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Articulo de referencia

Paracetamol

Paracetamol , [ a ] or acetaminophen , [ b ] is an analgesic and antipyretic agent used to treat fever and mild to moderate pain . [ 14 ] [ 15 ] It is a widely available over-th...

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Paracetamol,[a] or acetaminophen,[b] is an analgesic and antipyretic agent used to treat fever and mild to moderate pain.[14][15] It is a widely available over-the-counter drug sold generically or under various brand names, including Tylenol and Panadol.

Paracetamol relieves pain in acute mild migraine and episodic tension headache.[16][17] At a standard dose, paracetamol slightly reduces fever,[14][18][19] though it is inferior to ibuprofen in that respect[20] and the benefits of its use for fever are unclear, particularly in the context of fever of viral origins.[21] Paracetamol is effective for pain after wisdom tooth extraction, but it is less effective than ibuprofen.[22] The combination of paracetamol and ibuprofen provides greater analgesic efficacy than either drug alone.[22][23] The pain relief paracetamol provides in osteoarthritis is small and clinically insignificant.[15][24][25] Evidence supporting its use in low back pain, cancer pain, and neuropathic pain is insufficient.[15][26][27][28][29][30][25] Paracetamol is the first-line treatment for pain and fever in pregnancy; no causal association with neurodevelopmental disorders has been established, while untreated pain and fever can harm the mother and fetus.[31][32][33]

Cuando se usa según las indicaciones, a una dosis diaria máxima recomendada para un adulto de tres a cuatro gramos, [ 26 ] [ 34 ] el paracetamol es seguro y eficaz a corto plazo, [ 35 ] con efectos adversos poco comunes similares a los del ibuprofeno. [ 36 ] Se usa a menudo en pacientes que no toleran los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno. [ 37 ] [ 38 ] El consumo crónico de paracetamol en muchos casos no es beneficioso, [ 25 ] y puede provocar alteraciones en las pruebas de función hepática , y dosis más altas pueden causar toxicidad, incluyendo insuficiencia hepática . [ 39 ] La intoxicación por paracetamol es una de las principales causas de intoxicación en países de altos ingresos, [ 40 ] y la principal causa de insuficiencia hepática aguda en muchos países. [ 40 ]

El paracetamol fue creado por primera vez en 1878 por Harmon Northrop Morse o posiblemente en 1852 por Charles Frédéric Gerhardt . [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] Es el medicamento más utilizado para el dolor y la fiebre tanto en Estados Unidos como en Europa. [ 44 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 45 ] El paracetamol está disponible como medicamento genérico , con nombres comerciales como Tylenol y Panadol, entre otros . [ 46 ] En 2023, fue el 112.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas. [ 47 ] [ 48 ]

Usos médicos

Fiebre

El paracetamol se usa para reducir la fiebre. [ 49 ] Sin embargo, ha habido una falta de investigación sobre sus propiedades antipiréticas , particularmente en adultos, por lo que sus beneficios no están claros. [ 14 ] Como resultado, se ha descrito que se prescribe en exceso para esta aplicación. [ 14 ] Además, datos clínicos de baja calidad indican que cuando se usa para el resfriado común , el paracetamol puede aliviar la congestión o la secreción nasal, pero no otros síntomas del resfriado como dolor de garganta , malestar general , estornudos o tos . [ 50 ]

Para las personas en cuidados críticos , el paracetamol disminuye la temperatura corporal solo entre 0,2 y 0,3  °C más que las intervenciones de control y no afecta su mortalidad . [ 18 ] No cambió el resultado en pacientes febriles con accidente cerebrovascular. [ 51 ] Los resultados son contradictorios para el uso de paracetamol en la sepsis: se informaron mayor mortalidad, menor mortalidad y ningún cambio en la mortalidad. [ 18 ] El paracetamol no ofreció ningún beneficio en el tratamiento del dengue y se acompañó de una mayor tasa de elevación de las enzimas hepáticas: un signo de daño hepático potencial. [ 52 ] En general, no hay respaldo para la administración rutinaria de fármacos antipiréticos, incluido el paracetamol, a pacientes hospitalizados con fiebre e infección. [ 21 ]

La eficacia del paracetamol en niños con fiebre no está clara. [ 53 ] El paracetamol no debe usarse únicamente para reducir la temperatura corporal; sin embargo, puede considerarse para niños con fiebre que parezcan angustiados. [ 54 ] No previene las convulsiones febriles . [ 54 ] [ 55 ] Parece que  una disminución de 0,2 °C de la temperatura corporal en niños después de una dosis estándar de paracetamol es de dudoso valor, particularmente en emergencias. [ 14 ] Con base en esto, algunos médicos abogan por usar dosis más altas que pueden disminuir la temperatura hasta en 0,7  °C. [ 19 ] Los metaanálisis mostraron que el paracetamol es menos efectivo que el ibuprofeno en niños (ligeramente menos efectivo, según otro análisis [ 56 ] ), incluidos los niños menores de 2 años, [ 57 ] con seguridad equivalente. [ 20 ] La exacerbación del asma ocurre con una frecuencia similar para ambos medicamentos. [ 58 ]

