Mutageno

En genética , un mutágeno es un agente físico o químico que altera permanentemente el material genético , generalmente el ADN , de un organismo , incrementando así la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Dado que muchas mutaciones pueden causar cáncer en animales, estos mutágenos pueden ser carcinógenos , aunque no todos lo son necesariamente. Todos los mutágenos presentan patrones mutacionales característicos , y algunos compuestos químicos se vuelven mutagénicos a través de procesos celulares.

El proceso por el cual el ADN se modifica se denomina mutagénesis . No todas las mutaciones son causadas por mutágenos: las llamadas "mutaciones espontáneas" ocurren debido a la hidrólisis espontánea , errores en la replicación , reparación y recombinación del ADN .

Los primeros mutágenos que se identificaron fueron carcinógenos , sustancias que se demostró que estaban relacionadas con el cáncer . Los tumores se describieron más de 2000 años antes del descubrimiento de los cromosomas y el ADN ; en el 500 a. C., el médico griego Hipócrates llamó a los tumores que se parecían a un cangrejo karkinos (de donde se deriva la palabra "cáncer" a través del latín), que significa cangrejo. ^{[ 1 ]} En 1567, el médico suizo Paracelso sugirió que una sustancia no identificada en el mineral extraído (identificada como gas radón en tiempos modernos) causaba una enfermedad debilitante en los mineros, ^{[ 2 ]} y en Inglaterra, en 1761, John Hill hizo el primer vínculo directo del cáncer con sustancias químicas al observar que el uso excesivo de rapé puede causar cáncer nasal. ^{[ 3 ]} En 1775, Sir Percivall Pott escribió un artículo sobre la alta incidencia de cáncer escrotal en los deshollinadores y sugirió que el hollín de la chimenea era la causa del cáncer escrotal. ^{[ 4 ]} En 1915, Yamagawa e Ichikawa demostraron que la aplicación repetida de alquitrán de hulla en las orejas de conejo producía cáncer maligno. ^{[ 5 ]} Posteriormente, en la década de 1930, el componente carcinógeno del alquitrán de hulla se identificó como un hidrocarburo poliaromático (HAP), el benzo[a]pireno . ^{[ 2 ] [ 6 ]} Los hidrocarburos poliaromáticos también están presentes en el hollín, que se sugirió como agente causante de cáncer más de 150 años antes.

La asociación de la exposición a la radiación y el cáncer se había observado ya en 1902, seis años después del descubrimiento de los rayos X por Wilhelm Röntgen y la radiactividad por Henri Becquerel . ^{[ 7 ]} Georgii Nadson y German Filippov fueron los primeros en crear mutantes de hongos bajo radiación ionizante en 1925. ^{[ 8 ] [ 9 ]} La propiedad mutagénica de los mutágenos se demostró por primera vez en 1927, cuando Hermann Muller descubrió que los rayos X pueden causar mutaciones genéticas en las moscas de la fruta , produciendo mutantes fenotípicos así como cambios observables en los cromosomas, ^{[ 10 ] [ 11 ]} visibles debido a la presencia de cromosomas "politénicos" agrandados en las glándulas salivales de la mosca de la fruta. ^{[ 12 ]} Su colaborador Edgar Altenburg también demostró el efecto mutacional de la radiación UV en 1928. ^{[ 13 ]} Muller continuó utilizando rayos X para crear mutantes de Drosophila que utilizó en sus estudios de genética . ^{[ 14 ]} También descubrió que los rayos X no solo mutan genes en moscas de la fruta, ^{[ 10 ]} sino que también tienen efectos en la composición genética de los humanos. ^{[ 15 ]} Un trabajo similar de Lewis Stadler también mostró el efecto mutacional de los rayos X en la cebada en 1928, ^{[ 16 ]} y la radiación ultravioleta (UV) en el maíz en 1936. ^{[ 17 ]} El efecto de la luz solar ya se había observado en el siglo XIX, cuando se descubrió que los trabajadores rurales al aire libre y los marineros eran más propensos al cáncer de piel. ^{[ 18 ]}

