Historia de la malaria

El nombre malaria deriva de mal aria ('mal aire' en italiano medieval ). Esta idea proviene de los antiguos romanos, quienes creían que esta enfermedad provenía de vapores pestilentes en los pantanos. La palabra malaria tiene sus raíces en la teoría del miasma , tal como la describió el historiador y canciller de Florencia Leonardo Bruni en su Historiarum Florentini populi libri XII , que fue el primer ejemplo importante de escritura histórica renacentista: ^{[ 38 ]}

Tras conquistar esta fortaleza, los florentinos, después de colocar buenos guardianes, discutían entre sí cómo proceder. Algunos consideraban muy útil y necesario reducir el ejército, sobre todo porque estaba extremadamente debilitado por las enfermedades y el aire viciado , y debido a los largos y difíciles campamentos en lugares insalubres durante el otoño. Los florentinos también consideraban que la reducción del ejército se debía a los permisos concedidos a muchos soldados por sus oficiales. De hecho, durante el asedio, muchos soldados habían solicitado y obtenido permisos debido a las penurias del campamento y al temor a enfermar. ^{[ Nota 1 ]}

Las llanuras costeras del sur de Italia perdieron prominencia internacional cuando la malaria se extendió en el siglo XVI. Casi al mismo tiempo, en las marismas costeras de Inglaterra, la mortalidad por "fiebre de las marismas" o "fiebre terciana" ( fiebre : del francés, del latín medieval acuta ( febris ), fiebre aguda) era comparable a la de África subsahariana actual. ^{[ 39 ]} William Shakespeare nació al comienzo del período especialmente frío que los climatólogos llaman la " Pequeña Edad de Hielo ", pero era lo suficientemente consciente de los estragos de la enfermedad como para mencionarla en ocho de sus obras. ^{[ 40 ]} La malaria era común junto al río Támesis entonces y hasta mediados de la época victoriana. ^{[ 41 ]}

Los relatos médicos y los informes de autopsias antiguas afirman que las fiebres palúdicas tercianas causaron la muerte de cuatro miembros de la prominente familia Medici de Florencia . ^{[ Nota 2 ]} Estas afirmaciones han sido confirmadas con metodologías más modernas. ^{[ 42 ]}

Los misioneros españoles descubrieron que los indígenas cerca de Loxa ( Ecuador ) trataban la fiebre con polvo de corteza de quina (que más tarde se determinó que provenía de varios árboles del género Cinchona ). ^{[ 47 ]} Los indígenas quechuas de Ecuador la usaban para reducir los temblores causados ​​por escalofríos intensos. ^{[ 48 ]} El hermano jesuita Agostino Salumbrino (1561-1642), que vivía en Lima y era boticario de profesión, observó a los quechuas usando la corteza de la quina con ese propósito. Si bien su efecto en el tratamiento de la malaria (y por lo tanto, los escalofríos inducidos por la malaria) no estaba relacionado con su efecto en el control de los escalofríos por el frío, no obstante era eficaz contra la malaria. El uso de la corteza del "árbol de la fiebre" fue introducido en la medicina europea por los misioneros jesuitas ( corteza de los jesuitas ). ^{[ 49 ]} Se le atribuye al jesuita Bernabé de Cobo (1582-1657), quien exploró México y Perú, haber llevado la corteza de quina a Europa. Llevó la corteza de Lima a España, y luego a Roma y otras partes de Italia, en 1632. Francesco Torti escribió en 1712 que solo la "fiebre intermitente" respondía bien a la corteza del árbol de la fiebre. ^{[ 50 ]} Este trabajo finalmente estableció la naturaleza específica de la corteza de la cinchona y propició su uso generalizado en medicina. ^{[ 51 ]}

Pasarían casi 200 años antes de que se aislaran los principios activos, la quinina y otros alcaloides , de la corteza de la cinchona. La quinina , un alcaloide vegetal tóxico, además de sus propiedades antipalúdicas, es moderadamente eficaz contra los calambres nocturnos en las piernas . ^{[ 52 ]}

