica ) aparecen en más del 10 % de los pacientes, mientras que la prevalencia de leucemia es del 0,8 %. ^{[ 35 ]}

Poco después de su aprobación, natalizumab fue retirado del mercado por su fabricante tras vincularse con tres casos de la rara pero peligrosa afección neurológica llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). ^{[ 36 ]} La LMP es una infección oportunista con síntomas neurológicos progresivos causada por la replicación del virus JC en las células gliales del cerebro. ^{[ 36 ]} Los 3 casos iniciales estaban tomando natalizumab en combinación con interferón beta-1a . Tras una revisión de seguridad, el fármaco fue reintroducido en el mercado en 2006 como monoterapia para la EM bajo un programa de prescripción especial. ^{[ 36 ]} Hasta mayo de 2011, se habían notificado más de 130 casos de LMP, todos en pacientes que habían tomado natalizumab durante más de un año. ^{[ 36 ]} Si bien ninguno de ellos había tomado el fármaco en combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad, el uso previo de tratamientos para la EM aumenta el riesgo de LMP entre 3 y 4 veces. ^{[ 36 ]} La prevalencia estimada de LMP es de 1,5 casos por cada mil usuarios de natalizumab. ^{[ 36 ]} Alrededor del 20 % de los pacientes con EM y LMP fallecen, mientras que la mayoría de los restantes quedan con una discapacidad importante. ^{[ 36 ]}

Durante los ensayos clínicos, fingolimod produjo efectos secundarios como hipertensión y bradicardia , edema macular , elevación de enzimas hepáticas o reducción de los niveles de linfocitos. ^{[ 39 ] [ 14 ]} Teriflunomida se considera un fármaco muy seguro. Sin embargo, se han notificado casos de insuficiencia hepática y LMP. ^{[ 39 ]} También se sabe que la teriflunomida es peligrosa para el desarrollo fetal. ^{[ 39 ]} Los efectos secundarios más comunes del fumarato de dimetilo durante los ensayos clínicos fueron rubor y problemas gastrointestinales. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 39 ]} Estos problemas fueron generalmente leves y ocurrieron con mayor frecuencia durante el primer mes de tratamiento. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 39 ]} Si bien el fumarato de dimetilo conduce a una reducción del recuento de glóbulos blancos y se deben controlar los niveles en los pacientes, no se notificaron casos de infecciones oportunistas durante los ensayos clínicos. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Además, el ácido fumárico también se usa para tratar la psoriasis , otro trastorno autoinmune, y hay datos de seguridad a largo plazo de más de 14 años de uso sin ninguna indicación de efectos secundarios peligrosos adicionales. ^{[ 39 ]} En un análisis de desproporcionalidad basado en informes de eventos adversos del mundo real (FAERS), ninguno de los DMT aprobados por la FDA se asoció con un mayor riesgo de resultados informados relacionados con el cáncer. ^{[ 63 ]}

La presentación clínica más temprana de la EMRR es el síndrome clínicamente aislado (SCA), es decir, un único ataque de un único síntoma. Durante un SCA, hay un ataque subagudo sugestivo de desmielinización , pero el paciente no cumple los criterios para el diagnóstico de esclerosis múltiple. ^{[ 64 ]} El tratamiento temprano puede reducir el riesgo de conversión de un primer ataque a esclerosis múltiple clínicamente definida. ^{[ 6 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]} Sin embargo, es difícil llegar a conclusiones firmes sobre el mejor tratamiento, especialmente en lo que respecta al beneficio a largo plazo y la seguridad del tratamiento temprano, dada la falta de estudios que comparen directamente las terapias modificadoras de la enfermedad o el seguimiento a largo plazo de los resultados de los pacientes. ^{[ 67 ]}

Los medicamentos son moderadamente efectivos para disminuir el número de ataques en EMRR y para reducir la acumulación de lesiones cerebrales, que se mide usando imágenes de resonancia magnética (IRM) con contraste de gadolinio . ^{[ 6 ]} Los interferones y el acetato de glatiramero son aproximadamente equivalentes, reduciendo las recaídas en aproximadamente un 30% y su perfil seguro los convierte en tratamientos de primera línea. ^{[ 6 ] [ 10 ]} Sin embargo, no todos los pacientes responden a estas terapias. Se sabe que el 30% de los pacientes con EM no responden al interferón beta. ^{[ 68 ]} Uno de los factores relacionados con la falta de respuesta es la presencia de altos niveles de anticuerpos neutralizantes de interferón beta . La terapia con interferón, y especialmente el interferón beta-1b, induce la producción de anticuerpos neutralizantes, generalmente en el segundo 6 meses de tratamiento, en el 5 al 30% de los pacientes tratados. ^{[ 6 ] [ 69 ]} Además, un subconjunto de pacientes con EM RR con EM especialmente activa, a veces llamada "EM de rápido empeoramiento", normalmente no responden a los inmunomoduladores y son tratados con mitoxantrona o natalizumab. ^{[ 70 ]}

