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Metástasis

Carcinoma de células escamosas que ocluye un bronquio con metástasis en un ganglio linfático adyacente. La metástasis es la propagación de un agente patógeno desde un sitio inic...

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Carcinoma de células escamosas que ocluye un bronquio con metástasis en un ganglio linfático adyacente.

La metástasis es la propagación de un agente patógeno desde un sitio inicial o primario a un sitio diferente o secundario dentro del cuerpo del huésped; [ 1 ] el término se usa típicamente cuando se refiere a la metástasis de un tumor canceroso . [ 2 ] Los sitios patológicos recién formados son, entonces, metástasis ( mets ). [ 3 ] [ 4 ] Generalmente se distingue de la invasión del cáncer , que es la extensión y penetración directa de las células cancerosas en los tejidos vecinos. [ 5 ]

El cáncer se produce cuando las células se alteran genéticamente para proliferar de forma rápida e indefinida. Esta proliferación descontrolada por mitosis genera un tumor primario heterogéneo . Las células que lo componen experimentan metaplasia , seguida de displasia y anaplasia , lo que da lugar a un fenotipo maligno . Esta malignidad permite la invasión a la circulación sanguínea, seguida de la invasión a un segundo sitio para la tumorigénesis .

Algunas células cancerosas, conocidas como células tumorales circulantes (CTC), pueden penetrar las paredes de los vasos linfáticos o sanguíneos y circular por el torrente sanguíneo hacia otros sitios y tejidos del cuerpo. [ 6 ] Este proceso, conocido respectivamente como diseminación linfática o hematógena , permite que no solo células individuales, sino también grupos de células, o cúmulos de CTC , se desplacen. La evidencia sugiere que los cúmulos de CTC pueden conservar su configuración multicelular durante la metástasis, lo que aumenta su capacidad para establecer tumores secundarios. [ 7 ] Esta perspectiva se alinea con la hipótesis del éxodo del cáncer , que postula que el mantenimiento de esta estructura de cúmulo contribuye a un mayor potencial metastásico. La metástasis es una de las características distintivas del cáncer , que lo diferencia de los tumores benignos . [ 8 ] La mayoría de los cánceres pueden metastatizar, aunque en diversos grados. El carcinoma basocelular, por ejemplo, rara vez metastatiza. [ 8 ]

Cuando las células tumorales hacen metástasis, el nuevo tumor se llama tumor secundario o metastásico , y sus células son similares a las del tumor original o primario . [ 9 ] Esto significa que si el cáncer de mama hace metástasis en los pulmones, el tumor secundario está compuesto por células mamarias anormales, no por células pulmonares anormales. El tumor en el pulmón se llama entonces cáncer de mama metastásico , no cáncer de pulmón . La metástasis es un elemento clave en los sistemas de estadificación del cáncer , como el sistema de estadificación TNM , donde representa la "M". En la agrupación general de estadios , la metástasis coloca un cáncer en el estadio IV. Las posibilidades de tratamiento curativo se reducen considerablemente, o a menudo se eliminan por completo, cuando un cáncer ha hecho metástasis.

Signos y síntomas

Superficie de corte de un hígado que muestra múltiples nódulos metastásicos más pálidos originados en un cáncer de páncreas.

Inicialmente, los ganglios linfáticos cercanos se ven afectados tempranamente. [ 10 ] Los pulmones , el hígado , el cerebro y los huesos son los lugares más comunes de metástasis de tumores sólidos. [ 10 ]

Si bien el cáncer avanzado puede causar dolor , a menudo no es el primer síntoma.

Sin embargo, algunos pacientes no presentan ningún síntoma. [ 10 ]

Fisiopatología

Los tumores metastásicos son muy comunes en las etapas avanzadas del cáncer. La metástasis puede propagarse a través de la sangre, los vasos linfáticos o ambas vías. Los sitios más comunes de metástasis son los pulmones , el hígado , el cerebro y los huesos . [ 10 ]