En 1717, el epidemiólogo Giovanni Maria Lancisi publicó la pigmentación oscura del bazo y el cerebro post mortem en su libro de texto sobre la malaria, De noxiis paludum effluviis eorumque remediis . ^{[ 53 ]} Este fue uno de los primeros informes sobre el agrandamiento característico del bazo y el color oscuro del bazo y el cerebro, que son los indicadores post mortem más constantes de la infección crónica por malaria. Relacionó la prevalencia de la malaria en zonas pantanosas con la presencia de moscas y recomendó el drenaje de los pantanos para prevenirla. ^{[ 54 ]}

En 1848, el anatomista alemán Johann Heinrich Meckel ^{[ 69 ]} registró gránulos de pigmento negro-marrón en la sangre y el bazo de un paciente que había muerto en un hospital psiquiátrico. Se cree que Meckel estaba observando parásitos de la malaria sin darse cuenta; no mencionó la malaria en su informe. Hipotetizó que el pigmento era melanina . ^{[ 70 ]} La relación causal del pigmento con el parásito se estableció en 1880, cuando el médico francés Charles Louis Alphonse Laveran , que trabajaba en el hospital militar de Constantina, Argelia , observó parásitos pigmentados dentro de los glóbulos rojos de personas con malaria. Presenció los eventos de exflagelación y se convenció de que los flagelos móviles eran microorganismos parásitos . Notó que la quinina eliminaba los parásitos de la sangre. Laveran llamó a este organismo microscópico Oscillaria malariae y propuso que la malaria era causada por este protozoo . ^{[ 71 ]} Este descubrimiento siguió siendo controvertido hasta el desarrollo de la lente de inmersión en aceite en 1884 y de métodos de tinción superiores en 1890-1891.

En 1885, Ettore Marchiafava , Angelo Celli y Camillo Golgi estudiaron los ciclos de reproducción en la sangre humana (ciclos de Golgi). Golgi observó que todos los parásitos presentes en la sangre se dividían casi simultáneamente a intervalos regulares y que dicha división coincidía con los episodios de fiebre. En 1886, Golgi describió las diferencias morfológicas que aún se utilizan para distinguir dos especies de parásitos de la malaria: Plasmodium vivax y Plasmodium malariae . Poco después, Sakharov en 1889 y Marchiafava y Celli en 1890 identificaron independientemente a Plasmodium falciparum como una especie distinta de P. vivax y P. malariae . En 1890, Grassi y Feletti revisaron la información disponible y nombraron tanto a P. malariae como a P. vivax (aunque dentro del género Haemamoeba ). ^{[ 72 ]} Para 1890, el germen de Laveran era generalmente aceptado, pero la mayoría de sus ideas iniciales habían sido descartadas en favor del trabajo taxonómico y la patología clínica de la escuela italiana. Marchiafava y Celli llamaron al nuevo microorganismo Plasmodium . ^{[ 73 ]} H. vivax pronto fue renombrado Plasmodium vivax . En 1892, Marchiafava y Bignami demostraron que las múltiples formas observadas por Laveran pertenecían a una sola especie. Esta especie finalmente fue nombrada P. falciparum . Laveran recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1907 "en reconocimiento a su trabajo sobre el papel que desempeñan los protozoos en la causación de enfermedades". ^{[ 74 ]}

El médico neerlandés Pieter Pel propuso por primera vez una fase tisular del parásito de la malaria en 1886, anticipándose a su descubrimiento en más de 50 años. Esta sugerencia fue reiterada en 1893 cuando Golgi sugirió que los parásitos podrían tener una fase tisular aún no descubierta (esta vez en células endoteliales). ^{[ 75 ]} La teoría de la fase latente de Golgi fue respaldada por Pel en 1896. ^{[ 76 ]}

Desde mediados del siglo XIX, el establecimiento del método científico exigió hipótesis comprobables y fenómenos verificables para la causalidad y la transmisión. Los informes anecdóticos ^{[ Nota 3 ]} y el descubrimiento en 1881 de que los mosquitos eran el vector de la fiebre amarilla ^{[ 80 ]} llevaron finalmente a la investigación de los mosquitos en relación con la malaria.

