Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

terapia fotodinámica

La terapia fotodinámica ( TFD ) es una forma de fototerapia que utiliza luz y una sustancia química fotosensibilizante junto con oxígeno molecular para provocar la muerte celula...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La terapia fotodinámica ( TFD ) es una forma de fototerapia que utiliza luz y una sustancia química fotosensibilizante junto con oxígeno molecular para provocar la muerte celular ( fototoxicidad ). [ 1 ]

La terapia fotodinámica (TFD) se utiliza para tratar el acné , la degeneración macular húmeda relacionada con la edad , la psoriasis y el herpes . También se utiliza para tratar cánceres malignos , [ 2 ] incluyendo los de cabeza y cuello, pulmón, vejiga y piel.

Las ventajas reducen la necesidad de cirugías delicadas y una recuperación prolongada, además de minimizar la formación de tejido cicatricial y la desfiguración. Un efecto secundario es la fotosensibilización asociada del tejido cutáneo. [ 3 ]

Lo esencial

Las aplicaciones de PDT involucran tres componentes: [ 2 ] un fotosensibilizador , una fuente de luz y oxígeno tisular . La longitud de onda de la fuente de luz debe ser apropiada para excitar el fotosensibilizador y producir radicales y/o especies reactivas de oxígeno . Estos son radicales libres (Tipo I) generados a través de la abstracción o transferencia de electrones de una molécula de sustrato y un estado altamente reactivo de oxígeno conocido como oxígeno singlete (Tipo II).

La terapia fotodinámica (TFD) es un proceso de varias etapas. Primero, se administra un fotosensibilizador, idealmente con una toxicidad mínima aparte de su fototoxicidad, en ausencia de luz, ya sea de forma sistémica o tópica. Cuando aparece una cantidad suficiente de fotosensibilizador en el tejido enfermo, este se activa mediante la exposición a la luz durante un período determinado. La dosis de luz proporciona la energía suficiente para estimular el fotosensibilizador, pero no la suficiente para dañar el tejido sano circundante. El oxígeno reactivo destruye las células diana. [ 3 ]

Especies reactivas de oxígeno

En el aire y los tejidos, el oxígeno molecular (O₂ ) se encuentra en estado triplete , mientras que casi todas las demás moléculas están en estado singlete. Las reacciones entre moléculas triplete y singlete están prohibidas por la mecánica cuántica , lo que hace que el oxígeno sea relativamente poco reactivo en condiciones fisiológicas. Un fotosensibilizador es un compuesto químico que puede ser promovido a un estado excitado al absorber luz y experimentar un cruce entre sistemas (ISC) con oxígeno para producir oxígeno singlete . Esta especie es altamente citotóxica y ataca rápidamente cualquier compuesto orgánico con el que entra en contacto. Se elimina rápidamente de las células, en un promedio de 3 μs. [ 4 ]

procesos fotoquímicos

Cuando un fotosensibilizador se encuentra en su estado excitado (3Psen*) , puede interactuar con el oxígeno triplete molecular ( 3O2 ) y producir radicales y especies reactivas de oxígeno (ERO), cruciales para el mecanismo de tipo II. Estas especies incluyen oxígeno singlete ( 1O2 ) , radicales hidroxilo (•OH) e iones superóxido (O2− ) . Pueden interactuar con componentes celulares , como lípidos insaturados, residuos de aminoácidos y ácidos nucleicos. Si se produce un daño oxidativo suficiente, esto dará lugar a la muerte de la célula diana (solo dentro del área iluminada). [ 3 ]

Mecanismos fotoquímicos

Cuando una molécula cromófora , como una molécula tetrapirrólica cíclica, absorbe un fotón, uno de sus electrones se promueve a un orbital de mayor energía , elevando la cromófora desde el estado fundamental ( S0 ) a un estado excitado electrónico de corta duración (Sn ) compuesto por subniveles vibracionales (Sn ′ ). La cromófora excitada puede perder energía decayendo rápidamente a través de estos subniveles mediante conversión interna (CI) para poblar el primer estado singlete excitado (S1), antes de relajarse rápidamente de nuevo al estado fundamental. [ 3 ]

La desintegración del estado singlete excitado (S1) al estado fundamental (S0) se produce por fluorescencia (S1 → S0). La vida media del estado singlete de los fluoróforos excitados es muy corta ( τ fl. = 10⁻⁹ – 10⁻⁶ segundos ) ya que las transiciones entre estados de espín iguales (S → S o T → T) conservan la multiplicidad de espín del electrón y, según las Reglas de Selección de Espín, se consideran transiciones permitidas. Alternativamente, un electrón en estado singlete excitado (S1) puede experimentar una inversión de espín y poblar el primer estado triplete excitado de menor energía (T1) mediante cruce entre sistemas (ISC); un proceso prohibido por el espín, ya que el espín del electrón ya no se conserva. El electrón excitado puede entonces experimentar una segunda inversión prohibida por el espín y despoblar el estado triplete excitado (T1) decayendo al estado fundamental (S0) por fosforescencia (T1→ S0). Debido a la transición triplete a singlete prohibida por el espín, la vida útil de la fosforescencia ( τP = 10 −3 − 1 segundos) es considerablemente más larga que la de la fluorescencia. [ 3 ]

Fotosensibilizadores y fotoquímica

Los fotosensibilizadores tetrapirrólicos en estado singlete excitado (1Psen*, S>0) son relativamente eficientes en el cruce entre sistemas y, por consiguiente, pueden tener un alto rendimiento cuántico en estado triplete. La mayor vida útil de esta especie es suficiente para permitir que el fotosensibilizador en estado triplete excitado interactúe con las biomoléculas circundantes, incluidos los componentes de la membrana celular. [ 3 ]