Dolor

El paracetamol se utiliza para el alivio del dolor leve a moderado, como dolor de cabeza, dolores musculares, dolor leve de artritis y dolor de muelas, así como el dolor causado por resfriados, gripe, esguinces y dismenorrea . [ 59 ] Se recomienda, en particular, para el dolor agudo leve a moderado, ya que la evidencia para el tratamiento del dolor crónico es insuficiente. [ 15 ] [ 25 ]

Dolor musculoesquelético

Los beneficios del paracetamol en afecciones musculoesqueléticas, como la osteoartritis y el dolor de espalda, son inciertos. [ 15 ]

Parece proporcionar solo beneficios pequeños y no clínicamente importantes en la osteoartritis . [ 15 ] [ 26 ] [ 25 ] La guía del Colegio Americano de Reumatología y la Fundación de Artritis para el manejo de la osteoartritis señala que el tamaño del efecto en los ensayos clínicos de paracetamol ha sido muy pequeño, lo que sugiere que para la mayoría de las personas es ineficaz. [ 24 ] La guía recomienda condicionalmente el paracetamol para uso episódico y a corto plazo para aquellos que no toleran los antiinflamatorios no esteroideos. Para las personas que lo toman regularmente, se requiere monitoreo de toxicidad hepática. [ 24 ] Esencialmente la misma recomendación fue emitida por la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) para la osteoartritis de la mano. [ 60 ] De manera similar, el algoritmo ESCEO para el tratamiento de la osteoartritis de la rodilla recomienda limitar el uso de paracetamol a analgesia de rescate a corto plazo únicamente. [ 61 ]

El paracetamol es ineficaz para el dolor lumbar agudo. [ 15 ] [ 27 ] No se han realizado ensayos clínicos aleatorizados que evalúen su uso para el dolor lumbar crónico o radicular , y la evidencia a favor del paracetamol es escasa. [ 28 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 25 ]

dolores de cabeza

El paracetamol es eficaz para la migraña aguda: [ 16 ] el 39% de las personas experimentan alivio del dolor a la hora en comparación con el 20% en el grupo de control. [ 62 ] La combinación de aspirina/paracetamol/cafeína también "tiene una fuerte evidencia de eficacia y puede utilizarse como tratamiento de primera línea para la migraña". [ 63 ] El paracetamol por sí solo solo alivia ligeramente la cefalea tensional episódica en quienes la padecen con frecuencia. [ 17 ] Sin embargo, la combinación de aspirina/paracetamol/cafeína es superior tanto al paracetamol solo como al placebo y ofrece un alivio significativo de la cefalea tensional: dos horas después de administrar el medicamento, el 29% de quienes tomaron la combinación estaban libres de dolor en comparación con el 21% con paracetamol y el 18% con placebo. [ 64 ] Las sociedades alemana, austriaca y suiza de cefaleas y la Sociedad Alemana de Neurología recomiendan esta combinación como una "destacada" para la automedicación de la cefalea tensional, siendo la combinación de paracetamol/cafeína un "remedio de primera elección" y el paracetamol un "remedio de segunda elección". [ 65 ]

Dolor dental y otros dolores postoperatorios

El dolor después de una cirugía dental proporciona un modelo fiable para la acción de los analgésicos en otros tipos de dolor agudo. [ 66 ] Para el alivio de dicho dolor, el paracetamol es inferior al ibuprofeno. [ 22 ] Las dosis terapéuticas completas de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco son claramente más eficaces que la combinación de paracetamol/codeína , que se prescribe con frecuencia para el dolor dental. [ 67 ] Las combinaciones de paracetamol y AINE ibuprofeno o diclofenaco son prometedoras, ya que posiblemente ofrezcan un mejor control del dolor que el paracetamol o el AINE por separado. [ 22 ] [ 23 ] [ 68 ] [ 69 ] Además, la combinación de paracetamol/ibuprofeno puede ser superior a las combinaciones de paracetamol/codeína e ibuprofeno/codeína . [ 23 ]

Un metaanálisis sobre el dolor postoperatorio general, que incluyó cirugías dentales y de otro tipo, demostró que la combinación de paracetamol y codeína era más eficaz que el paracetamol solo: proporcionó un alivio significativo del dolor a hasta el 53 % de los participantes, mientras que el placebo solo ayudó al 7 %. [ 70 ]

Otros dolores

El paracetamol no alivia el dolor de los procedimientos en los recién nacidos . [ 71 ] [ 72 ] Para el dolor perineal posparto, el paracetamol parece ser menos eficaz que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). [ 73 ]

Faltan estudios que apoyen o refuten el uso de paracetamol para el dolor oncológico y el dolor neuropático. [ 29 ] [ 30 ] Existe evidencia limitada a favor del uso de la forma intravenosa de paracetamol para el control del dolor agudo en el servicio de urgencias. [ 74 ] La combinación de paracetamol con cafeína es superior al paracetamol solo para el tratamiento del dolor agudo. [ 75 ]

conducto arterioso permeable

El paracetamol ayuda al cierre del conducto arterioso persistente . Es tan eficaz para este fin como el ibuprofeno o la indometacina , pero produce hemorragias gastrointestinales con menor frecuencia que el ibuprofeno. [ 76 ] Sin embargo, su uso en lactantes con peso y edad gestacional extremadamente bajos requiere más estudios. [ 76 ]

Uso durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo

El paracetamol se ha establecido desde hace mucho tiempo como un medicamento seguro para tratar la fiebre a corto plazo y el dolor significativo en pacientes embarazadas. Las agencias reguladoras, incluida la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), [ 77 ] la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA), [ 78 ] la Organización Mundial de la Salud (OMS), [ 33 ] y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [ 79 ] recomiendan el paracetamol como analgésico y antipirético de primera línea en el embarazo, con un uso limitado a las situaciones en las que sea necesario, a la dosis efectiva más baja y durante el menor tiempo posible.