En 1896, en Massachusetts, se realizó uno de los primeros esfuerzos para prevenir la malaria. Un brote en Uxbridge motivó al Dr. Leonard White, funcionario de salud pública , a redactar un informe para la Junta Estatal de Salud, lo que dio lugar a un estudio sobre la relación entre los mosquitos y la malaria y a las primeras medidas para prevenirla. El patólogo estatal de Massachusetts, Theobald Smith, solicitó al hijo de White que recolectara muestras de mosquitos para su posterior análisis y que los ciudadanos instalaran mosquiteras en las ventanas y drenaran los depósitos de agua. ^{[ 81 ]}

El británico Sir Ronald Ross , cirujano del ejército que trabajaba en Secunderabad , India, demostró en 1897 que la malaria se transmite por mosquitos , un hecho que ahora se conmemora en el Día Mundial del Mosquito . ^{[ 82 ]} Logró encontrar parásitos de la malaria pigmentados en un mosquito que alimentó artificialmente con un paciente de malaria que tenía medias lunas en la sangre. Continuó su investigación sobre la malaria demostrando que ciertas especies de mosquitos ( Culex fatigans ) transmiten la malaria a los gorriones y aisló parásitos de la malaria de las glándulas salivales de mosquitos que se habían alimentado de aves infectadas. ^{[ 83 ]} Informó de esto a la Asociación Médica Británica en Edimburgo en 1898.

Giovanni Battista Grassi , profesor de Anatomía Comparada en la Universidad de Roma, demostró que la malaria humana solo podía transmitirse por mosquitos Anopheles (del griego anofelís : bueno para nada). ^{[ 84 ]} Grassi, junto con sus colaboradores Amico Bignami , Giuseppe Bastianelli y Ettore Marchiafava, anunciaron en la sesión de la Accademia dei Lincei el 4 de diciembre de 1898 que un hombre sano en una zona no palúdica había contraído malaria terciana después de ser picado por un espécimen de Anopheles claviger infectado experimentalmente .

En 1898-1899, Bastianelli, Bignami y Grassi fueron los primeros en observar el ciclo completo de transmisión de P. falciparum , P. vivax y P. malaria del mosquito al humano y viceversa en A. claviger . ^{[ 85 ]}

Surgió una disputa entre las escuelas británica e italiana de malariología sobre la prioridad, pero Ross recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1902 por "su trabajo sobre la malaria, mediante el cual ha demostrado cómo ingresa al organismo y, por lo tanto, ha sentado las bases para una investigación exitosa sobre esta enfermedad y los métodos para combatirla". ^{[ 86 ]}

William Henry Perkin , alumno de August Wilhelm von Hofmann en el Royal College of Chemistry de Londres, intentó sin éxito en la década de 1850 sintetizar quinina mediante un proceso comercial. La idea era tomar dos equivalentes de N-aliltoluidina ( C₁₀ H₁₃ N) y tres átomos de oxígeno para producir quinina (C₂₀ horas₂₄ N₂ O₂ ) y agua. En cambio,el malva de Perkinse produjo al intentarla síntesis total de quininamediante la oxidación de N-aliltoluidina. ^{[ 87 ]} Antes del descubrimiento de Perkin, todoslos tintesy pigmentos se derivaban de raíces, hojas, insectos o, en el caso delpúrpura de Tiro,moluscos.

La quinina no se sintetizó con éxito hasta 1918. Su síntesis sigue siendo compleja, costosa y de bajo rendimiento, con el problema adicional de la separación de los estereoisómeros . Si bien la quinina no es uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento, su producción moderna aún se basa en la extracción del árbol de la cinchona.