El natalizumab se considera altamente efectivo en términos de reducción de la tasa de recaídas y detención de la progresión de la discapacidad; sin embargo, se considera un tratamiento de segunda línea debido al riesgo de efectos secundarios adversos. ^{[ 36 ]} El natalizumab reduce a la mitad el riesgo de recaída en comparación con los interferones, con una eficacia general superior al 70 %. ^{[ 36 ]} La mitoxantrona también es muy útil para reducir los ataques y la discapacidad, pero generalmente no se considera una terapia a largo plazo debido a su grave toxicidad cardíaca. ^{[ 6 ] [ 71 ]}

Todavía no hay directrices oficiales sobre el uso de tratamientos orales modificadores de la enfermedad debido a su reciente desarrollo. ^{[ 39 ]} Si bien algunos creen que probablemente reducirán el uso de tratamientos de primera línea, la seguridad a largo plazo de los interferones y el acetato de glatiramero probablemente ralentizará esta tendencia. ^{[ 39 ]} Se ha recomendado que, por el momento, los tratamientos orales se ofrezcan principalmente en aquellos casos en los que los pacientes no utilizan los tratamientos existentes debido a la fobia a las agujas u otras razones como la ineficacia percibida de los interferones y el acetato de glatiramero. ^{[ 39 ]} También podrían utilizarse en pacientes que toman natalizumab que han desarrollado anticuerpos contra el virus JC y, por lo tanto, tienen un mayor riesgo de LMP. ^{[ 39 ]} El fumarato de dimetilo es potencialmente uno de los fármacos orales más interesantes debido a los datos a largo plazo de su uso en la psoriasis que apuntan a un perfil de seguridad muy bueno. ^{[ 39 ]} Una revisión sistemática de Cochrane de 2015 encontró evidencia de calidad moderada de una reducción en el número de personas con EMRR que tuvieron recaídas durante un período de tratamiento de dos años con dimetilfumarato en comparación con placebo, así como evidencia de baja calidad de una reducción en el empeoramiento de la discapacidad y una necesidad general de estudios de mayor calidad con un seguimiento más prolongado. ^{[ 17 ]}

La eficacia relativa de los diferentes tratamientos no está clara, ya que la mayoría solo se han comparado con placebo o con un pequeño número de otras terapias. ^{[ 72 ] [ 73 ]} Las comparaciones directas de interferones y acetato de glatiramero indican efectos similares o solo pequeñas diferencias en los efectos sobre la tasa de recaídas, la progresión de la enfermedad y las medidas de imágenes de resonancia magnética . ^{[ 74 ]} Hay una alta confianza en que natalizumab, cladribina o alemtuzumab están disminuyendo las recaídas durante un período de dos años para personas con EMRR. ^{[ 73 ]} Natalizumab e interferón beta-1a ( Rebif ) pueden reducir las recaídas en comparación con placebo e interferón beta-1a ( Avonex ), mientras que el interferón beta-1b ( Betaseron ), el acetato de glatiramero y la mitoxantrona también pueden prevenir las recaídas. ^{[ 72 ]} La evidencia sobre la eficacia relativa en la reducción de la progresión de la discapacidad no está clara. ^{[ 72 ]} Existe una confianza moderada en que un tratamiento de dos años con natalizumab ralentiza la progresión de la discapacidad en personas con EMRR. ^{[ 73 ]} Todos los medicamentos se asocian con efectos adversos que pueden influir en sus perfiles de riesgo-beneficio. ^{[ 73 ] [ 72 ]}

Si bien se necesitan más estudios sobre los efectos a largo plazo de los fármacos, ^{[ 6 ] [ 71 ] [ 75 ]} especialmente para los tratamientos más recientes, ^{[ 17 ] [ 76 ] [ 36 ]} los datos existentes sobre los efectos de los interferones y el acetato de glatiramero indican que la terapia a largo plazo iniciada precozmente es segura y se relaciona con mejores resultados. ^{[ 75 ]}