Actualmente, se han propuesto tres teorías principales para explicar la vía metastásica del cáncer: la hipótesis de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y la transición mesenquimal-epitelial (MET), la hipótesis de la célula madre cancerosa y la hipótesis híbrida de fusión macrófago-célula cancerosa. También se han sugerido algunas hipótesis nuevas, es decir, que bajo el efecto de estresores bioquímicos y/o físicos particulares, las células cancerosas pueden sufrir expulsión nuclear con posterior fagocitosis y fusión por macrófagos, con la formación de células de fusión cancerosa (CFC). [ 11 ] Comprender el enigma de la propagación de células cancerosas a sitios distantes, que representa más del 90% de las muertes relacionadas con el cáncer, requiere una investigación exhaustiva. Las preguntas clave pendientes giran en torno a la supervivencia y migración de las células cancerosas, como el núcleo, ya que enfrentan desafíos en el paso a través de válvulas capilares y fuerzas de cizallamiento hidrodinámicas en el sistema circulatorio, lo que hace que las CTC sean una fuente improbable de metástasis. Además, comprender cómo las células cancerosas se adaptan al nicho metastásico y permanecen latentes (latencia tumoral) durante períodos prolongados plantea interrogantes difíciles que requieren mayor investigación. [ 11 ]

Además de la regulación genética y bioquímica, las fuerzas mecánicas y las propiedades físicas de las células cancerosas y su microambiente circundante desempeñan un papel importante en múltiples etapas de la metástasis, incluyendo la invasión, la intravasación, la circulación, la extravasación y la colonización. [ 12 ]

Factores involucrados

La metástasis implica una serie compleja de pasos en los que las células cancerosas abandonan el sitio del tumor original y migran a otras partes del cuerpo a través del torrente sanguíneo, a través del sistema linfático o por extensión directa. Para ello, las células malignas se desprenden del tumor primario y se adhieren a las proteínas que componen la matriz extracelular (MEC) circundante, la cual separa el tumor de los tejidos adyacentes, y las degradan. [ 13 ] Al degradar estas proteínas, las células cancerosas pueden atravesar la MEC y escapar. [ 13 ] La ubicación de las metástasis no siempre es aleatoria, ya que diferentes tipos de cáncer tienden a propagarse a órganos y tejidos particulares a una tasa mayor de la esperada por simple azar estadístico. [ 14 ] El cáncer de mama, por ejemplo, tiende a metastatizar a los huesos y los pulmones. Esta especificidad parece estar mediada por moléculas de señalización solubles como las quimiocinas [ 15 ] y el factor de crecimiento transformante beta . [ 16 ] El cuerpo resiste la metástasis mediante una variedad de mecanismos a través de las acciones de una clase de proteínas conocidas como supresores de metástasis , de las cuales se conocen alrededor de una docena. [ 17 ]

Las células humanas exhiben diferentes tipos de movimiento: motilidad colectiva , movimiento de tipo mesenquimal y movimiento ameboide . Las células cancerosas a menudo cambian oportunistamente entre diferentes tipos de movimiento. Algunos investigadores del cáncer esperan encontrar tratamientos que puedan detener o al menos ralentizar la propagación del cáncer bloqueando de alguna manera algún paso necesario en uno o más tipos de movimiento. [ 18 ] [ 19 ]

Todas las etapas de la cascada metastásica implican una serie de procesos físicos. La migración celular requiere la generación de fuerzas, y cuando las células cancerosas transmigran a través del sistema vascular, esto requiere la formación de espacios físicos en los vasos sanguíneos. [ 20 ] Además de las fuerzas, la regulación de diversos tipos de adhesiones célula-célula y célula-matriz es crucial durante la metástasis. [ 21 ]