No se demostró que los mutágenos químicos causaran mutaciones hasta la década de 1940, cuando Charlotte Auerbach y JM Robson descubrieron que el gas mostaza podía causar mutaciones en las moscas de la fruta. ^{[ 19 ]} Desde entonces se ha identificado un gran número de mutágenos químicos, especialmente después del desarrollo de la prueba de Ames en la década de 1970 por Bruce Ames , que detecta mutágenos y permite la identificación preliminar de carcinógenos. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Los primeros estudios de Ames mostraron que alrededor del 90% de los carcinógenos conocidos pueden identificarse en la prueba de Ames como mutagénicos (sin embargo, estudios posteriores dieron cifras más bajas), ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} y ~80% de los mutágenos identificados mediante la prueba de Ames también pueden ser carcinógenos. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

Los mutágenos no son necesariamente carcinógenos, y viceversa. La azida sódica, por ejemplo, puede ser mutagénica (y altamente tóxica), pero no se ha demostrado que sea carcinógena. ^{[ 26 ]} Por otro lado, existen compuestos que no son directamente mutagénicos, pero que estimulan el crecimiento celular, lo que puede reducir la eficacia de la reparación del ADN e incrementar indirectamente la probabilidad de mutaciones y, por lo tanto, la de cáncer. ^{[ 27 ]} Un ejemplo de esto serían los esteroides anabólicos , que estimulan el crecimiento de la próstata y aumentan el riesgo de cáncer de próstata, entre otros. ^{[ 28 ]} Otros carcinógenos pueden causar cáncer a través de diversos mecanismos sin producir mutaciones, como la promoción tumoral , la inmunosupresión que reduce la capacidad de combatir las células cancerosas o los patógenos que pueden causar cáncer, la alteración del sistema endocrino (por ejemplo, en el cáncer de mama), la toxicidad específica de los tejidos y la inflamación (por ejemplo, en el cáncer colorrectal). ^{[ 29 ]}

Un agente dañino para el ADN es aquel que provoca un cambio en su estructura que no necesariamente se replica durante la replicación del ADN . ^{[ 30 ]} Ejemplos de daño al ADN incluyen la adición química o la alteración de una base nucleotídica (generando un nucleótido anormal o un fragmento de nucleótido), o una rotura en una o ambas hebras del ADN. Cuando se replica el ADN bicatenario que contiene una base dañada, puede insertarse una base incorrecta en la hebra recién sintetizada, frente a la base dañada en la hebra molde complementaria, lo que puede convertirse en una mutación en la siguiente ronda de replicación. Asimismo, una rotura de doble hebra de ADN puede repararse mediante un proceso inexacto que da lugar a un par de bases alterado, una mutación. Sin embargo, las mutaciones y los daños al ADN difieren de manera fundamental: las mutaciones pueden, en principio, replicarse durante la replicación del ADN, mientras que los daños al ADN no necesariamente se replican. Por lo tanto, los agentes dañinos para el ADN a menudo causan mutaciones como consecuencia secundaria, pero no todos los daños al ADN conducen a mutaciones y no todas las mutaciones surgen de un daño al ADN. ^{[ 30 ]} El término genotóxico significa tóxico (dañoso) para el ADN.

Los mutágenos pueden causar cambios en el ADN y, por lo tanto, son genotóxicos . Pueden afectar la transcripción y replicación del ADN, lo que en casos graves puede provocar la muerte celular. El mutágeno produce mutaciones en el ADN, y una mutación perjudicial puede resultar en una función aberrante, deteriorada o con pérdida de función para un gen en particular, y la acumulación de mutaciones puede conducir al cáncer. Por consiguiente, los mutágenos también pueden ser carcinógenos. Sin embargo, algunos mutágenos ejercen su efecto mutagénico a través de sus metabolitos, por lo que el hecho de que dichos mutágenos se vuelvan carcinógenos puede depender de los procesos metabólicos de un organismo, y un compuesto que se ha demostrado mutagénico en un organismo no necesariamente lo es en otro. ^{[ 31 ]}

Los distintos mutágenos actúan sobre el ADN de manera diferente. Los mutágenos potentes pueden provocar inestabilidad cromosómica, ^{[ 32 ]} causando roturas cromosómicas y reordenamientos de los cromosomas, como translocaciones , deleciones e inversiones . Estos mutágenos se denominan clastógenos . Algunos mutágenos pueden causar aneuploidía y alterar el número de cromosomas en la célula. Se conocen como aneuploidógenos o aneugenos . ^{[ 33 ]}