Los anticonceptivos orales presentan resultados contradictorios en diferentes estudios respecto a su efecto en la reducción de la tasa de recaídas en mujeres con esclerosis múltiple. ^{[ 77 ]} Ciertos medicamentos para los síntomas de la EM, como la carbamazepina (utilizada para tratar los espasmos y el dolor) y el modafinilo (utilizado para tratar la fatiga), pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales. ^{[ 77 ]}

La mitoxantrona ha mostrado efectos positivos en personas con esclerosis múltiple secundaria progresiva y progresiva recurrente. Es moderadamente eficaz para reducir la progresión de la enfermedad y la frecuencia de recaídas en personas después de dos años. ^{[ 78 ]} En 2007, era el único medicamento aprobado en EE. UU. para la esclerosis múltiple secundaria progresiva y progresiva recurrente; sin embargo, causa toxicidad cardíaca dependiente de la dosis , lo que limita su uso a largo plazo. Tampoco está aprobado en Europa. El natalizumab ha demostrado eficacia y ha sido aprobado para la EM secundaria progresiva con recaídas. Los estudios sobre el uso de interferón beta-1b en la EM secundaria progresiva y progresiva recurrente no respaldan que ralentice la progresión de la enfermedad, aunque es eficaz para reducir el número de recaídas. ^{[ 79 ]}

El tratamiento de la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) es problemático, ya que muchos pacientes no responden a ninguna de las terapias disponibles y no se ha aprobado ningún tratamiento específico para esta forma de la enfermedad. Se han realizado varios ensayos para investigar la eficacia de diferentes fármacos para la EMPP sin obtener resultados positivos. A partir de 2013Un metaanálisis en red de nueve agentes inmunomoduladores e inmunosupresores sugirió que no había evidencia de que ninguno fuera efectivo para prevenir la progresión de la discapacidad en personas con EM progresiva. ^{[ 72 ]} Los fármacos probados incluyen interferón beta, mitoxantrona, acetato de glatiramero o riluzol . ^{[ 80 ]} Las personas con EM primaria progresiva también se han incluido en ensayos de azatioprina , metotrexato , inmunoglobulina intravenosa , ciclofosfamida ^{[ 81 ]} y trasplante de células madre hematopoyéticas . ^{[ 82 ]}

En marzo de 2017, ocrelizumab fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la esclerosis múltiple primaria progresiva en adultos. ^{[ 22 ] [ 42 ]} También se utiliza para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple, incluyendo el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad remitente-recurrente y la enfermedad secundaria progresiva activa en adultos. ^{[ 42 ]}

Terapia ocupacional

La terapia ocupacional puede desempeñar un papel importante en el manejo de los síntomas de la esclerosis múltiple. Estos síntomas incluyen, entre otros, temblores, dificultad para caminar y problemas con las transferencias. Los terapeutas ocupacionales pueden ayudar a controlar los temblores mediante el uso de pequeñas pesas pasivas para disminuir su intensidad. En cuanto a la dificultad para caminar, pueden ayudar a desarrollar un programa específico de entrenamiento de la marcha, evaluar el equipo y los dispositivos adaptativos más adecuados y considerar la necesidad de movilidad asistida. Los terapeutas ocupacionales tienen experiencia en transferencias y pueden ayudar a las personas con esclerosis múltiple a mejorar sus habilidades para transferirse, además de brindar capacitación en técnicas de transferencia y evaluar los dispositivos de asistencia. ^{[ 83 ]}