Algunos estudios observacionales han sugerido una posible asociación entre el uso prenatal de paracetamol y trastornos del neurodesarrollo, incluyendo TDAH y autismo . Sin embargo, estos estudios están limitados por factores de confusión como fiebre e infección materna, y no demuestran causalidad. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] Estudios grandes y bien controlados, incluyendo análisis controlados con hermanos, no encuentran un vínculo causal después de ajustar por condiciones maternas. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] En apoyo de las recomendaciones existentes para su uso seguro durante el embarazo, una revisión de 2026 encontró que no hubo aumentos clínicamente significativos en la aparición de autismo , trastorno por déficit de atención con hiperactividad o discapacidad intelectual en los hijos de mujeres embarazadas que usaron paracetamol según las indicaciones. [ 84 ] El dolor y la fiebre no tratados pueden dañar a la madre y al feto . [ 32 ] [ 31 ]

Amamantamiento

El paracetamol se excreta en la leche materna en concentraciones medibles (relación leche/plasma aproximadamente 1), pero la cantidad ingerida por el lactante es mucho menor que las dosis terapéuticas pediátricas y rara vez se asocia con efectos clínicos. [ 85 ] [ 86 ] Su uso durante la lactancia se considera compatible a las dosis recomendadas, con especial precaución en lactantes prematuros o con enfermedad hepática. [ 87 ]

Efectos adversos

Los efectos adversos gastrointestinales, como náuseas y dolor abdominal , son extremadamente raros y su frecuencia es sustancialmente menor que con el uso de ibuprofeno. [ 38 ] Es posible un aumento en la conducta de riesgo. [ 88 ] Según la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el medicamento puede causar reacciones cutáneas raras y posiblemente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica . [ 89 ] Las pruebas de reexposición y un análisis de las bases de datos de farmacovigilancia estadounidenses, pero no francesas, indicaron un riesgo de estas reacciones. [ 89 ] [ 90 ]

En los ensayos clínicos para la osteoartritis , el número de participantes que informaron efectos adversos fue similar entre los que recibieron paracetamol y los que recibieron placebo. Sin embargo, las pruebas de función hepática anormales (lo que significa que hubo alguna inflamación o daño en el hígado) fueron casi cuatro veces más probables en los que recibieron paracetamol, aunque la importancia clínica de este efecto es incierta. [ 91 ] Después de 13 semanas de tratamiento con paracetamol para el dolor de rodilla, se observó una disminución en el nivel de hemoglobina que indicaba sangrado gastrointestinal en el 20% de los participantes, esta tasa fue similar a la del grupo de ibuprofeno. [ 92 ]

Debido a la ausencia de estudios controlados , la mayor parte de la información sobre la seguridad a largo plazo del paracetamol proviene de estudios observacionales . [ 38 ] Estos indican un patrón consistente de mayor mortalidad , así como efectos adversos cardiovasculares ( ictus , infarto de miocardio ), gastrointestinales ( úlceras , hemorragias ) y renales con dosis crecientes de paracetamol. [ 92 ] [ 38 ] [ 93 ] El uso de paracetamol se asocia con un riesgo 1,9 veces mayor de úlcera péptica. [ 38 ] Quienes lo toman regularmente en dosis más altas (más de 2-3 g diarios ) tienen un  riesgo mucho mayor (3,6-3,7 veces ) de hemorragia gastrointestinal y otros eventos hemorrágicos. [ 94 ] Los metaanálisis sugieren que el paracetamol puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal en un 23% [ 95 ] y de cáncer de riñón en un 28%. [ 93 ] El paracetamol aumenta leve pero significativamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca. [ 38 ] Una revisión de la investigación disponible ha sugerido que un aumento en la presión arterial sistólica y un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal asociados con el uso crónico de paracetamol muestran cierto grado de dependencia de la dosis. [ 94 ]

La relación entre el uso de paracetamol y el asma en niños ha sido objeto de controversia. [ 96 ] Sin embargo, las investigaciones más recientes sugieren que no existe tal relación, [ 97 ] y que la frecuencia de exacerbaciones del asma en niños tras la administración de paracetamol es la misma que tras la administración de otro analgésico de uso frecuente, el ibuprofeno. [ 58 ]

