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La biosíntesis de aminoácidos es el conjunto de procesos bioquímicos ( rutas metabólicas ) mediante los cuales se producen los aminoácidos . Los sustratos para estos procesos son diversos compuestos presentes en la dieta o el medio de cultivo del organismo . No todos los organismos son capaces de sintetizar todos los aminoácidos. Por ejemplo, los humanos pueden sintetizar 11 de los 20 aminoácidos estándar. Estos 11 se denominan aminoácidos no esenciales . [ 1 ]
α-Cetoglutaratos: glutamato, glutamina, prolina, arginina
La mayoría de los aminoácidos se sintetizan a partir de α- cetoácidos y, posteriormente, se transaminan a partir de otro aminoácido, generalmente glutamato . La enzima implicada en esta reacción es una aminotransferasa .
- α-cetoácido + glutamato ⇄ aminoácido + α-cetoglutarato
El glutamato se forma por aminación del α-cetoglutarato :
- α-cetoglutarato + NH + 4 ⇄ glutamato
La síntesis de aminoácidos de la familia α-cetoglutarato (síntesis de glutamato, glutamina, prolina y arginina) comienza con α-cetoglutarato, un intermediario en el ciclo del ácido cítrico. La concentración de α-cetoglutarato depende de la actividad y el metabolismo dentro de la célula, así como de la regulación de la actividad enzimática. En la citrato sintasa de E. coli , la enzima involucrada en la reacción de condensación que inicia el ciclo del ácido cítrico es fuertemente inhibida por la inhibición por retroalimentación del α-cetoglutarato y puede ser inhibida por DPNH, así como por altas concentraciones de ATP. [ 2 ] Esta es una de las regulaciones iniciales de la síntesis de aminoácidos de la familia α-cetoglutarato.
La regulación de la síntesis de glutamato a partir de α-cetoglutarato está sujeta al control regulatorio del ciclo del ácido cítrico , así como a la acción de masas que depende de las concentraciones de los reactivos involucrados debido a la naturaleza reversible de las reacciones de transaminación y glutamato deshidrogenasa. [ 2 ]
La conversión de glutamato a glutamina está regulada por la glutamina sintetasa (GS) y es un paso clave en el metabolismo del nitrógeno. [ 2 ] Esta enzima está regulada por al menos cuatro mecanismos diferentes: 1. Represión y depresión debido a los niveles de nitrógeno ; 2. Activación e inactivación debido a las formas enzimáticas (tensa y relajada); 3. Inhibición por retroalimentación acumulativa a través de metabolitos del producto final; y 4. Alteraciones de la enzima debido a la adenilación y desadenilación . [ 2 ] En medios ricos en nitrógeno o condiciones de crecimiento que contienen altas cantidades de amoníaco hay un nivel bajo de GS, mientras que en cantidades limitantes de amoníaco la actividad específica de la enzima es 20 veces mayor. [ 2 ] La conformación de la enzima juega un papel en la regulación dependiendo de si la GS está en la forma tensa o relajada. La forma tensa de la GS es completamente activa pero, la eliminación de manganeso convierte la enzima al estado relajado. El estado conformacional específico se produce en función de la unión de cationes divalentes específicos y también está relacionado con la adenilación. [ 2 ] La inhibición por retroalimentación de la GS se debe a una retroalimentación acumulativa debida a varios metabolitos, incluidos el L-triptófano, la L-histidina, el AMP, el CTP, la glucosamina-6-fosfato y el carbamilfosfato, la alanina y la glicina. [ 2 ] Un exceso de cualquiera de los productos no inhibe individualmente la enzima, pero una combinación o acumulación de todos los productos finales tiene un fuerte efecto inhibidor sobre la síntesis de glutamina . [ 2 ] La actividad de la glutamina sintasa también se inhibe a través de la adenilación. La actividad de adenilación es catalizada por la enzima bifuncional adenililtransferasa/eliminación de adenililo (AT/AR). La glutamina y una proteína reguladora llamada PII actúan conjuntamente para estimular la adenilación. [ 3 ]