Los mutágenos también pueden modificar la secuencia de ADN; los cambios en las secuencias de ácidos nucleicos por mutaciones incluyen la sustitución de pares de bases de nucleótidos y la inserción y eliminación de uno o más nucleótidos en las secuencias de ADN. Aunque algunas de estas mutaciones son letales o causan enfermedades graves, muchas tienen efectos menores, ya que no producen cambios de residuos que afecten significativamente la estructura y la función de las proteínas . Muchas mutaciones son silenciosas , es decir, no causan ningún efecto visible, ya sea porque ocurren en secuencias no codificantes o no funcionales, o porque no modifican la secuencia de aminoácidos debido a la redundancia de los codones . ^{[ 34 ]}

En la prueba de Ames, donde se utilizan concentraciones variables del compuesto químico, la curva dosis-respuesta obtenida es casi siempre lineal, lo que sugiere que podría no existir un umbral para la mutagénesis. Resultados similares se obtienen también en estudios con radiaciones, lo que indica que podría no existir un umbral seguro para los mutágenos. Sin embargo, el modelo sin umbral es cuestionado, ya que algunos argumentan a favor de un umbral de mutagénesis dependiente de la tasa de dosis . ^{[ 35 ] [ 10 ]} Algunos han propuesto que niveles bajos de ciertos mutágenos pueden estimular los procesos de reparación del ADN y, por lo tanto, no necesariamente ser dañinos. Enfoques más recientes con métodos analíticos sensibles han demostrado que puede haber respuestas dosis-respuesta no lineales o bilineales para los efectos genotóxicos, y que la activación de las vías de reparación del ADN puede prevenir la aparición de mutaciones derivadas de una dosis baja de mutágeno. ^{[ 36 ]}

Los mutágenos pueden ser de origen físico, químico o biológico. Pueden actuar directamente sobre el ADN, causando daño directo al mismo, y con mayor frecuencia resultan en errores de replicación. Sin embargo, algunos pueden actuar sobre el mecanismo de replicación y la partición cromosómica. Muchos mutágenos no son mutagénicos por sí mismos, pero pueden formar metabolitos mutagénicos a través de procesos celulares, por ejemplo, mediante la actividad del sistema del citocromo P450 y otras oxigenasas como la ciclooxigenasa . ^{[ 37 ]} Dichos mutágenos se denominan promutágenos . ^{[ 38 ]}

mutágenos químicos

Los mutágenos químicos dañan el ADN de forma directa o indirecta. En función de esto, se clasifican en dos tipos:

Mutágenos químicos de acción directa

Dañan directamente el ADN, pero pueden o no sufrir metabolismo para producir promutágenos (metabolitos que pueden tener un potencial mutagénico mayor que sus sustratos).