Neurorehabilitación

Aunque existen relativamente pocos estudios sobre rehabilitación en EM, ^{[ 90 ] [ 91 ]} su eficacia general, cuando la lleva a cabo un equipo de especialistas, se ha demostrado claramente en otras enfermedades como el accidente cerebrovascular ^{[ 92 ]} o el traumatismo craneoencefálico . ^{[ 93 ]} Como para cualquier paciente con déficits neurológicos, un enfoque multidisciplinario es clave para limitar y superar la discapacidad; ^{[ 86 ]} sin embargo, existen dificultades particulares para especificar un "equipo central" porque las personas con EM pueden necesitar ayuda de casi cualquier profesión o servicio de salud en algún momento. ^{[ 94 ]} Los neurólogos participan principalmente en el diagnóstico y el manejo continuo de la esclerosis múltiple y cualquier exacerbación. El proceso de rehabilitación integral para pacientes con esclerosis múltiple generalmente es manejado por fisiatras . Los tratamientos afines como la fisioterapia , ^{[ 95 ] [ 96 ]} la terapia del habla y del lenguaje ^{[ 97 ]} o la terapia ocupacional ^{[ 98 ]} también pueden ayudar a controlar algunos síntomas y mantener la calidad de vida . El tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos, como el malestar emocional y la depresión clínica, debe involucrar a profesionales de la salud mental como terapeutas , psicólogos y psiquiatras , ^{[ 99 ]} mientras que los neuropsicólogos pueden ayudar a evaluar y manejar los déficits cognitivos . ^{[ 100 ]}

Se ha demostrado que los enfoques multidisciplinarios son eficaces para aumentar los niveles de actividad y participación en la esclerosis múltiple. ^{[ 101 ] [ 102 ]} Los estudios que investigan la provisión de información para apoyar la comprensión y participación del paciente sugieren que, si bien las intervenciones (información escrita, ayudas para la toma de decisiones, entrenamiento, programas educativos) pueden aumentar el conocimiento del paciente, la evidencia de un efecto en la toma de decisiones y la calidad de vida es mixta y de baja certeza. ^{[ 103 ]} Debido a la escasez de estudios controlados aleatorios, hay evidencia limitada de la eficacia general de las disciplinas de terapia individuales, ^{[ 104 ] [ 105 ]} aunque hay buena evidencia de que enfoques específicos, como el ejercicio, ^{[ 86 ] [ 106 ] [ 96 ]} las terapias psicológicas, en particular los enfoques cognitivo-conductuales ^{[ 107 ]} y la instrucción de conservación de energía ^{[ 108 ]} son ​​eficaces. Más específicamente, las intervenciones psicológicas parecen útiles en el tratamiento de la depresión, mientras que la evidencia sobre la eficacia para otros usos, como el tratamiento de deterioros cognitivos o la orientación vocacional, es menos sólida. ^{[ 107 ] [ 109 ]} El entrenamiento cognitivo, solo o combinado con otras intervenciones neuropsicológicas, puede mostrar efectos positivos para la memoria y la atención, aunque no es posible llegar a conclusiones firmes debido al pequeño tamaño de la muestra, la metodología variable, las intervenciones y las medidas de resultado. ^{[ 110 ]} La efectividad de los enfoques paliativos además de la atención estándar es incierta, debido a la falta de evidencia. ^{[ 111 ]} Es difícil ser específico sobre qué tipos de rehabilitación serán más beneficiosos porque las terapias se adaptan para satisfacer las necesidades específicas de cada individuo. ^{[ 112 ]}

En cuanto al bienestar, la fisioterapia centrada en el entrenamiento de la marcha puede ser vital para maximizar la participación de los pacientes con EM mediante la reducción de la fatiga durante la marcha y las actividades de la vida diaria (AVD). ^{[ 113 ]} La mayor parte del entrenamiento de la marcha se realiza sobre el suelo (es decir, en una sala de gimnasio o al aire libre en terreno irregular), en cintas de correr o, menos comúnmente, utilizando dispositivos asistidos por robot. El entrenamiento en cinta de correr asistido por robot con soporte de peso corporal puede ser una opción terapéutica eficaz en pacientes con EM con graves limitaciones para caminar. ^{[ 114 ]} Por el contrario, el entrenamiento de la marcha sobre el suelo puede ser más eficaz para mejorar la velocidad de la marcha en pacientes con EM con limitaciones menos graves. ^{[ 114 ]} Las terapias asistidas con equinos, como la equitación terapéutica y la hipoterapia, son tratamientos adicionales que pueden influir positivamente en la marcha, ^{[ 115 ]} el equilibrio y la calidad de vida en personas con EM. ^{[ 116 ]} Otra modalidad eficaz utilizada en fisioterapia para mejorar la marcha y el equilibrio en pacientes con EM es la terapia acuática . Los pacientes con EM pueden realizar caminatas, ejercicios funcionales, entrenamiento de equilibrio y estiramientos en terapia acuática para mejorar su marcha en general. La terapia acuática no solo mejora la marcha de los pacientes con EM, sino también el equilibrio dinámico y la estabilidad postural. ^{[ 117 ]}