En las dosis recomendadas, los efectos secundarios del paracetamol son leves o inexistentes. [ 98 ] A diferencia de la aspirina, no es un anticoagulante (y por lo tanto puede usarse en pacientes donde existe preocupación por el sangrado) y no causa irritación gástrica. [ 99 ] En comparación con el ibuprofeno, que puede tener efectos adversos como diarrea, vómitos y dolor abdominal, el paracetamol es bien tolerado y tiene menos efectos secundarios. [ 100 ] El uso diario prolongado puede causar daño renal o hepático. [ 99 ] [ 101 ] El paracetamol se metaboliza en el hígado y es hepatotóxico ; los efectos secundarios pueden ser más probables en alcohólicos crónicos o pacientes con daño hepático. [ 98 ] [ 102 ]

Efectos adversos específicos del paracetamol intravenoso

Se ha demostrado consistentemente que el paracetamol intravenoso tiene efectos hemodinámicos, reduciendo la presión arterial sistólica, diastólica y media. [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] En una minoría de casos, este efecto secundario se ha asociado con paro cardíaco. [ 107 ] [ 108 ] Se hipotetiza que la hipotensión ocurre debido a la adición de manitol en las formulaciones intravenosas de paracetamol, lo cual se hace para mejorar la solubilidad. [ 109 ] Otros efectos secundarios específicos del paracetamol IV incluyen dolor en el sitio de inyección. [ 110 ]

Sobredosis

La sobredosis de paracetamol se produce al tomar más de la dosis máxima diaria recomendada de paracetamol para adultos sanos (tres o cuatro gramos), [ 34 ] y puede causar daño hepático potencialmente mortal . [ 111 ] [ 112 ] Una sola dosis no debe exceder los 1000  mg, las dosis deben tomarse con un intervalo mínimo de cuatro horas y no más de cuatro dosis (4000  mg) en 24 horas. [ 34 ] Si bien la mayoría de las sobredosis en adultos están relacionadas con intentos de suicidio, muchos casos son accidentales, a menudo debido al uso de más de un producto que contiene paracetamol durante un período prolongado. [ 113 ]

El paracetamol es hepatotóxico y agota las reservas del antioxidante glutatión en el hígado , ya que el glutatión se consume mucho más rápido de lo que se puede reponer.

La toxicidad por paracetamol es una de las principales causas de intoxicación en países de altos ingresos, [ 40 ] y la principal causa de insuficiencia hepática aguda en muchos países. [ 40 ]

Las sobredosis suelen estar relacionadas con el uso recreativo de altas dosis de opioides recetados , ya que estos opioides se combinan con frecuencia con paracetamol. [ 114 ] El riesgo de sobredosis puede aumentar con el consumo frecuente de alcohol. [ 115 ]

La sobredosis de paracetamol no tratada produce una enfermedad prolongada y dolorosa. Los signos y síntomas de toxicidad por paracetamol pueden estar inicialmente ausentes o ser inespecíficos . Los primeros síntomas de sobredosis suelen comenzar varias horas después de la ingestión, con náuseas , vómitos , sudoración y dolor a medida que comienza la insuficiencia hepática aguda. [ 116 ] Las personas que toman sobredosis de paracetamol no se duermen ni pierden el conocimiento, aunque la mayoría de las personas que intentan suicidarse con paracetamol creen erróneamente que el fármaco las dejará inconscientes. [ 117 ] [ 118 ]

El tratamiento tiene como objetivo eliminar el paracetamol del cuerpo y reponer el glutatión . [ 118 ] Se puede usar carbón activado para disminuir la absorción de paracetamol si la persona llega al hospital poco después de la sobredosis. Si bien el antídoto, la acetilcisteína (también llamada N -acetilcisteína o NAC), actúa como precursor del glutatión, ayudando al cuerpo a regenerarse lo suficiente para prevenir o al menos disminuir el posible daño al hígado, a menudo se requiere un trasplante de hígado si el daño hepático se vuelve grave. [ 119 ] [ 120 ]

La N-acetilcisteína (NAC) se suele administrar siguiendo un nomograma de tratamiento para pacientes con sobredosis aguda en un momento de ingestión conocido. [ 121 ] Los pacientes con hora de ingestión desconocida, antecedentes poco fiables o ingestión supraterapéutica repetida se tratan en función de la evaluación del riesgo. [ 121 ] La toxicidad del paracetamol se debe a su metabolito quinona NAPQI y la NAC también ayuda a neutralizarlo. [ 118 ] La insuficiencia renal también es un posible efecto secundario. [ 115 ]

Interacciones

Los agentes procinéticos como la metoclopramida aceleran el vaciamiento gástrico, acortan el tiempo (tmax ) hasta la concentración plasmática máxima ( Cmax ) de paracetamol y aumentan la Cmax . Los medicamentos que ralentizan el vaciamiento gástrico, como la propantelina y la morfina, prolongan el tmax y disminuyen la Cmax . [ 122 ] [ 123 ] La interacción con la morfina puede provocar que los pacientes no alcancen la concentración terapéutica de paracetamol; la importancia clínica de las interacciones con la metoclopramida y la propantelina no está clara. [ 123 ]