Los pasos metastásicos están regulados de manera crítica por varios tipos de células, incluidas las células de los vasos sanguíneos (células endoteliales), las células inmunitarias o las células estromales. El crecimiento de una nueva red de vasos sanguíneos, llamada angiogénesis tumoral , [ 22 ] es un sello distintivo crucial del cáncer. Por lo tanto, se ha sugerido que los inhibidores de la angiogénesis podrían prevenir el crecimiento de metástasis. [ 8 ] Se ha demostrado que las células progenitoras endoteliales tienen una fuerte influencia en la metástasis y la angiogénesis. [ 23 ] [ 24 ] Las células progenitoras endoteliales son importantes en el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis, y pueden marcarse utilizando el Inhibidor de la Unión al ADN 1 (ID1). Este hallazgo novedoso significó que los investigadores obtuvieron la capacidad de rastrear las células progenitoras endoteliales desde la médula ósea hasta la sangre, el estroma tumoral e incluso incorporadas en la vasculatura tumoral. La incorporación de células progenitoras endoteliales en la vasculatura tumoral sugiere que este tipo celular en el desarrollo de los vasos sanguíneos es importante en el contexto tumoral y la metástasis. Además, la ablación de las células progenitoras endoteliales en la médula ósea puede conducir a una disminución significativa del crecimiento tumoral y del desarrollo vascular. Por lo tanto, las células progenitoras endoteliales son importantes en la biología tumoral y representan nuevas dianas terapéuticas. [ 25 ] El sistema inmunitario suele estar desregulado en el cáncer y afecta a muchas etapas de la progresión tumoral, incluida la metástasis. [ 26 ] [ 27 ]

La regulación epigenética también desempeña un papel importante en el crecimiento metastásico de células tumorales diseminadas. Las metástasis muestran alteraciones en las modificaciones de histonas, como la metilación de H3K4 y la metilación de H3K9, en comparación con los tumores primarios correspondientes. [ 28 ] Estas modificaciones epigenéticas en las metástasis pueden permitir la proliferación y supervivencia de las células tumorales diseminadas en órganos distantes. [ 29 ]

Un estudio reciente muestra que la PKC-iota promueve la invasión de células de melanoma mediante la activación de la vimentina durante la EMT. La inhibición o la reducción de la expresión de PKC-iota resultó en un aumento de los niveles de E-cadherina y RhoA, mientras que disminuyó la vimentina total, la vimentina fosforilada (S39) y Par6 en células de melanoma metastásico. Estos resultados sugieren que la PKC-ι participa en vías de señalización que regulan positivamente la EMT en el melanoma, estimulando así directamente la metástasis. [ 30 ]

Recientemente, una serie de experimentos de alto perfil sugieren que la cooptación de la comunicación intercelular mediada por vesículas exosomales es un factor crítico involucrado en todas las etapas de la cascada de invasión-metástasis. [ 31 ]

Rutas

La metástasis se produce por las siguientes cuatro vías:

Transcelómica

La propagación de una neoplasia maligna a las cavidades corporales puede ocurrir a través de la penetración de la superficie del peritoneo (llamada carcinomatosis peritoneal) [ 32 ] , los espacios pleural , pericárdico o subaracnoideo. Por ejemplo, los tumores ováricos pueden diseminarse por vía transperitoneal a la superficie del hígado. [ 33 ]

Diseminación linfática

La diseminación linfática permite el transporte de células tumorales a los ganglios linfáticos regionales cercanos al tumor primario y, finalmente, a otras partes del cuerpo. Esto se denomina afectación ganglionar, ganglios positivos o enfermedad regional. "Ganglios positivos" es un término que los especialistas médicos utilizarían para describir los ganglios linfáticos regionales que dieron positivo para malignidad. Es práctica médica común realizar una biopsia de al menos un ganglio linfático cercano al sitio del tumor al realizar una cirugía para examinar o extirpar un tumor. Este ganglio linfático se denomina ganglio linfático centinela . La diseminación linfática es la vía más común de metástasis inicial para los carcinomas . [ 8 ] Por el contrario, es poco común que un sarcoma haga metástasis por esta vía. La diseminación localizada a los ganglios linfáticos regionales cercanos al tumor primario normalmente no se considera una metástasis, aunque esto es un signo de peor pronóstico . El sistema linfático finalmente drena desde el conducto torácico y el conducto linfático derecho hacia el sistema venoso sistémico en el ángulo venoso y hacia las venas braquiocefálicas , y por lo tanto, estas células metastásicas también pueden eventualmente diseminarse a través de la vía hematógena. [ 34 ] [ 35 ]

Ganglio linfático con sustitución casi completa por melanoma metastásico. El pigmento marrón es un depósito focal de melanina.