La regulación de la biosíntesis de prolina puede depender del paso de control inicial mediante inhibición por retroalimentación negativa . [ 4 ] En E. coli , la prolina inhibe alostéricamente la glutamato 5-quinasa, que cataliza la reacción de L-glutamato a un intermediario inestable, el L-γ-glutamil fosfato. [ 4 ]
La síntesis de arginina también utiliza retroalimentación negativa y represión a través de un represor codificado por el gen argR . El producto génico de argR , ArgR (un aporepresor ) , y la arginina (un correpresor) afectan al operón de la biosíntesis de arginina. El grado de represión está determinado por las concentraciones de la proteína represora y el nivel del correpresor. [ 5 ]
Eritrosa 4-fosfato y fosfoenolpiruvato: fenilalanina, tirosina y triptófano
La fenilalanina , la tirosina y el triptófano , aminoácidos aromáticos , se originan a partir del corismato . El primer paso, la condensación del ácido 3-desoxi-D-arabino-heptulosónico 7-fosfato (DAHP) a partir de PEP/E4P, utiliza tres isoenzimas: AroF, AroG y AroH. La síntesis de cada una de ellas está regulada a partir de tirosina, fenilalanina y triptófano, respectivamente. El resto de las enzimas de la vía común (conversión de DAHP a corismato) parecen sintetizarse constitutivamente, excepto la shikimato quinasa , que puede ser inhibida por el shikimato mediante inhibición lineal de tipo mixto.
La tirosina y la fenilalanina se biosintetizan a partir del prefenato , que se convierte en un intermediario específico de aminoácidos. Este proceso está mediado por una corismato mutasa-prefenato deshidrogenasa específica de fenilalanina (PheA) o tirosina (TyrA). PheA utiliza una deshidrogenasa simple para convertir el prefenato en fenilpiruvato , mientras que TyrA utiliza una deshidrogenasa dependiente de NAD para producir 4-hidroxifenilpiruvato. Tanto PheA como TyrA son inhibidas por retroalimentación por sus respectivos aminoácidos. La tirosina también puede ser inhibida a nivel transcripcional por el represor TyrR. TyrR se une a las cajas TyrR en el operón cerca del promotor del gen que desea reprimir.
La biosíntesis de triptófano implica la conversión de corismato en antranilato mediante la enzima antranilato sintasa . Esta enzima requiere glutamina como donante del grupo amino o amoníaco. La antranilato sintasa está regulada por los genes trpE y trpG. trpE codifica la primera subunidad, que se une al corismato y transfiere el grupo amino del donante al corismato. trpG codifica la segunda subunidad, que facilita la transferencia del grupo amino desde la glutamina. La antranilato sintasa también está regulada por inhibición por retroalimentación: el triptófano actúa como correpresor del represor TrpR.
Oxalacetato/aspartato: lisina, asparagina, metionina, treonina e isoleucina
La familia de aminoácidos oxalacetato/aspartato está compuesta por lisina , asparagina , metionina , treonina e isoleucina . El aspartato puede convertirse en lisina, asparagina, metionina y treonina. La treonina también da origen a la isoleucina .
Las enzimas asociadas están sujetas a regulación mediante inhibición por retroalimentación y/o represión a nivel genético. Como es típico en las vías metabólicas altamente ramificadas, existe una regulación adicional en cada punto de ramificación de la vía. Este tipo de esquema regulatorio permite controlar el flujo total de la vía del aspartato, además del flujo total de los aminoácidos individuales. La vía del aspartato utiliza ácido L-aspártico como precursor para la biosíntesis de una cuarta parte de los aminoácidos constituyentes.
Aspartato
La biosíntesis de aspartato frecuentemente implica la transaminación de oxalacetato.