Se ha sospechado que los inductores del citocromo pueden potenciar la vía tóxica del metabolismo del paracetamol a NAPQI (véase Paracetamol#Farmacocinética ). En general, estas sospechas no se han confirmado. [ 123 ] De los inductores estudiados, existe evidencia de una posible mayor toxicidad hepática en casos de sobredosis de paracetamol para el fenobarbital , la primidona , la isoniazida y posiblemente la hierba de San Juan . [ 124 ] Por otro lado, el fármaco antituberculoso isoniazida reduce la formación de NAPQI en un 70 %. [ 123 ]

La ranitidina aumentó el área bajo la curva (AUC) del paracetamol 1,6 veces. También se observan aumentos del AUC con nizatidina y cisaprida . Este efecto se explica por la inhibición de la glucuronidación del paracetamol por parte de estos fármacos. [ 123 ]

El paracetamol aumenta las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol en un 22 % al inhibir su sulfatación. [ 123 ] El paracetamol aumenta el INR durante el tratamiento con warfarina y debe limitarse a no más de 2 g por semana. [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El paracetamol parece ejercer sus efectos a través de dos mecanismos: la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y las acciones de su metabolito N- araquidonilfenolamina (AM404). [ 128 ]

Apoyando el primer mecanismo, farmacológicamente y en sus efectos secundarios, el paracetamol es similar a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) clásicos que actúan inhibiendo las enzimas COX-1 y COX-2 y especialmente similar a los inhibidores selectivos de la COX-2 , [ 129 ] El paracetamol inhibe la síntesis de prostaglandinas al reducir la forma activa de las enzimas COX-1 y COX-2. Esto ocurre solo cuando la concentración de ácido araquidónico y peróxidos es baja; en estas condiciones, la COX-2 es la forma predominante de ciclooxigenasa, lo que explica la aparente selectividad de la COX-2 del paracetamol. En condiciones típicas de inflamación, la concentración de peróxidos es alta, lo que contrarresta el efecto antiinflamatorio reductor del paracetamol, haciéndolo insignificante; en situaciones donde los niveles de peróxidos son bajos, como para la COX-2 en el SNC , esta inhibición y su efecto antiinflamatorio resultante permanecen altos. [ 128 ] [ 129 ]

El segundo mecanismo se centra en el metabolito del paracetamol AM404 . Este metabolito se ha detectado en el cerebro de animales y en el líquido cefalorraquídeo de humanos que toman paracetamol. [ 128 ] [ 130 ] Se forma en el cerebro a partir de otro metabolito del paracetamol, el 4-aminofenol, por acción de la amida hidrolasa de ácidos grasos . [ 128 ] El AM404 es un agonista débil de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 , un inhibidor del transportador de endocannabinoides y un potente activador del receptor TRPV1 . [ 128 ] Esta y otras investigaciones indican que el sistema endocannabinoide y el TRPV1 pueden desempeñar un papel importante en el efecto analgésico del paracetamol. [ 128 ] [ 131 ]

En 2018, Suemaru et al . descubrieron que, en ratones, el paracetamol ejerce un efecto anticonvulsivo mediante la activación de los receptores TRPV1 [ 132 ] y una disminución de la excitabilidad neuronal por hiperpolarización de las neuronas. [ 133 ] El mecanismo exacto del efecto anticonvulsivo del paracetamol no está claro. Según Suemaru et al ., el acetaminofeno y su metabolito activo AM404 muestran una actividad anticonvulsiva dependiente de la dosis contra las convulsiones inducidas por pentilenotetrazol en ratones. [ 132 ]

En 2025, Maatuf et al. informaron que AM404 también es producido por neuronas sensoriales periféricas in vitro y bloquea la acción de los canales Na v 1.8 y 1.7 sensibles al dolor a concentraciones nanomolares. La inyección de AM404 en la pata trasera de ratas aumenta el umbral del dolor en la pata tratada, pero no en la no tratada, lo que confirma la naturaleza periférica de este efecto. También reduce las respuestas al dolor en algunos otros modelos in vivo cuando se inyecta directamente en el área afectada. Otros metabolitos de paracetamol probados no bloquean los canales de sodio sensibles al dolor in vitro . [ 134 ] [ 135 ]

Farmacocinética

Tras su administración oral, el paracetamol se absorbe rápidamente en el intestino delgado , mientras que la absorción en el estómago es insignificante. Por lo tanto, la velocidad de absorción depende del vaciamiento gástrico. Los alimentos ralentizan el vaciamiento gástrico y la absorción, pero la cantidad total absorbida permanece constante. [ 136 ] En los mismos sujetos, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de paracetamol fue de 20 minutos en ayunas, en comparación con 90 minutos después de comer. Además, una comida rica en carbohidratos redujo la concentración plasmática máxima aproximadamente cuatro veces, un efecto que no se observó con comidas ricas en proteínas o grasas. [ 7 ]

La biodisponibilidad del paracetamol depende de la dosis: aumenta del 63 % para  una dosis de 500 mg al 89 % para  una dosis de 1000 mg. [ 7 ] Su semivida de eliminación terminal plasmática es de 1,9 a 2,5 horas, [ 7 ] y el volumen de distribución es de aproximadamente 50  L. [ 137 ] La unión a proteínas es insignificante, excepto en condiciones de sobredosis, cuando puede alcanzar el 15-21 %. [ 7 ] La concentración en suero después de una dosis típica de paracetamol suele alcanzar un pico inferior a 30  μg/mL (200  μmol/L). [ 138 ] Después de 4 horas, la concentración suele ser inferior a 10  μg/mL (66  μmol/L). [ 138 ]