Históricamente, a las personas con EM se les aconsejaba no participar en actividad física debido al empeoramiento de los síntomas. ^{[ 118 ]} Sin embargo, bajo la dirección de un experto, la participación en actividad física puede ser segura y se ha demostrado beneficiosa para las personas con EM. ^{[ 119 ]} La investigación ha respaldado el papel rehabilitador de la actividad física en la mejora de la fuerza muscular, ^{[ 120 ]} la movilidad, ^{[ 120 ]} el estado de ánimo, ^{[ 121 ]} la salud intestinal, ^{[ 122 ]} el acondicionamiento general y la calidad de vida. ^{[ 120 ]} La efectividad de las intervenciones, incluido el ejercicio, específicamente para la prevención de caídas en personas con EM es incierta, mientras que hay cierta evidencia de un efecto en la función del equilibrio y la movilidad. ^{[ 123 ]} Dependiendo de la persona, las actividades pueden incluir entrenamiento de resistencia, ^{[ 124 ]} caminar, nadar, yoga, tai chi y otras. ^{[ 122 ]} Determinar un programa de ejercicio apropiado y seguro es un desafío y debe individualizarse cuidadosamente para cada persona, asegurándose de tener en cuenta todas las contraindicaciones y precauciones. ^{[ 119 ]}

Se ha observado una elevación de la temperatura corporal central durante el ejercicio, lo que conlleva un aumento de los síntomas, debido a las variaciones circadianas de la temperatura corporal a lo largo del día y a la exposición al calor, incluyendo temperaturas cálidas, duchas calientes, tomar el sol, etc. Se debe tener cuidado de no sobrecalentar a una persona con EM durante el ejercicio. Existe cierta evidencia de que las medidas de enfriamiento son efectivas para permitir un mayor grado de ejercicio: duchas frías, inmersión de extremidades en agua fría, aplicación de compresas de hielo y consumo de bebidas frías. Estas estrategias son efectivas para intentar disminuir la temperatura corporal central después del ejercicio y como método de preenfriamiento antes de la actividad física o la exposición al calor. ^{[ 125 ]}

El 26 de marzo de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó la comercialización de un nuevo dispositivo indicado para el tratamiento a corto plazo del déficit de la marcha debido a síntomas leves a moderados de esclerosis múltiple (EM). ^{[ 126 ]} El dispositivo está destinado a ser utilizado únicamente con receta médica como complemento de un programa de ejercicio terapéutico supervisado en pacientes de 22 años o más. ^{[ 126 ]} El dispositivo, llamado Estimulador de Neuromodulación Portátil (PoNS), es un estimulador neuromuscular de la lengua que consiste en un aparato no implantable para generar pulsos eléctricos que estimulan los nervios trigémino y facial a través de la lengua para tratar los déficits motores. ^{[ 126 ]} El dispositivo PoNS es un dispositivo portátil no implantable que administra una estimulación eléctrica neuromuscular leve a la superficie dorsal de la lengua. ^{[ 126 ]}

La esclerosis múltiple puede causar diversos síntomas, como alteraciones de la sensibilidad ( hipoestesia ), debilidad muscular , espasmos musculares anormales, dificultad para moverse, problemas de coordinación y equilibrio, disartria (problemas del habla ) o disfagia ( problemas para tragar ), problemas visuales ( nistagmo , neuritis óptica o diplopía ), fatiga y síndromes de dolor agudo o crónico , problemas de vejiga e intestino , deterioro cognitivo o síntomas emocionales (principalmente depresión ). Para cada síntoma existen diferentes opciones de tratamiento.