Diseminación hematógena

Esta es la ruta típica de metástasis para los sarcomas, pero también es la ruta preferida para ciertos tipos de carcinoma, como el carcinoma de células renales originado en el riñón y los carcinomas foliculares de tiroides. [ 36 ] [ 37 ] Debido a sus paredes más delgadas, las venas se ven invadidas con mayor frecuencia que las arterias, y la metástasis tiende a seguir el patrón del flujo venoso . [ 38 ] Es decir, la diseminación hematógena a menudo sigue patrones distintos según la ubicación del tumor primario. Por ejemplo, el cáncer colorrectal se disemina principalmente a través de la vena porta hacia el hígado. [ 39 ]

Dispersión canalicular

Algunos tumores, especialmente los carcinomas, pueden metastatizar a lo largo de los espacios canaliculares anatómicos. Estos espacios incluyen, por ejemplo, los conductos biliares, el sistema urinario, las vías respiratorias y el espacio subaracnoideo . El proceso es similar al de la diseminación transcelómica. Sin embargo, a menudo no está claro si los tumores de un sistema canalicular diagnosticados simultáneamente constituyen un único proceso metastásico o, de hecho, tumores independientes causados ​​por el mismo agente ( cancerización de campo ).

Objetivos específicos de órganos

Principales sitios de metástasis para algunos tipos comunes de cáncer. Los cánceres primarios se denotan con " ...cáncer " y sus principales sitios de metástasis con " ...metástasis ". [ 40 ]

Ciertos tumores tienen una propensión a diseminarse en órganos específicos. Esta idea fue descrita por primera vez en 1889 como la teoría de la semilla y el suelo. [ 41 ] La propensión de una célula metastásica a propagarse a un órgano en particular se denomina "organotropismo". Por ejemplo, el cáncer de próstata suele metastatizar a los huesos. De manera similar, el cáncer de colon tiende a metastatizar al hígado. En las mujeres, el cáncer de estómago a menudo metastatiza al ovario , en cuyo caso se denomina tumor de Krukenberg . [ 42 ]

Según la teoría de la semilla y el suelo, a las células cancerosas les resulta difícil sobrevivir fuera de su región de origen, por lo que para metastatizar deben encontrar un lugar con características similares. [ 43 ] Por ejemplo, las células de tumores de mama, que obtienen iones de calcio de la leche materna, metastatizan al tejido óseo, donde pueden obtener iones de calcio del hueso. El melanoma se disemina al cerebro, presumiblemente porque el tejido neural y los melanocitos se originan de la misma línea celular en el embrión . [ 44 ]

En 1928, James Ewing cuestionó la teoría de la semilla y el suelo, y propuso que la metástasis ocurre exclusivamente por vías anatómicas y mecánicas. Esta hipótesis se ha utilizado recientemente para sugerir varias hipótesis sobre el ciclo de vida de las células tumorales circulantes (CTC) y para postular que los patrones de propagación podrían entenderse mejor a través de una perspectiva de "filtro y flujo". [ 45 ] Sin embargo, las evidencias contemporáneas indican que el tumor primario puede determinar las metástasis organotrópicas al inducir la formación de nichos premetastásicos en sitios distantes, donde las células metastásicas entrantes pueden injertarse y colonizar. [ 31 ] Específicamente, se ha demostrado que las vesículas de exosomas secretadas por los tumores se dirigen a sitios premetastásicos, donde activan procesos prometastásicos como la angiogénesis y modifican la contextura inmunitaria, para así fomentar un microambiente favorable para el crecimiento del tumor secundario. [ 31 ]

Metástasis y cáncer primario

Se teoriza que la metástasis siempre coincide con un cáncer primario y, como tal, es un tumor que se originó a partir de una o varias células cancerosas en otra parte del cuerpo. Sin embargo, más del 10 % de los pacientes que acuden a las unidades de oncología tendrán metástasis sin que se encuentre un tumor primario. En estos casos, los médicos se refieren al tumor primario como "desconocido" u "oculto", y se dice que el paciente tiene cáncer de origen primario desconocido (CUP) o tumores primarios desconocidos (UPT). [ 46 ] Se estima que el 3 % de todos los cánceres son de origen primario desconocido. [ 47 ] Los estudios han demostrado que, si un simple interrogatorio no revela el origen del cáncer (toser sangre: "probablemente pulmón ", orinar sangre: "probablemente vejiga "), las pruebas de imagen complejas tampoco lo harán. [ 47 ] En algunos de estos casos, un tumor primario puede aparecer más tarde.