Vías importantes del metabolismo del paracetamol

El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado, sobre todo por glucuronidación y sulfatación , y los productos se eliminan posteriormente en la orina (véase el esquema de la derecha). Solo entre el 2 y el 5 % del fármaco se excreta sin cambios en la orina. [ 7 ] La glucuronidación por UGT1A1 y UGT1A6 representa entre el 50 y el 70 % del metabolismo del fármaco. Un 25-35 % adicional del paracetamol se convierte en sulfato por acción de las enzimas de sulfatación SULT1A1 , SULT1A3 y SULT1E1 . [ 139 ]

Una vía metabólica menor (5-15%) de oxidación por enzimas del citocromo P450 , principalmente por CYP2E1 , forma un metabolito tóxico conocido como NAPQI ( N -acetil- p -benzoquinona imina). [ 139 ] El NAPQI es responsable de la toxicidad hepática del paracetamol. A dosis habituales de paracetamol, el NAPQI se detoxifica rápidamente mediante conjugación con glutatión . El conjugado no tóxico APAP-GSH se absorbe en la bilis y se degrada posteriormente a conjugados de mercaptúrico y cisteína que se excretan en la orina. En caso de sobredosis, el glutatión se agota debido a la gran cantidad de NAPQI formado, y el NAPQI se une a las proteínas mitocondriales de las células hepáticas, causando estrés oxidativo y toxicidad. [ 139 ]

Otra vía metabólica menor pero importante es la desacetilación del 1-2 % del paracetamol para formar p -aminofenol . El p -aminofenol se convierte luego en el cerebro por acción de la amida hidrolasa de ácidos grasos en AM404 , un compuesto que podría ser parcialmente responsable de la acción analgésica del paracetamol. [ 137 ]

Química

Síntesis

Métodos clásicos

Los métodos clásicos para la producción de paracetamol implican la acetilación de 4-aminofenol con anhídrido acético como paso final. Difieren en la forma en que se prepara el 4-aminofenol. En un método, la nitración de fenol con ácido nítrico produce 4-nitrofenol , que se reduce a 4-aminofenol por hidrogenación sobre níquel Raney . En otro método, el nitrobenceno se reduce electrolíticamente, obteniéndose directamente 4-aminofenol. Además, el 4-nitrofenol puede reducirse selectivamente con cloruro de estaño(II) en etanol absoluto o acetato de etilo para producir un rendimiento del 91 % de 4-aminofenol. [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ]

Métodos clásicos para la producción de paracetamol

Síntesis de celanés

Una síntesis industrial alternativa desarrollada en Celanese implica primero la acilación directa del fenol con anhídrido acético en presencia de fluoruro de hidrógeno para dar una metilcetona, luego la conversión de la cetona con hidroxilamina a una cetoxima , y ​​finalmente el reordenamiento de Beckmann catalizado por ácido de la oxima a la amida en el producto para-acetilaminofenol. [ 140 ] [ 143 ]

Método celanese para la preparación de paracetamol

Reacciones

Cristales de paracetamol (cristalizados a partir de una solución acuosa) bajo el microscopio
Imagen en primer plano de cristales de paracetamol producidos por acetilación de 4-aminofenol.

El 4 -aminofenol se puede obtener mediante la hidrólisis amídica del paracetamol. Esta reacción también se utiliza para determinar el paracetamol en muestras de orina: tras la hidrólisis con ácido clorhídrico, el 4 -aminofenol reacciona en solución amoniacal con un derivado fenólico, por ejemplo, ácido salicílico, para formar un colorante indofenólico mediante oxidación con aire. [ 144 ]

Historia

Julius Axelrod (en la foto) y Bernard Brodie demostraron que tanto la acetanilida como la fenacetina se metabolizan en paracetamol, que es un analgésico mejor tolerado.

La acetanilida fue el primer derivado de la anilina que, por casualidad, demostró poseer propiedades analgésicas y antipiréticas, y fue rápidamente introducida en la práctica médica con el nombre de Antifebrin por Cahn y Hepp en 1886. [ 145 ] Pero sus inaceptables efectos tóxicos —el más alarmante de los cuales era la cianosis debida a la metahemoglobinemia , un aumento de la hemoglobina en su estado férrico [Fe 3+ ], llamada metahemoglobina , que no puede unirse al oxígeno y, por lo tanto, disminuye el transporte general de oxígeno a los tejidos— impulsaron la búsqueda de derivados de la anilina menos tóxicos. [ 146 ] Algunos informes afirman que Cahn y Hepp o un químico francés llamado Charles Gerhardt sintetizaron por primera vez el paracetamol en 1852. [ 42 ] [ 43 ]