• Especies reactivas de oxígeno (ERO): estas pueden ser superóxido , radicales hidroxilo y peróxido de hidrógeno , y un gran número de estas especies altamente reactivas se generan por procesos celulares normales, por ejemplo, como subproductos del transporte de electrones mitocondrial o de la peroxidación lipídica . Como ejemplo de esto último, el ácido 15-hidroperoxieicosatetraenoico, un producto natural de las ciclooxigenasas y lipoxigenasas celulares, se descompone para formar 4-hidroxi-2( E )-nonenal, 4-hidroperoxi-2( E )-nonenal, 4-oxo-2( E )-nonenal y cis -4,5-epoxi-2( E )-decanal; estos electrófilos bifuncionales son mutagénicos en células de mamíferos y pueden contribuir al desarrollo y/o progresión de cánceres humanos (véase ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ). ^{[ 39 ]} Varios mutágenos también pueden generar estas ROS. Estas ROS pueden dar lugar a la producción de muchos aductos de bases, así como a roturas y entrecruzamientos de la cadena de ADN.
• Agentes desaminantes , por ejemplo el ácido nitroso , que pueden causar mutaciones de transición al convertir la citosina en uracilo .
• Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), al activarse y convertirse en diol-epóxidos, pueden unirse al ADN y formar aductos.
• Agentes alquilantes como la etilnitrosourea . Estos compuestos transfieren grupos metilo o etilo a las bases o a los grupos fosfato del esqueleto. La guanina, al ser alquilada, puede aparearse incorrectamente con la timina. Algunos pueden causar entrecruzamiento y roturas del ADN. Las nitrosaminas son un grupo importante de mutágenos presentes en el tabaco y también pueden formarse en carnes y pescados ahumados mediante la interacción de aminas en los alimentos con nitritos añadidos como conservantes. Otros agentes alquilantes incluyen el gas mostaza y el cloruro de vinilo .
• Las aminas y amidas aromáticas se han asociado con la carcinogénesis desde 1895, cuando el médico alemán Ludwig Rehn observó una alta incidencia de cáncer de vejiga entre los trabajadores de la industria alemana de tintes de aminas aromáticas sintéticas. El 2-acetilaminofluoreno , utilizado originalmente como pesticida pero que también puede encontrarse en la carne cocinada, puede causar cáncer de vejiga, hígado, oído, intestino, tiroides y mama.
• Los alcaloides de las plantas, como los de las especies de Vinca , ^{[ 40 ]} pueden convertirse mediante procesos metabólicos en mutágenos o carcinógenos activos.
• Bromo y algunos compuestos que contienen bromo en su estructura química. ^{[ 41 ]}
• Azida sódica , una sal de azida que es un reactivo común en la síntesis orgánica y un componente en muchos sistemas de airbags para automóviles.
• La combinación de psoraleno con radiación ultravioleta provoca la reticulación del ADN y, por consiguiente, la rotura de los cromosomas.
• El benceno es un disolvente industrial y precursor en la producción de fármacos, plásticos, caucho sintético y tintes.
• Trióxido de cromo , una sustancia altamente tóxica y oxidante utilizada en galvanoplastia. ^{[ 42 ]}

Mutágenos químicos de acción indirecta

No son necesariamente mutagénicos por sí mismos, pero producen compuestos promutagénicos (compuestos mutagénicos) a través de procesos metabólicos en las células.

• Hidrocarburos poliaromáticos (HAP) ^{[ 43 ]}
• Aminas aromáticas ^{[ 44 ]}
• Benceno ^{[ 45 ]}

Algunos mutágenos químicos requieren además activación con luz ultravioleta o visible para su efecto mutagénico. Estos son losfotomutágenos , que incluyen furocumarinas y limetina . ^{[ 46 ]}

Los antioxidantes son un grupo importante de compuestos anticancerígenos que pueden ayudar a eliminar las especies reactivas de oxígeno (ROS) o sustancias químicas potencialmente dañinas. Estos se pueden encontrar de forma natural en frutas y verduras . ^{[ 51 ]} Ejemplos de antioxidantes son la vitamina A y sus precursores carotenoides , la vitamina C , la vitamina E , los polifenoles y otros compuestos. El β-caroteno es el compuesto de color rojo anaranjado que se encuentra en verduras como las zanahorias y los tomates . La vitamina C puede prevenir algunos tipos de cáncer al inhibir la formación de compuestos mutagénicos N-nitrosos (nitrosaminas). Los flavonoides , como el EGCG del té verde , también han demostrado ser antioxidantes eficaces y pueden tener propiedades anticancerígenas. Los estudios epidemiológicos indican que una dieta rica en frutas y verduras se asocia con una menor incidencia de algunos tipos de cáncer y una mayor esperanza de vida, ^{[ 52 ]} sin embargo, la eficacia de los suplementos antioxidantes en la prevención del cáncer en general sigue siendo objeto de debate. ^{[ 52 ] [ 53 ]}

Otros compuestos químicos pueden reducir la mutagénesis o prevenir el cáncer mediante otros mecanismos, aunque para algunos el mecanismo preciso de su propiedad protectora puede no estar claro. El selenio , presente como micronutriente en las verduras, es un componente de importantes enzimas antioxidantes como la glutatión peroxidasa. Muchos fitonutrientes pueden contrarrestar el efecto de los mutágenos; por ejemplo, se ha demostrado que el sulforafano presente en verduras como el brócoli protege contra el cáncer de próstata . ^{[ 54 ]} Otros que pueden ser eficaces contra el cáncer incluyen el indol-3-carbinol de las verduras crucíferas y el resveratrol del vino tinto. ^{[ 55 ]}