La enzima aspartoquinasa , que cataliza la fosforilación del aspartato e inicia su conversión en otros aminoácidos, se divide en tres isoenzimas: AK-I, II y III. La AK-I es inhibida por retroalimentación por la treonina , mientras que la AK-II y la III son inhibidas por la lisina . Cabe mencionar que la AK-III cataliza la fosforilación del ácido aspártico , que es el paso limitante de esta vía biosintética. La actividad de la aspartato quinasa se ve reducida por la presencia de treonina o lisina .
lisina
La lisina se sintetiza a partir de aspartato mediante la vía del diaminopimelato (DAP). Las dos primeras etapas de esta vía están catalizadas por la aspartocinasa y la aspartato semialdehído deshidrogenasa. Estas enzimas desempeñan un papel fundamental en la biosíntesis de lisina , treonina y metionina . Existen dos aspartocinasas/homoserina deshidrogenasas bifuncionales, ThrA y MetL, además de una aspartocinasa monofuncional, LysC . La transcripción de los genes de la aspartocinasa está regulada por las concentraciones de los aminoácidos producidos posteriormente: lisina, treonina y metionina. Cuanto mayores sean las concentraciones de estos aminoácidos, menor será la transcripción del gen. La treonina y la lisina también inhiben por retroalimentación la actividad de ThrA y LysC. Finalmente, la DAP descarboxilasa LysA media el último paso de la síntesis de lisina y es común a todas las especies bacterianas estudiadas. La formación de la aspartato quinasa (AK), que cataliza la fosforilación del aspartato e inicia su conversión en otros aminoácidos, también se ve inhibida por la lisina y la treonina , lo que impide la formación de los aminoácidos derivados del aspartato. Además, las altas concentraciones de lisina inhiben la actividad de la dihidrodipicolinato sintasa (DHPS). Por lo tanto, además de inhibir la primera enzima de la vía biosintética de la familia del aspartato, la lisina también inhibe la actividad de la primera enzima después del punto de ramificación, es decir, la enzima específica para la síntesis de la propia lisina.
asparagina
La biosíntesis de asparagina se inicia a partir de aspartato mediante una enzima transaminasa . La enzima asparagina sintetasa produce asparagina, AMP , glutamato y pirofosfato a partir de aspartato, glutamina y ATP . En la reacción de la asparagina sintetasa, el ATP se utiliza para activar el aspartato, formando β-aspartil-AMP. La glutamina dona un grupo amonio, que reacciona con el β-aspartil-AMP para formar asparagina y AMP libre.
En las bacterias se encuentran dos asparagina sintetasas , denominadas proteína AsnC . Están codificadas por los genes AsnA y AsnB. La AsnC se regula de forma autógena, lo que significa que el producto de un gen estructural regula la expresión del operón en el que se encuentran dichos genes. El efecto estimulante de la AsnC sobre la transcripción de AsnA se ve atenuado por la asparagina. Sin embargo, la autorregulación de la AsnC no se ve afectada por la asparagina.
Metionina
La biosíntesis por la vía de transulfuración comienza con el ácido aspártico. Las enzimas relevantes incluyen la aspartoquinasa , la aspartato-semialdehído deshidrogenasa , la homoserina deshidrogenasa , la homoserina O-transsuccinilasa , la cistationina-γ-sintasa y la cistationina-β-liasa (en mamíferos, este paso lo realiza la homocisteína metiltransferasa o la betaína-homocisteína S-metiltransferasa ).
La biosíntesis de metionina está sujeta a una estricta regulación. La proteína represora MetJ, en cooperación con la proteína correpresora S-adenosilmetionina, media la represión de la biosíntesis de metionina. El regulador MetR es necesario para la expresión de los genes MetE y MetH y funciona como un transactivador de la transcripción de estos genes . La actividad transcripcional de MetR está regulada por la homocisteína, que es el precursor metabólico de la metionina . También se sabe que la vitamina B12 puede reprimir la expresión del gen MetE, mediada por la holoenzima MetH.
Treonina
En plantas y microorganismos, la treonina se sintetiza a partir del ácido aspártico a través del α-aspartil-semialdehído y la homoserina . La homoserina sufre O- fosforilación; este éster de fosfato sufre hidrólisis concomitantemente con la reubicación del grupo OH. [ 6 ] Las enzimas involucradas en una biosíntesis típica de treonina incluyen aspartocinasa , β-aspartato semialdehído deshidrogenasa , homoserina deshidrogenasa , homoserina quinasa , treonina sintasa .