• Vejiga : La sintomatología del tracto urinario es común en EM. ^{[ 127 ]} Los tratamientos para los problemas de vejiga varían según el origen o el tipo de disfunción, pero se pueden dividir principalmente en tratamiento del control de la vejiga y la incontinencia , y de las infecciones del tracto urinario . ^{[ 127 ]} Con respecto al control de la vejiga, algunos ejemplos de medicamentos utilizados son la desmopresina para la nicturia y los fármacos anticolinérgicos como la oxibutinina y la tolterodina para la urgencia urinaria . ^{[ 127 ] [ 128 ]} El manejo no farmacológico incluye entrenamiento de los músculos del suelo pélvico , estimulación, pesarios , reeducación vesical, cambios en los hábitos de la vida diaria como la ropa, el uso de dispositivos externos de recolección de orina para hombres y compresas para la incontinencia para mujeres; y a veces cateterismo urinario intermitente . ^{[ 129 ] [ 127 ]} Con respecto al cateterismo a largo plazo, está asociado a infecciones del tracto urinario y debe evitarse siempre que sea posible. ^{[ 127 ]} Algunas de estas recomendaciones no provienen de estudios específicos sobre EM, sino que son recomendaciones generales para quienes tienen vejiga neurógena . ^{[ 127 ]}
• Intestino : los problemas intestinales afectan a alrededor del 70% de los pacientes. Alrededor del 50% de los pacientes tienen estreñimiento y hasta el 30% tienen incontinencia fecal . ^{[ 127 ]} La causa de las alteraciones intestinales en pacientes con EM suele ser una reducción de la motilidad intestinal o una alteración en el control neurológico de la defecación . La primera suele estar relacionada con la inmovilidad o los efectos secundarios de los fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad. ^{[ 127 ]} El dolor o los problemas con la defecación pueden aliviarse con un cambio en la dieta que incluye, entre otros cambios, un aumento de la ingesta de líquidos, laxantes orales o supositorios y enemas cuando los cambios de hábitos y las medidas orales no son suficientes para controlar los problemas. ^{[ 127 ] [ 130 ]}
• Cognitivo y emocional : la sintomatología neuropsiquiátrica es común en el curso de la enfermedad. ^{[ 131 ]} La depresión y la ansiedad aparecen hasta en el 80% de los pacientes. ^{[ 132 ]} La labilidad emocional que lleva al llanto incontrolable también es común. ^{[ 127 ]} Estos síntomas pueden tratarse con antidepresivos y terapia cognitivo-conductual ; ^{[ 127 ]} sin embargo, faltan estudios de alta calidad sobre su eficacia. ^{[ 127 ]} Por ejemplo, en el caso específico de los antidepresivos y la depresión, solo dos estudios se consideraron dignos de consideración hasta 2011.por la colaboración Cochrane y solo mostraron una tendencia hacia la eficacia. ^{[ 133 ]} Si bien la estimulación cerebral no invasiva con técnicas como la estimulación magnética transcraneal podría resultar beneficiosa para la depresión en la esclerosis múltiple, los estudios específicos de la enfermedad han sido limitados ^{[ 134 ]} y pueden requerir la focalización de redes cerebrales específicas asociadas con la depresión en la esclerosis múltiple . ^{[ 135 ]} Otros síntomas neuropsiquiátricos son la euforia y la desinhibición . El deterioro cognitivo es una complicación frecuente de la EM incluso después de la introducción de tratamientos modificadores de la enfermedad en los últimos 20 años. ^{[ 136 ]} Aunque la enfermedad suele ser la causa principal de los problemas cognitivos, otros factores como los medicamentos, las recaídas o la depresión pueden estar mejorándolos, por lo que una evaluación correcta de los déficits y los factores que los exacerban es importante. ^{[ 127 ]} En cuanto a los déficits primarios, los datos apuntan a que la administración de L-anfetamina y metilfenidato es útil, mientras que la memantina y los fármacos anticolinesterásicos como el donepezilo ^{[ 137 ]} —comúnmente utilizados en la enfermedad de Alzheimer— no se consideran eficaces para mejorar las funciones cognitivas. ^{[ 107 ] [ 136 ] [ 138 ] [ 139 ]} La eficacia de la terapia de rehabilitación cognitiva es menos clara. ^{[ 136 ] [ 139 ] [ 140 ]} Para aquellos pacientes con EM que tienen afecto pseudobulbar (APB), caracterizado por episodios incontrolables de llanto y/o risa, u otras manifestaciones emocionales, el dextrometorfano/quinidina puede considerarse como tratamiento, ya que es el único fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del APB, aunque otros medicamentos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los antidepresivos tricíclicos se han utilizado en la práctica clínica. ^{[ 141 ]}
• Disfagia y disartria : la disfagia es una dificultad para comer y tragar que puede causar asfixia y aspiración de alimentos o líquidos a los pulmones , mientras que la disartria es un trastorno neurológico motor del habla caracterizado por un control deficiente sobre los subsistemas y músculos responsables del habla ("articulación"). Un terapeuta del habla y del lenguaje puede dar consejos sobre técnicas específicas de deglución, sobre la adaptación de consistencias de alimentos y la ingesta dietética, sobre técnicas para mejorar y mantener la producción y claridad del habla, y sobre enfoques de comunicación alternativos . ^{[ 94 ] [ 97 ]} En el caso de disfagia avanzada, los alimentos pueden ser suministrados por una sonda nasogástrica , que es un tubo que pasa por la nariz directamente al estómago; o una gastrostomía endoscópica percutánea (PEG), que es un procedimiento para colocar un tubo en el estómago y, por lo tanto, administrarle los alimentos directamente.