Las recaídas fueron descritas por primera vez en 1897 por William S. Thayer, quien relató las experiencias de un médico que sufrió una recaída 21 meses después de abandonar una zona endémica. ^{[ 88 ]} Propuso la existencia de una fase tisular. Las recaídas fueron confirmadas por Patrick Manson, quien permitió que mosquitos Anopheles infectados se alimentaran de su hijo mayor. ^{[ 89 ]} El joven Manson describió entonces una recaída nueve meses después de su aparente curación con quinina. ^{[ 90 ]}

Además, en 1900 Amico Bignami y Giuseppe Bastianelli descubrieron que no podían infectar a un individuo con sangre que contuviera solo gametocitos . ^{[ 91 ]} La posibilidad de la existencia de una infección crónica en la fase sanguínea fue propuesta por Ronald Ross y David Thompson en 1910. ^{[ 92 ]}

La existencia de parásitos de la malaria aviar que se reproducen asexualmente en las células de los órganos internos fue demostrada por primera vez por Henrique de Beaurepaire Aragão en 1908. ^{[ 93 ]}

En 1926, Marchoux propuso tres posibles mecanismos de recaída : ( i) partenogénesis de macrogametocitos ; ( ii) persistencia de esquizontes en pequeñas cantidades en la sangre, donde la inmunidad inhibe la multiplicación, pero luego desaparece; y/o ( iii) reactivación de un cuerpo enquistado en la sangre. ^{[ 94 ]} En 1931, James propuso que los esporozoítos son transportados a órganos internos, donde ingresan a las células reticuloendoteliales y experimentan un ciclo de desarrollo, basado en la falta de actividad de la quinina sobre ellos. ^{[ 95 ]} En 1935, Huff y Bloom demostraron etapas de malaria aviar que transcurren fuera de las células sanguíneas (exoeritrocíticas). ^{[ 96 ]} En 1945, Fairley et al. informaron que la inoculación de sangre de un paciente con P. vivax puede no inducir malaria, aunque el donante puede posteriormente presentar la condición. Los esporozoítos desaparecieron del torrente sanguíneo en una hora y reaparecieron ocho días después. Esto sugiere la presencia de formas que persisten en los tejidos. ^{[ 97 ]} Utilizando mosquitos en lugar de sangre, en 1946 Shute describió un fenómeno similar y propuso la existencia de un 'cuerpo x' o forma de reposo. ^{[ 98 ]} Al año siguiente, Sapero propuso un vínculo entre la recaída y una etapa tisular aún no descubierta. ^{[ 99 ]} Garnham en 1947 describió la esquizogonia exoeritrocítica en Hepatocystis (Plasmodium) kochi . ^{[ 100 ]} Al año siguiente, los biólogos británicos Henry Edward Shortt y Cyril Garnham describieron las etapas hepáticas de P. cynomolgi en monos. ^{[ 101 ]} En el mismo año, un voluntario humano consintió en recibir una dosis masiva de esporozoítos infectados de P. vivax y someterse a una biopsia hepática tres meses después, lo que permitió a Shortt et al. demostrar la etapa tisular. ^{[ 102 ]} La forma tisular de Plasmodium ovale fue descrita en 1954 y la de P. malariae en 1960 en chimpancés infectados experimentalmente.

La forma hepática latente o dormida del parásito ( hipnozoito ), aparentemente responsable de las recaídas características de las infecciones por P. vivax y P. ovale , ^{[ 103 ] [ 104 ]} se observó por primera vez en la década de 1980. ^{[ 71 ] [ 105 ]} El término hipnozoito fue acuñado por Miles B. Markus cuando era estudiante. En 1976, especuló: "Si los esporozoitos de Isospora pueden comportarse de esta manera, entonces los de Sporozoa relacionados, como los parásitos de la malaria, pueden tener la capacidad de sobrevivir en los tejidos de manera similar". ^{[ 106 ]} En 1982, Krotoski et al. informaron la identificación de hipnozoitos de P. vivax en células hepáticas de chimpancés infectados. ^{[ 105 ]}