La biosíntesis de treonina está regulada mediante la regulación alostérica de su precursor, la homoserina , a través de la alteración estructural de la enzima homoserina deshidrogenasa. Esta reacción ocurre en un punto de ramificación clave de la vía, donde el sustrato homoserina actúa como precursor para la biosíntesis de lisina, metionina, treonina e isoleucina. Los altos niveles de treonina dan como resultado bajos niveles de síntesis de homoserina. La síntesis de aspartato quinasa (AK), que cataliza la fosforilación del aspartato e inicia su conversión en otros aminoácidos, es inhibida por retroalimentación por la lisina , la isoleucina y la treonina , lo que impide la síntesis de los aminoácidos derivados del aspartato. Así pues, además de inhibir la primera enzima de la vía biosintética de la familia del aspartato, la treonina también inhibe la actividad de la primera enzima posterior al punto de ramificación, es decir, la enzima específica para la síntesis de la propia treonina.
Isoleucina
En plantas y microorganismos, la isoleucina se biosintetiza a partir de ácido pirúvico y alfa-cetoglutarato . Las enzimas implicadas en esta biosíntesis incluyen la acetolactato sintasa (también conocida como acetohidroxiácido sintasa), la acetohidroxiácido isomeroreductasa , la dihidroxiácido deshidratasa y la valina aminotransferasa . [ 7 ]
En términos de regulación, las enzimas treonina desaminasa, dihidroxiácido deshidratasa y transaminasa están controladas por la regulación del producto final. Es decir, la presencia de isoleucina reduce la biosíntesis de treonina. Las altas concentraciones de isoleucina también reducen la conversión de aspartato en el intermediario aspartil-fosfato, deteniendo así la biosíntesis de lisina , metionina , treonina e isoleucina .
Ribosa 5-fosfatos: histidina
En E. coli , la biosíntesis comienza con la fosforilación del 5-fosforribosil-pirofosfato (PRPP), catalizada por la ATP-fosforribosil transferasa . El fosforribosil-ATP se convierte en fosforribosil-AMP (PRAMP). His4 luego cataliza la formación de fosforribosilformiminoAICAR-fosfato, que luego se convierte en fosforibulosilformimino-AICAR-P por el producto del gen His6. [ 8 ] His7 escinde el fosforibulosilformimino-AICAR-P para formar D -eritro-imidazol-glicerol-fosfato. Después, His3 forma imidazol acetol-fosfato liberando agua. His5 luego hace L- histidinol-fosfato, que luego es hidrolizado por His2 haciendo histidinol . His4 cataliza la oxidación de L- histidinol para formar L- histidinal, un aminoaldehído. En el último paso, el L -histidinal se convierte en L- histidina. [ 8 ] [ 9 ]
En general, la biosíntesis de histidina es muy similar en plantas y microorganismos. [ 10 ] [ 11 ]
HisG → HisE/HisI → HisA → HisH → HisF → HisB → HisC → HisB → HisD (HisE/I y HisB son enzimas bifuncionales)
Las enzimas están codificadas en el operón His. Este operón tiene un bloque distinto de la secuencia líder, llamado bloque 1:
Met-Thr-Arg-Val-Gln-Phe-Lys-His-His-His-His-His-His-His-Pro-Asp
Esta secuencia líder es importante para la regulación de la histidina en E. coli . El operón His opera bajo un sistema de regulación coordinada donde todos los productos génicos se reprimen o deprimen por igual. El factor principal en la represión o desrepresión de la síntesis de histidina es la concentración de ARNt cargados con histidina. La regulación de la histidina es en realidad bastante simple considerando la complejidad de su vía de biosíntesis y se asemeja mucho a la regulación del triptófano . En este sistema, la secuencia líder completa tiene 4 bloques de hebras complementarias que pueden formar estructuras de horquilla. [ 11 ] El bloque uno, mostrado arriba, es la clave de la regulación. Cuando los niveles de ARNt cargados con histidina son bajos en la célula, el ribosoma se detendrá en la cadena de residuos de His en el bloque 1. Esta detención del ribosoma permitirá que las hebras complementarias 2 y 3 formen un bucle en horquilla. El bucle formado por las hebras 2 y 3 forma un antiterminador y la traducción de los genes his continuará y se producirá histidina. Sin embargo, cuando los niveles de ARNt cargado con histidina son altos, el ribosoma no se detendrá en el bloque 1, lo que impedirá que las hebras 2 y 3 formen una horquilla. En cambio, las hebras 3 y 4 formarán un bucle en horquilla más adelante, después del ribosoma. Este bucle en horquilla, formado por las hebras 3 y 4, es un bucle de terminación; cuando el ribosoma entra en contacto con él, se desprende del transcrito. Al eliminarse el ribosoma, los genes His no se traducirán y la célula no producirá histidina. [ 12 ]
3-Fosfogliceratos: serina, glicina, cisteína
La familia de aminoácidos 3-fosfoglicerato incluye la serina, la glicina y la cisteína.