Una medida preventiva eficaz que una persona puede adoptar para protegerse es limitar la exposición a mutágenos como la radiación UV y el humo del tabaco. En Australia, donde las personas de piel clara suelen estar expuestas a una luz solar intensa, el melanoma es el cáncer más común diagnosticado en personas de entre 15 y 44 años. ^{[ 56 ] [ 57 ]}

En 1981, el análisis epidemiológico humano de Richard Doll y Richard Peto indicó que fumar causaba el 30% de los cánceres en los EE. UU. ^{[ 58 ]} También se cree que la dieta causa un número significativo de muertes por cáncer, y se ha estimado que alrededor del 32% de las muertes por cáncer podrían evitarse modificando la dieta. ^{[ 59 ]} Los mutágenos identificados en los alimentos incluyen micotoxinas de alimentos contaminados con crecimientos de hongos, como las aflatoxinas que pueden estar presentes en cacahuetes y maíz contaminados; aminas heterocíclicas generadas en la carne cuando se cocina a alta temperatura; HAP en carne carbonizada y pescado ahumado, así como en aceites, grasas, pan y cereales; ^{[ 60 ]} y nitrosaminas generadas a partir de nitritos utilizados como conservantes de alimentos en carne curada como el tocino ( el ascorbato , que se agrega a la carne curada, sin embargo, reduce la formación de nitrosaminas). ^{[ 51 ]} El consumo excesivo de alcohol también se ha relacionado con el cáncer; Los posibles mecanismos de su carcinogenicidad incluyen la formación del posible mutágeno acetaldehído y la inducción del sistema del citocromo P450 , que se sabe que produce compuestos mutagénicos a partir de promutágenos. ^{[ 61 ]}

Para ciertos mutágenos, como sustancias químicas peligrosas y materiales radiactivos, así como agentes infecciosos conocidos por causar cáncer, son necesarias legislaciones gubernamentales y organismos reguladores para su control. ^{[ 62 ]}

Se han desarrollado muchos sistemas diferentes para detectar mutágenos. ^{[ 63 ] [ 64 ]} Los sistemas animales pueden reflejar con mayor precisión el metabolismo humano; sin embargo, son costosos y requieren mucho tiempo (pueden tardar alrededor de tres años en completarse), por lo que no se utilizan como primera prueba de detección de mutagenicidad o carcinogenicidad.

Muchos mutágenos son altamente tóxicos para las células en proliferación y se utilizan a menudo para destruir células cancerosas. Los agentes alquilantes como la ciclofosfamida y el cisplatino , así como los agentes intercalantes como la daunorrubicina y la doxorrubicina, pueden utilizarse en quimioterapia . Sin embargo, debido a su efecto sobre otras células que también se dividen rápidamente, pueden tener efectos secundarios como la caída del cabello y náuseas. La investigación sobre terapias más dirigidas puede reducir estos efectos secundarios. Las radiaciones ionizantes se utilizan en radioterapia .

En la ciencia ficción , los mutágenos suelen representarse como sustancias capaces de cambiar por completo la forma del receptor o de otorgarle superpoderes; las radiaciones poderosas son los agentes de mutación de los superhéroes de los Cuatro Fantásticos y Hulk de Marvel Comics , y para los Inhumanos , el mutágeno se llama Niebla Terrígena ; mientras que en la franquicia de las Tortugas Ninja , el mutágeno se posee como un "baba". A veces, un mutágeno puede transformar a las personas en monstruos horribles que pueden amenazar a la humanidad, como en el cuento de 1973 " Materia Gris " de Stephen King . ^{[ 65 ]} Los mutágenos también aparecen en videojuegos como Cyberia , System Shock , The Witcher , Metroid Prime: Trilogy , Resistance: Fall of Man , Resident Evil , Infamous , Freedom Force , Command & Conquer , Gears of War 3 , StarCraft , BioShock , Fallout , Underrail y Maneater . En las películas de "monstruos nucleares" de la década de 1950, la radiación nuclear muta a los humanos y a los insectos comunes, a menudo hasta alcanzar un tamaño enorme y una gran agresividad; entre estas películas se incluyen Godzilla , ¡ Ellos!, El ataque de la mujer de 15 metros , ¡Tarántula! y El asombroso hombre colosal .

• Carcinogénesis
• Daño en el ADN (de origen natural)
• Modelo lineal sin umbral