Desde 1980 y hasta hace poco (incluso en 2022), se creía que las recurrencias de la malaria por P. vivax se debían principalmente a hipnozoitos. Sin embargo, entre 2018 y 2021, se informó que un gran número de parásitos no circulantes y no hipnozoítos se encuentran de forma discreta en los tejidos de personas infectadas con P. vivax , con solo una pequeña proporción de la biomasa total del parásito presente en el torrente sanguíneo periférico. Este hallazgo respalda una perspectiva innovadora y reveladora, que ha prevalecido desde 2011 (aunque no fue aceptada por la mayoría de los malariólogos entre 2011 y 2018 o posteriormente), según la cual un porcentaje desconocido de las recurrencias de P. vivax son recrudescencias (con origen en merozoitos no circulantes o secuestrados) y no recaídas (que tienen como fuente hipnozoítos). Los descubrimientos recientes no dieron origen a esta nueva teoría, que ya existía. ^{[ 107 ]} Simplemente confirmaron su validez. ^{[ 108 ]}

A principios del siglo XX, antes de los antibióticos , los pacientes con sífilis terciaria eran infectados intencionalmente con malaria para inducir fiebre; esto se denominaba malarioterapia. En 1917, Julius Wagner-Jauregg , un psiquiatra vienés , comenzó a tratar a los neurosifilíticos con malaria inducida por Plasmodium vivax . ^{[ 109 ]} Tres o cuatro episodios de fiebre eran suficientes para matar la bacteria de la sífilis sensible a la temperatura ( Spirochaeta pallida, también conocida como Treponema pallidum ). Las infecciones por P. vivax se eliminaban entonces con quinina. Al controlar con precisión la fiebre con quinina, se podían minimizar los efectos tanto de la sífilis como de la malaria. Si bien alrededor del 15 % de los pacientes morían de malaria, esto era preferible a la muerte casi segura por sífilis. ^{[ 110 ]} La malaria terapéutica abrió un amplio campo de investigación quimioterapéutica y se practicó hasta 1950. ^{[ 111 ]} Wagner-Jauregg recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1927 por su descubrimiento del valor terapéutico de la inoculación de malaria en el tratamiento de la demencia paralítica . ^{[ 112 ]}

Henry Heimlich abogó por la malarioterapia como tratamiento para el SIDA , ^{[ 113 ]} y se han realizado algunos estudios sobre la malarioterapia para la infección por VIH en China. ^{[ 114 ]} Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos no recomiendan el uso de la malarioterapia para el VIH. ^{[ 114 ]}

En 1881, el Dr. Carlos Finlay , médico cubano de ascendencia escocesa, teorizó que la fiebre amarilla se transmitía por un mosquito específico, posteriormente denominado Aedes aegypti . ^{[ 115 ]} La teoría se mantuvo controvertida durante veinte años hasta que fue confirmada en 1901 por Walter Reed . ^{[ 116 ]} Esta fue la primera prueba científica de que una enfermedad se transmitía exclusivamente por un insecto vector, y demostró que el control de dichas enfermedades implicaba necesariamente el control o la erradicación de su vector.

La fiebre amarilla y la malaria entre los trabajadores habían retrasado seriamente la construcción del Canal de Panamá . El control de mosquitos instituido por William C. Gorgas redujo drásticamente este problema. ^{[ 117 ]}

Los esfuerzos por controlar la propagación de la malaria sufrieron un importante revés en 1930: el entomólogo Raymond Corbett Shannon descubrió mosquitos Anopheles gambiae portadores de la enfermedad, importados de Brasil (el análisis de ADN reveló posteriormente que la especie real era A. arabiensis ). ^{[ 134 ]} Esta especie de mosquito es un vector particularmente eficiente de la malaria y es originaria de África. ^{[ 135 ]} En 1938, la introducción de este vector causó la mayor epidemia de malaria jamás vista en el Nuevo Mundo . Sin embargo, la erradicación completa de A. gambiae del noreste de Brasil y, por ende, del Nuevo Mundo, se logró en 1940 mediante la aplicación sistemática del compuesto con arsénico verde de París en los criaderos y de la fumigación con piretro en los lugares de descanso de los adultos. ^{[ 136 ]}