Serina
La serina es el primer aminoácido de esta familia que se produce; posteriormente se modifica para generar glicina y cisteína (y muchas otras moléculas biológicamente importantes). La serina se forma a partir del 3-fosfoglicerato mediante la siguiente vía metabólica:
3-fosfoglicerato → fosfohidroxipiruvato → fosfoserina → serina
La conversión de 3-fosfoglicerato a fosfohidroxipiruvato se logra mediante la enzima fosfoglicerato deshidrogenasa . Esta enzima es el paso regulador clave en esta vía. La fosfoglicerato deshidrogenasa está regulada por la concentración de serina en la célula . A altas concentraciones, esta enzima estará inactiva y no se producirá serina. A bajas concentraciones de serina, la enzima estará completamente activa y la bacteria producirá serina . [ 13 ] Dado que la serina es el primer aminoácido producido en esta familia, tanto la glicina como la cisteína estarán reguladas por la concentración disponible de serina en la célula. [ 14 ]
Glicina
La glicina se biosintetiza a partir de la serina, reacción catalizada por la serina hidroximetiltransferasa (SHMT). Esta enzima sustituye eficazmente un grupo hidroximetilo por un átomo de hidrógeno.
SHMT está codificada por el gen glyA . La regulación de glyA es compleja y se sabe que incorpora serina, glicina, metionina, purinas, timina y folatos. El mecanismo completo aún no se ha dilucidado. [ 15 ] Se sabe que el producto del gen de la metionina MetR y el intermediario de la metionina homocisteína regulan positivamente glyA. La homocisteína es un coactivador de glyA y debe actuar en conjunto con MetR. [ 15 ] [ 16 ] Por otro lado, se sabe que PurR, una proteína que juega un papel en la síntesis de purinas y S-adenosilmetionina regulan negativamente glyA . PurR se une directamente a la región de control de glyA y efectivamente desactiva el gen para que la bacteria no produzca glicina.
Cisteína
Los genes necesarios para la síntesis de cisteína están codificados en el regulón cys . La integración del azufre está regulada positivamente por CysB. Los inductores efectivos de este regulón son la N-acetilserina (NAS) y cantidades muy pequeñas de azufre reducido. CysB actúa uniéndose a semisitios de ADN en el regulón cys . Estos semisitios difieren en cantidad y disposición según el promotor de interés. Sin embargo, existe un semisitio conservado, ubicado justo antes del sitio -35 del promotor. También existen múltiples sitios accesorios, dependiendo del promotor. En ausencia del inductor NAS, CysB se une al ADN y cubre muchos de los semisitios accesorios. Sin estos semisitios accesorios, el regulón no puede transcribirse y no se produce cisteína. Se cree que la presencia de NAS provoca un cambio conformacional en CysB. Este cambio conformacional permite que CysB se una correctamente a todos los semisitios y activa la ARN polimerasa. La ARN polimerasa transcribirá entonces el regulón cys y se producirá cisteína.
Sin embargo, se requiere una regulación adicional para esta vía. CysB puede regular negativamente su propia transcripción uniéndose a su propia secuencia de ADN y bloqueando la ARN polimerasa. En este caso, NAS actuará impidiendo la unión de CysB a su propia secuencia de ADN. OAS es un precursor de NAS; la cisteína misma puede inhibir a CysE, que funciona para crear OAS. Sin el OAS necesario, no se producirá NAS ni cisteína. Existen otros dos reguladores negativos de la cisteína: las moléculas sulfuro y tiosulfato , que se unen a CysB y compiten con NAS por la unión a CysB. [ 17 ]
Piruvato: alanina, valina y leucina
El piruvato, producto de la glucólisis , puede participar tanto en el ciclo de Krebs como en los procesos de fermentación . Las reacciones que comienzan con una o dos moléculas de piruvato dan lugar a la síntesis de alanina, valina y leucina. La inhibición por retroalimentación de los productos finales es el principal mecanismo de inhibición, y en E. coli , el operón ilvEDA también interviene en esta regulación.