• Disfunción eréctil : la disfunción eréctil es frecuente en pacientes varones con EM. Existe cierta evidencia que indica que el citrato de sildenafil puede ser un tratamiento útil. ^{[ 142 ]} La prostaglandina E1 ha demostrado beneficios para pacientes con disfunción eréctil debida a diversas causas, incluida la esclerosis múltiple. ^{[ 143 ]}
• Fatiga : la fatiga es muy común e incapacitante en la EM y, al mismo tiempo, tiene una estrecha relación con la sintomatología depresiva. ^{[ 144 ]} Cuando la depresión disminuye, la fatiga también tiende a mejorar, por lo que se debe evaluar a los pacientes para detectar depresión antes de utilizar otros enfoques terapéuticos. ^{[ 145 ]} De manera similar, otros factores como los trastornos del sueño, el dolor crónico, la mala nutrición o incluso algunos medicamentos pueden contribuir a la fatiga; por lo tanto, se recomienda a los profesionales médicos que los identifiquen y modifiquen. ^{[ 94 ]} Se han estudiado algunos medicamentos para tratar la fatiga relacionada con la EM, como la amantadina ^{[ 146 ] [ 147 ]} , la pemolina (que es un psicoestimulante también utilizado para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la narcolepsia ), ^{[ 148 ] [ 149 ]} o el modafinilo , ^{[ 150 ] [ 151 ] [ 152 ]} así como intervenciones psicológicas de conservación de energía, ^{[ 153 ] [ 154 ]} pero los efectos de todos ellos son pequeños. Por lo tanto, la fatiga es un síntoma muy difícil de controlar para el cual no se recomiendan medicamentos. ^{[ 146 ]}
• Dolor : el dolor agudo se debe principalmente a la neuritis óptica (siendo los corticosteroides el mejor tratamiento disponible), así como a la neuralgia del trigémino , el signo de Lhermitte o las disestesias . ^{[ 155 ]} El dolor subagudo suele ser secundario a la enfermedad y puede ser consecuencia de permanecer demasiado tiempo en la misma posición, retención urinaria y úlceras cutáneas infectadas, entre otras. El tratamiento dependerá de la causa. El dolor crónico es muy común y más difícil de tratar, ya que su causa más común son las disestesias. El dolor agudo debido a la neuralgia del trigémino suele tratarse con éxito con anticonvulsivos como la carbamazepina ^{[ 156 ]} o la fenitoína . ^{[ 157 ] [ 158 ] [ 159 ]} Tanto el signo de Lhermitte como las disestesias dolorosas suelen responder al tratamiento con carbamazepina , clonazepam , ^{[ 160 ]} o amitriptilina . ^{[ 161 ] [ 162 ]} Sativex está aprobado para el tratamiento del dolor en EM en diferentes países, pero debido a su derivación del cannabis , actualmente no está disponible en otros, como EE. UU. ^{[ 163 ]} Este medicamento también se está investigando para el manejo de otros síntomas de EM, como la espasticidad, ^{[ 164 ]} y ha demostrado seguridad y eficacia a largo plazo. ^{[ 165 ]} La evidencia sobre la efectividad de las intervenciones no farmacológicas para el dolor crónico es limitada, de muy baja calidad e insuficiente para recomendar dichas intervenciones solas, sin embargo, su uso en combinación con agentes farmacológicos puede ser razonable. ^{[ 166 ]}
• Espasticidad : la espasticidad se caracteriza por un aumento de la rigidez y lentitud en el movimiento de las extremidades , el desarrollo de ciertas posturas, una asociación con debilidad de la fuerza muscular voluntaria y con espasmos involuntarios y a veces dolorosos de las extremidades. ^{[ 94 ]} Un fisioterapeuta puede ayudar a reducir la espasticidad y evitar el desarrollo de contracturas con técnicas como el estiramiento pasivo . ^{[ 167 ]} El nabiximols es seguro y eficaz para aliviar la espasticidad. ^{[ 168 ]} Hay evidencia, aunque limitada, de la eficacia clínica del baclofeno , ^{[ 169 ]} dantroleno , ^{[ 170 ]} diazepam , ^{[ 171 ]} y tizanidina . ^{[ 172 ] [ 173 ] [ 174 ]} En los casos más complicados se pueden usar inyecciones intratecales de baclofeno. ^{[ 175 ]} También hay medidas paliativas como yesos , férulas o asientos personalizados. ^{[ 94 ]} Entre las intervenciones no farmacológicas existe evidencia limitada y de bajo nivel de beneficio para la espasticidad en personas con esclerosis múltiple para programas de actividad física, estimulación magnética transcraneal y terapia electromagnética pulsada . ^{[ 176 ]} Una revisión sistemática no ha encontrado evidencia de beneficio para la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, la escalada deportiva y la terapia de vibración. ^{[ 176 ]}
• Visión : Se pueden utilizar diferentes fármacos, así como sistemas de compensación óptica y prismas, para mejorar los síntomas del nistagmo o la diplopía (visión doble). ^{[ 177 ] [ 178 ] [ 179 ]} En algunos casos también se puede recurrir a la cirugía. ^{[ 180 ]}
• Caminar : la dalfampridina ( Ampyra ) es un bloqueador de los canales de potasio de amplio espectro . Está aprobada por la FDA para tratar las dificultades para caminar en la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que aumenta la velocidad al caminar, aunque su alto costo (más de 1000 dólares al mes) limita su uso. ^{[ 181 ]}