El uso de la inmunohistoquímica ha permitido a los patólogos identificar muchas de estas metástasis. [ 48 ] Sin embargo, la obtención de imágenes del área indicada solo ocasionalmente revela un tumor primario. En casos raros (por ejemplo, de melanoma ), no se encuentra ningún tumor primario, ni siquiera en la autopsia . [ 49 ] Por lo tanto, se cree que algunos tumores primarios pueden remitir por completo, pero dejar metástasis. En otros casos, el tumor podría ser demasiado pequeño o estar en una ubicación inusual para ser diagnosticado. [ 50 ]

Diagnóstico

Metástasis pulmonares visibles en la radiografía de tórax.

Las células de un tumor metastásico se parecen a las del tumor primario. Una vez examinado el tejido canceroso al microscopio para determinar el tipo de célula, el médico suele poder saber si ese tipo de célula se encuentra normalmente en la parte del cuerpo de donde se tomó la muestra.

Por ejemplo, las células de cáncer de mama tienen el mismo aspecto, ya sea que se encuentren en la mama o se hayan diseminado a otra parte del cuerpo. Por lo tanto, si una muestra de tejido tomada de un tumor en el pulmón contiene células que se parecen a las células mamarias, el médico determina que el tumor pulmonar es un tumor secundario. Sin embargo, la determinación del tumor primario suele ser muy difícil, y el patólogo puede tener que utilizar varias técnicas complementarias, como la inmunohistoquímica , la hibridación fluorescente in situ (FISH ) y otras. A pesar del uso de estas técnicas, en algunos casos el tumor primario permanece sin identificar.

Los cánceres metastásicos pueden detectarse al mismo tiempo que el tumor primario, o meses o años después. [ 51 ] Cuando se detecta un segundo tumor en un paciente que ha recibido tratamiento contra el cáncer en el pasado, suele tratarse de una metástasis y no de otro tumor primario.

Anteriormente se creía que la mayoría de las células cancerosas tenían un bajo potencial metastásico y que existían células raras que desarrollaban la capacidad de metastatizar mediante mutaciones somáticas. [ 52 ] Según esta teoría, el diagnóstico de cánceres metastásicos solo era posible después de que se produjera la metástasis. Los métodos tradicionales de diagnóstico del cáncer (por ejemplo, una biopsia ) solo investigarían una subpoblación de las células cancerosas y probablemente no tomarían muestras de la subpoblación con potencial metastásico. [ 53 ]

La teoría de la mutación somática del desarrollo de metástasis no se ha corroborado en cánceres humanos. Más bien, parece que el estado genético del tumor primario refleja la capacidad de ese cáncer para metastatizar. [ 53 ] La investigación que compara la expresión génica entre adenocarcinomas primarios y metastásicos identificó un subconjunto de genes cuya expresión podría distinguir los tumores primarios de los tumores metastásicos, denominado "firma metastásica". [ 53 ] Los genes regulados al alza en la firma incluyen: SNRPF , HNRPAB , DHPS y securina . La regulación a la baja de actina , miosina y MHC clase II también se asoció con la firma. Además, la expresión asociada a metástasis de estos genes también se observó en algunos tumores primarios, lo que indica que las células con potencial para metastatizar podrían identificarse simultáneamente con el diagnóstico del tumor primario. [ 54 ] Trabajos recientes identificaron una forma de inestabilidad genética en el cáncer llamada inestabilidad cromosómica (CIN) como un impulsor de la metástasis. [ 55 ] En las células cancerosas agresivas, los fragmentos de ADN sueltos de cromosomas inestables se derraman en el citosol, lo que conduce a la activación crónica de las vías inmunitarias innatas, que son secuestradas por las células cancerosas para propagarse a órganos distantes.