DDT

Se atribuye al químico austriaco Othmar Zeidler la primera síntesis de DDT ( diclorodifeniltricloroetano ) en 1874. ^{[ 137} ] Las propiedades insecticidas del DDT fueron identificadas en 1939 por el químico Paul Hermann Müller de Geigy Pharmaceutical . Por su descubrimiento del DDT como veneno de contacto contra varios artrópodos , recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1948. ^{[ 138 ] En el otoño de 1942, Estados Unidos, Gran Bretaña y Alemania adquirieron muestras del compuesto químico. Las pruebas de laboratorio demostraron que era altamente efectivo contra} muchos insectos.

Estudios de la Fundación Rockefeller demostraron en México que el DDT seguía siendo efectivo durante seis a ocho semanas si se rociaba en las paredes y techos interiores de casas y otros edificios. ^{[ 139 ]} La primera prueba de campo en la que se aplicó DDT residual a las superficies interiores de todas las viviendas y dependencias se llevó a cabo en el centro de Italia en la primavera de 1944. El objetivo era determinar el efecto residual del rocío sobre la densidad de anofelinos en ausencia de otras medidas de control. La fumigación comenzó en Castel Volturno y, después de unos meses, en el delta del Tíber . Se confirmó la eficacia sin precedentes del producto químico: el nuevo insecticida fue capaz de erradicar la malaria al erradicar los mosquitos. ^{[ 140 ]} Al final de la Segunda Guerra Mundial , se llevó a cabo en Italia un programa masivo de control de la malaria basado en la fumigación con DDT. En Cerdeña , la segunda isla más grande del Mediterráneo, entre 1946 y 1951, la Fundación Rockefeller llevó a cabo un experimento a gran escala para probar la viabilidad de la estrategia de "erradicación de especies" en un vector endémico de la malaria. ^{[ 141 ]} La malaria fue eliminada efectivamente en los Estados Unidos mediante el uso de DDT en el Programa Nacional de Erradicación de la Malaria (1947-1952). El concepto de erradicación prevaleció en 1955 en la Octava Asamblea Mundial de la Salud : el DDT fue adoptado como herramienta principal en la lucha contra la malaria.

En 1953, la Organización Mundial de la Salud (OMS) puso en marcha un programa antipalúdico en algunas zonas de Liberia como proyecto piloto para determinar la viabilidad de la erradicación de la malaria en el África tropical. Sin embargo, estos proyectos encontraron dificultades que presagiaron el abandono generalizado de los esfuerzos de erradicación de la malaria en toda el África tropical a mediados de la década de 1960. ^{[ 142 ]}

El DDT fue prohibido para usos agrícolas en Estados Unidos en 1972 (nunca se ha prohibido para usos no agrícolas como el control de la malaria ^{[ 143 ]} ) tras el debate iniciado en 1962 por Primavera silenciosa , escrito por la bióloga estadounidense Rachel Carson , que impulsó el movimiento ambientalista en Occidente. El libro catalogó los impactos ambientales de la fumigación indiscriminada con DDT y sugirió que el DDT y otros plaguicidas causan cáncer y que su uso agrícola representaba una amenaza para la vida silvestre. La Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional (USAID) apoya la fumigación con DDT en interiores como un componente vital de los programas de control de la malaria y ha iniciado programas de fumigación con DDT y otros insecticidas en países tropicales. ^{[ 144 ]}

Se conoce la presencia de Plasmodium knowlesi desde la década de 1930 en monos macacos asiáticos y se ha demostrado experimentalmente su capacidad para infectar a humanos. En 1965, se informó de una infección humana natural en un soldado estadounidense que regresaba de la selva de Pahang, en la península malaya . ^{[ 153 ]}

Según TheHill.com, se prevé un resurgimiento de las infecciones de malaria en todo el mundo en 2026. Se recomienda al Departamento de Estado de Estados Unidos que tome precauciones con respecto a los soldados estadounidenses destinados en países tropicales. ^{[ 154 ]}