Harmon Northrop Morse sintetizó paracetamol en la Universidad Johns Hopkins mediante la reducción de p -nitrofenol con estaño en ácido acético glacial en 1877, [ 147 ] [ 148 ] pero no fue hasta 1887 que el farmacólogo clínico Joseph von Mering probó el paracetamol en humanos. [ 146 ] En 1893, von Mering publicó un artículo que informaba sobre los resultados clínicos del paracetamol con fenacetina , otro derivado de la anilina. [ 149 ] Von Mering afirmó que, a diferencia de la fenacetina, el paracetamol tenía una ligera tendencia a producir metahemoglobinemia . El paracetamol fue rápidamente descartado en favor de la fenacetina. Las ventas de fenacetina establecieron a Bayer como una empresa farmacéutica líder. [ 150 ]

Las afirmaciones de Von Mering permanecieron prácticamente indiscutidas durante medio siglo hasta que dos equipos de investigadores de los Estados Unidos analizaron el metabolismo de la acetanilida y la fenacetina. [ 150 ] En 1947, David Lester y Leon Greenberg encontraron pruebas sólidas de que el paracetamol era un metabolito principal de la acetanilida en la sangre humana, y en un estudio posterior, informaron que grandes dosis de paracetamol administradas a ratas albinas no causaban metahemoglobinemia. [ 151 ] En 1948, Bernard Brodie , Julius Axelrod y Frederick Flinn confirmaron que el paracetamol era el principal metabolito de la acetanilida en humanos, y establecieron que era un analgésico tan eficaz como su precursor. [ 152 ] [ 153 ] [ 154 ] También sugirieron que la metahemoglobinemia se produce en humanos principalmente por otro metabolito, la fenilhidroxilamina . Un artículo posterior de Brodie y Axelrod en 1949 estableció que la fenacetina también se metabolizaba a paracetamol. [ 155 ] Esto condujo a un "redescubrimiento" del paracetamol. [ 146 ]

El paracetamol se comercializó por primera vez en Estados Unidos en 1950 con el nombre de Trigesic, una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína. [ 148 ] En 1951, informes de tres usuarios afectados por la enfermedad sanguínea agranulocitosis llevaron a su retirada del mercado, y pasaron varios años hasta que quedó claro que la enfermedad no estaba relacionada. [ 148 ] Al año siguiente, en 1952, el paracetamol regresó al mercado estadounidense como medicamento con receta. [ 156 ] En el Reino Unido, la comercialización del paracetamol comenzó en 1956 por Sterling-Winthrop Co. como Panadol, disponible solo con receta, y se promocionó como preferible a la aspirina ya que era seguro para niños y personas con úlceras. [ 157 ] [ 158 ] En 1963, el paracetamol se añadió a la Farmacopea Británica y desde entonces ha ganado popularidad como agente analgésico con pocos efectos secundarios y poca interacción con otros agentes farmacéuticos. [ 157 ] [ 148 ]

Las preocupaciones sobre la seguridad del paracetamol retrasaron su aceptación generalizada hasta la década de 1970, pero en la década de 1980, las ventas de paracetamol superaron las de aspirina en muchos países, incluido el Reino Unido. Esto coincidió con la desaparición comercial de la fenacetina, a la que se le atribuyó la causa de la nefropatía analgésica y la toxicidad hematológica. [ 146 ] Disponible en EE. UU. sin receta desde 1955 [ 156 ] (1960, según otra fuente [ 159 ] ), el paracetamol se ha convertido en un medicamento común en los hogares. En 1988, Sterling Winthrop fue adquirida por Eastman Kodak , que vendió los derechos de venta libre a SmithKline Beecham en 1994. [ 160 ]

En junio de 2009, un comité asesor de la FDA recomendó que se impusieran nuevas restricciones al uso de paracetamol en Estados Unidos para proteger a la población de sus posibles efectos tóxicos. La dosis máxima para adultos se reduciría de 1000  mg a 650  mg, y se prohibirían las combinaciones de paracetamol con otros productos. A los miembros del comité les preocupaba especialmente que las dosis máximas de paracetamol vigentes en ese momento hubieran demostrado producir alteraciones en la función hepática. [ 161 ]

En enero de 2011, la FDA solicitó a los fabricantes de productos combinados de venta con receta que contenían paracetamol que limitaran su cantidad a no más de 325  mg por tableta o cápsula y comenzó a exigirles que actualizaran las etiquetas de todos los productos combinados de venta con receta que contenían paracetamol para advertir sobre el riesgo potencial de daño hepático grave. [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ] [ 165 ] [ 166 ] Los fabricantes tuvieron tres años para limitar la cantidad de paracetamol en sus productos farmacéuticos de venta con receta a 325  mg por unidad de dosis. [ 163 ] [ 165 ]

En noviembre de 2011, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios revisó la dosificación de paracetamol líquido para niños en el Reino Unido. [ 167 ]

En septiembre de 2013, "Use Only as Indicated", un episodio del programa de radio This American Life [ 168 ] destacó las muertes por sobredosis de paracetamol. Este informe fue seguido por dos informes de ProPublica que alegaban que "la FDA ha estado al tanto desde hace tiempo de los estudios que muestran los riesgos del acetaminofén. También lo ha estado el fabricante de Tylenol, McNeil Consumer Healthcare , una división de Johnson & Johnson" [ 169 ] y "McNeil, el fabricante de Tylenol, ... se ha opuesto repetidamente a las advertencias de seguridad, las restricciones de dosificación y otras medidas destinadas a proteger a los usuarios del medicamento". [ 170 ]

En septiembre de 2025, el presidente de Estados Unidos, Donald Trump, y el secretario de Salud y Servicios Humanos , Robert F. Kennedy Jr., afirmaron que el Tylenol podría causar autismo e instaron a las mujeres embarazadas a evitarlo; mientras que expertos médicos, importantes organizaciones de salud y estudios internacionales refutan enérgicamente cualquier vínculo causal, enfatizando que el medicamento sigue siendo seguro para tratar el dolor y la fiebre durante el embarazo. [ 171 ]

Sociedad y cultura

Cartel informativo sobre el abuso de paracetamol, publicado por la FDA.