Alanina
La alanina se produce mediante la transaminación de una molécula de piruvato utilizando dos pasos alternos: 1) conversión de glutamato a α-cetoglutarato mediante una transaminasa de glutamato-alanina, y 2) conversión de valina a α-cetoisovalerato mediante la transaminasa C.
Se sabe poco sobre la regulación de la síntesis de alanina. El único método definido es la capacidad de la bacteria para reprimir la actividad de la transaminasa C mediante valina o leucina (véase el operón ilvEDA ). Aparte de eso, la biosíntesis de alanina no parece estar regulada. [ 18 ]
Valina
La valina se produce mediante una vía de cuatro enzimas. Comienza con la condensación de dos equivalentes de piruvato, catalizada por la acetohidroxiácido sintasa, que produce α-acetolactato. El segundo paso implica la reducción de α-acetolactato dependiente de NADPH + y la migración de grupos metilo para producir α,β-dihidroxiisovalerato. Esta reacción es catalizada por la acetohidroxiisomeroreductasa. El tercer paso es la deshidratación de α,β-dihidroxiisovalerato, catalizada por la dihidroxiácido deshidratasa. En el cuarto y último paso, el α-cetoisovalerato resultante sufre una transaminación catalizada por una transaminasa de alanina-valina o una transaminasa de glutamato-valina. La biosíntesis de valina está sujeta a inhibición por retroalimentación en la producción de acetohidroxiácido sintasa. [ 18 ]
Leucina
La vía de síntesis de leucina se desvía de la vía de valina comenzando con α-cetoisovalerato. La α-isopropilmalato sintasa cataliza esta condensación con acetil-CoA para producir α-isopropilmalato. Una isomerasa convierte el α-isopropilmalato en β-isopropilmalato. El tercer paso es la oxidación del β-isopropilmalato dependiente de NAD +, catalizada por una deshidrogenasa. El paso final es la transaminación del α-cetoisocaproato por acción de una glutamato-leucina transaminasa.
La leucina, al igual que la valina, regula el primer paso de su vía metabólica al inhibir la acción de la α-isopropilmalato sintasa. [ 18 ] Debido a que la leucina se sintetiza mediante una desviación de la vía sintética de la valina, la inhibición por retroalimentación de la valina sobre su vía también puede inhibir la síntesis de leucina.
operón ilvEDA
Los genes que codifican tanto la dihidroxiácido deshidratasa utilizada en la creación de α-cetoisovalerato como la transaminasa E, así como otras enzimas, están codificados en el operón ilvEDA. Este operón es inactivado e inactivado por valina , leucina e isoleucina . (La isoleucina no es un derivado directo del piruvato, sino que se produce mediante el uso de muchas de las mismas enzimas que se utilizan para producir valina e, indirectamente, leucina). Cuando uno de estos aminoácidos es limitado, se puede transcribir el gen más alejado del sitio de unión del aminoácido en este operón. Cuando un segundo aminoácido es limitado, se puede transcribir el siguiente gen más cercano al sitio de unión, y así sucesivamente. [ 18 ]
Síntesis comerciales de aminoácidos
La producción comercial de aminoácidos generalmente se basa en bacterias mutantes que sobreproducen aminoácidos individuales utilizando glucosa como fuente de carbono. Algunos aminoácidos se producen mediante conversiones enzimáticas de intermediarios sintéticos. El ácido 2-aminotiazolina-4-carboxílico es un intermediario en la síntesis industrial de L- cisteína , por ejemplo. El ácido aspártico se produce mediante la adición de amoníaco al fumarato utilizando una liasa. [ 19 ]
Referencias
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Enlaces externos
- Acceso gratuito a libros de texto en la biblioteca de NCBI
- Metabolismo