Otros síntomas, como la ataxia , el temblor o las pérdidas sensoriales , no tienen tratamientos probados. ^{[ 94 ]} La evidencia sobre el efecto del entrenamiento de los músculos respiratorios es heterogénea y de baja calidad, mientras que el efecto sobre resultados importantes como la eficacia de la tos, la neumonía y la calidad de vida no se ha evaluado. ^{[ 182 ]} Las crisis epilépticas son una comorbilidad potencialmente grave en personas con esclerosis múltiple, que es poco común pero no obstante se presenta con mayor frecuencia que en la población general; sin embargo, actualmente hay una falta de evidencia sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos antiepilépticos específicamente en personas con esclerosis múltiple. ^{[ 183 ]} Posiblemente como resultado secundario de lesiones desmielinizantes, es una queja poco común pero potencialmente grave.

Finalmente, en cuanto a los tratamientos neuroprotectores y especialmente regenerativos, como la terapia con células madre , si bien su investigación se considera de gran importancia en el momento, son solo una promesa de futuros enfoques terapéuticos. ^{[ 198 ]}

Un estudio de 2018 encontró resultados prometedores en la EM remitente-recurrente, pero se necesita más investigación. ^{[ 199 ]}

En 2008, el cirujano vascular Paolo Zamboni sugirió que la EM implica un proceso vascular al que denominó insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (IVCC), en el que las venas del cerebro se contraen. Encontró IVCC en los 65 pacientes con EM de su estudio. ^{[ 200 ]} Esta teoría recibió una importante atención en los medios de comunicación y entre las personas con EM, especialmente en Canadá. ^{[ 201 ]} Se ha planteado preocupación con la investigación de Zamboni, ya que no fue ni ciega ni controlada, y además sus supuestos sobre la fisiopatología de la enfermedad pueden no estar respaldados por datos conocidos. ^{[ 202 ]} Asimismo, estudios posteriores no han encontrado una relación o han encontrado una mucho menos fuerte. ^{[ 203 ]} Esto ha generado objeciones a la hipótesis de que la IVCC origine la EM. ^{[ 204 ]} El "procedimiento de liberación" ha sido criticado por la posibilidad de que provoque complicaciones graves y muertes, mientras que sus beneficios no han sido demostrados. ^{[ 202 ]} Actualmente se recomienda no utilizar el tratamiento propuesto a menos que su eficacia sea confirmada por estudios controlados. ^{[ 205 ]} La investigación sobre CCSVI se ha acelerado , pero los investigadores no han podido confirmar si la CCSVI tiene un papel en la aparición de la EM. ^{[ 203 ]}