Nomenclatura

Paracetamol es el nombre aprobado en Australia [ 172 ] y en Gran Bretaña [ 173 ] , así como el nombre internacional no patentado que utiliza la Organización Mundial de la Salud (OMS); acetaminofeno es el nombre adoptado en Estados Unidos [ 173 ] y el nombre aceptado en Japón . [ 173 ] [ 174 ] Tanto paracetamol como acetaminofeno son contracciones de nombres químicos del compuesto. La palabra paracetamol es una forma abreviada de para-acetilaminofenol, [ 175 ] y fue acuñada por Frederick Stearns & Co en 1956, [ 176 ] mientras que la palabra acetaminofeno es una forma abreviada de N-acetil-p-aminofenol (APAP), que fue acuñada y comercializada por primera vez por McNeil Laboratories en 1955. [ 177 ] La ​​sigla APAP es utilizada por los farmacéuticos dispensadores en Estados Unidos. [ 178 ]

Formularios disponibles

El paracetamol está disponible en formas orales, supositorios e intravenosas . [ 179 ] El paracetamol intravenoso se vende bajo la marca Ofirmev en los Estados Unidos. [ 180 ]

En algunas formulaciones, el paracetamol se combina con el opiáceo codeína , a veces denominado co-codamol ( BAN ) y Panadeine en Australia. En los EE. UU., esta combinación solo está disponible con receta médica. [ 181 ] A partir del 1 de febrero de 2018, los medicamentos que contienen codeína también pasaron a ser de venta con receta médica en Australia. [ 182 ] El paracetamol también se combina con otros opioides como la dihidrocodeína , [ 183 ] denominada co-dydramol ( nombre aprobado británico (BAN)), oxicodona [ 184 ] o hidrocodona . [ 185 ] Otra combinación analgésica muy utilizada incluye paracetamol en combinación con napsilato de propoxifeno . [ 186 ] También está disponible una combinación de paracetamol, codeína y succinato de doxilamina . [ 187 ] El paracetamol también está disponible combinado con butalbital y cafeína como tratamiento para las cefaleas tensionales y migrañas. [ 188 ]

El paracetamol a veces se combina con clorhidrato de fenilefrina . [ 189 ] A veces se agrega un tercer ingrediente activo, como ácido ascórbico , [ 189 ] [ 190 ] cafeína, [ 191 ] [ 192 ] maleato de clorfeniramina , [ 193 ] o guaifenesina [ 194 ] [ 195 ] [ 196 ] a esta combinación.

Uso veterinario

Cartuchos de cebo aéreo para serpientes arborícolas marrones que consisten en ratones muertos con  comprimidos de paracetamol de 80 mg.

Gatos

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos, que carecen de la enzima UGT1A6 necesaria para desintoxicarlo. Los síntomas iniciales incluyen vómitos, salivación y decoloración de la lengua y las encías. A diferencia de una sobredosis en humanos, el daño hepático rara vez es la causa de la muerte; en cambio, la formación de metahemoglobina y la producción de cuerpos de Heinz en los glóbulos rojos inhiben el transporte de oxígeno por la sangre, causando asfixia ( metahemoglobinemia y anemia hemolítica ). [ 197 ] La acetilcisteína se utiliza para tratar a los gatos con toxicidad derivada del paracetamol. [ 198 ]

Perros

Se ha informado que el paracetamol es tan eficaz como la aspirina en el tratamiento del dolor musculoesquelético en perros. [ 199 ] El paracetamol se considera un analgésico débil y generalmente se combina con codeína , aunque no se ha evaluado la eficacia de esta formulación. [ 198 ]

El principal efecto de la toxicidad en perros es el daño hepático, y se han reportado casos de ulceración gastrointestinal. [ 200 ] [ 201 ] [ 202 ] [ 203 ] El tratamiento con acetilcisteína es eficaz en perros cuando se administra dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de paracetamol. [ 200 ] [ 199 ]

Serpientes

El paracetamol es letal para las serpientes [ 204 ] y se ha sugerido como un programa de control químico para la serpiente arborícola marrón invasora ( Boiga irregularis ) en Guam . [ 205 ] [ 206 ] Se insertan dosis de 80  mg en ratones muertos que se dispersan desde un helicóptero [ 207 ] como cebo letal para que lo consuman las serpientes.

Notas

  1. ↑ Utilizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS)
  2. ↑ Comúnmente llamado "acetaminofén" en Estados Unidos, Canadá, Japón, Corea del Sur, Colombia y Venezuela.

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