La expresión de esta firma metastásica se ha correlacionado con un mal pronóstico y se ha demostrado que es consistente en varios tipos de cáncer. Se demostró que el pronóstico era peor para los individuos cuyos tumores primarios expresaban la firma metastásica. [ 53 ] Además, se demostró que la expresión de estos genes asociados a la metástasis se aplica a otros tipos de cáncer además del adenocarcinoma . Las metástasis de cáncer de mama , meduloblastoma y cáncer de próstata tenían patrones de expresión similares de estos genes asociados a la metástasis. [ 53 ]

La identificación de esta firma asociada a la metástasis ofrece perspectivas prometedoras para identificar células con potencial metastásico dentro del tumor primario y la esperanza de mejorar el pronóstico de estos cánceres asociados a la metástasis. Además, la identificación de los genes cuya expresión se modifica durante la metástasis ofrece posibles dianas para inhibirla. [ 53 ]

Gestión

El tratamiento y la supervivencia dependen, en gran medida, de si el cáncer permanece localizado o se disemina a otras partes del cuerpo. Si el cáncer hace metástasis a otros tejidos u órganos, suele aumentar drásticamente la probabilidad de muerte del paciente. Algunos tipos de cáncer, como ciertas formas de leucemia , un cáncer de sangre o tumores cerebrales, pueden ser mortales sin diseminarse.

Una vez que un cáncer ha hecho metástasis, aún puede tratarse con radiocirugía , quimioterapia , radioterapia , terapia biológica , terapia hormonal , cirugía o una combinación de estas intervenciones ("terapia multimodal"). La elección del tratamiento depende de muchos factores, incluyendo el tipo de cáncer primario, el tamaño y la ubicación de las metástasis, la edad y el estado de salud general del paciente, y los tipos de tratamientos utilizados previamente. En pacientes diagnosticados con cáncer de origen desconocido (CUP, por sus siglas en inglés), a menudo es posible tratar la enfermedad incluso cuando no se puede localizar el tumor primario.

Los tratamientos actuales rara vez logran curar el cáncer metastásico, aunque algunos tumores, como el cáncer testicular y el cáncer de tiroides , suelen ser curables.

Los cuidados paliativos , cuidados destinados a mejorar la calidad de vida de las personas con enfermedades graves, se han recomendado como parte de los programas de manejo de la metástasis. [ 56 ] Los resultados de una revisión sistemática de la literatura sobre radioterapia para metástasis cerebrales encontraron que hay poca evidencia para informar sobre la efectividad comparativa y los resultados centrados en el paciente en cuanto a la calidad de vida, el estado funcional y los efectos cognitivos. [ 57 ]

Investigación

Aunque se acepta generalmente que la metástasis es el resultado de la migración de células tumorales, existe una hipótesis que plantea que algunas metástasis son el resultado de procesos inflamatorios por parte de células inmunitarias anormales. [ 58 ] La existencia de cánceres metastásicos en ausencia de tumores primarios también sugiere que la metástasis no siempre es causada por células malignas que abandonan los tumores primarios. [ 59 ]

La investigación realizada por el equipo de Sarna demostró que las células de melanoma altamente pigmentadas tienen un módulo de Young de aproximadamente 4,93, mientras que en las no pigmentadas era de solo 0,98. [ 60 ] En otro experimento, descubrieron que la elasticidad de las células de melanoma es importante para su metástasis y crecimiento: los tumores no pigmentados eran más grandes que los pigmentados y se diseminaban con mucha más facilidad. Demostraron que en los tumores de melanoma existen células pigmentadas y no pigmentadas , por lo que pueden ser resistentes a los fármacos y metastásicas. [ 60 ]

Historia

El primer médico en informar sobre la posibilidad de metástasis local desde un tumor canceroso primario a tejidos cercanos fue Ibn Sina . Describió un caso de cáncer de mama y metástasis en El Canon de la Medicina . Su hipótesis se basó en la evolución clínica de la paciente. [ 61 ] [ 62 ]

En marzo de 2014, investigadores descubrieron el ejemplo completo más antiguo de un ser humano con cáncer metastásico. Los tumores se habían desarrollado en un esqueleto de 3000 años de antigüedad hallado en 2013 en una tumba en Sudán que data del año 1200 a. C. El esqueleto fue analizado mediante radiografía y microscopía electrónica de barrido. Estos hallazgos se publicaron en la revista Public Library of Science . [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]

Etimología

Metástasis es una palabra griega antigua (μετάστασις) que significa "desplazamiento", de μετά, meta , "siguiente" y στάσις, estasis , "colocación".

Véase también

Referencias

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