Reacciones fotoquímicas

Los fotosensibilizadores en estado triplete excitado pueden reaccionar mediante procesos de tipo I y tipo II. Los procesos de tipo I pueden involucrar al fotosensibilizador excitado en estado singlete o triplete (1Psen*, S1; 3Psen*, T1); sin embargo, debido a la corta vida media del estado singlete excitado, el fotosensibilizador solo puede reaccionar si está íntimamente asociado con un sustrato. En ambos casos, la interacción se produce con sustratos fácilmente oxidables o reducibles. Los procesos de tipo II implican la interacción directa del fotosensibilizador excitado en estado triplete (3Psen*, T1) con oxígeno molecular ( 3O2 , 3Σg ) . [ 3 ]

Procesos de tipo I

Los procesos de tipo I se pueden dividir en tipo I(i) y tipo I(ii). El tipo I(i) implica la transferencia de un electrón (oxidación) de una molécula de sustrato al fotosensibilizador en estado excitado (Psen*), generando un anión radical fotosensibilizador (Psen• − ) y un catión radical sustrato (Subs• + ). La mayoría de los radicales producidos en las reacciones de tipo I(i) reaccionan instantáneamente con oxígeno molecular (O₂ ), generando una mezcla de intermedios de oxígeno. Por ejemplo, el anión radical fotosensibilizador puede reaccionar instantáneamente con oxígeno molecular (³O₂ ) para generar un anión radical superóxido (O₂ • − ) , que puede producir el radical hidroxilo (OH•), altamente reactivo, iniciando una cascada de radicales libres citotóxicos; este proceso es común en el daño oxidativo de ácidos grasos y otros lípidos. [ 3 ]

El proceso de tipo I (ii) implica la transferencia de un átomo de hidrógeno (reducción) al fotosensibilizador en estado excitado (Psen*). Esto genera radicales libres capaces de reaccionar rápidamente con el oxígeno molecular y crear una mezcla compleja de intermedios de oxígeno reactivos, incluidos peróxidos reactivos . [ 3 ]

Diagrama de Jablonski modificado que muestra el mecanismo de la PDT [ 5 ]

Procesos de tipo II

Los procesos de tipo II implican la interacción directa del fotosensibilizador en estado triplete excitado (3Psen*) con el oxígeno molecular en estado fundamental ( 3O2 , 3Σg ) ; una transición permitida por el espín: el fotosensibilizador en estado excitado y el oxígeno molecular en estado fundamental tienen el mismo estado de espín (T). [ 3 ]

Cuando el fotosensibilizador excitado colisiona con el oxígeno molecular, tiene lugar un proceso de aniquilación triplete-triplete (3Psen* → 1Psen y 3 O 2 → 1 O 2 ). Esto invierte el espín de los electrones antienlazantes más externos de una molécula de oxígeno ( 3 O 2 ) , generando dos formas de oxígeno singlete ( 1 Δ g y 1 Σ g ), mientras que simultáneamente despobla el estado triplete excitado del fotosensibilizador (T1 → S0). El estado singlete de oxígeno de mayor energía ( 1 Σ g , 157 kJ mol−1 > 3 Σ g ) es de vida muy corta ( 1 Σ g ≤ 0,33 milisegundos (metanol), indetectable en H 2 O/D 2 O) y se relaja rápidamente al estado excitado de menor energía ( 1 Δ g , 94 kJ mol −1 > 3 Σ g ). Por lo tanto, es esta forma de oxígeno singlete de menor energía ( 1 Δ g ) la que está implicada en el daño y la muerte celular. [ 3 ]

Las especies de oxígeno singlete altamente reactivas ( 1 O 2 ) producidas a través del proceso de tipo II actúan cerca de su sitio de generación y dentro de un radio de aproximadamente 20  nm, con una vida media típica de aproximadamente 40 nanosegundos en sistemas biológicos. [ 3 ]

Es posible que (en un período de 6 μs) el oxígeno singlete pueda difundirse hasta aproximadamente 300  nm in vivo . Teóricamente, el oxígeno singlete solo puede interactuar con moléculas y estructuras próximas dentro de este radio. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) inician reacciones con muchas biomoléculas, incluidos los residuos de aminoácidos en las proteínas, como el triptófano ; lípidos insaturados como el colesterol y bases de ácidos nucleicos , en particular la guanosina y los derivados de la guanina , siendo esta última base más susceptible a las ROS. Estas interacciones causan daño y posible destrucción de las membranas celulares y desactivación enzimática, culminando en la muerte celular. [ 3 ]

Es probable que, en presencia de oxígeno molecular y como resultado directo de la fotoirradiación de la molécula fotosensibilizadora, tanto las vías de tipo I como las de tipo II desempeñen un papel fundamental en la alteración de los mecanismos y la estructura celular. Sin embargo, existe evidencia considerable que sugiere que el proceso de fotooxigenación de tipo II predomina en la inducción del daño celular, como consecuencia de la interacción entre el fotosensibilizador irradiado y el oxígeno molecular. Las células in vivo pueden estar parcialmente protegidas contra los efectos de la terapia fotodinámica por la presencia de captadores de oxígeno singlete (como la histidina ). Ciertas células de la piel son algo resistentes a la terapia fotodinámica en ausencia de oxígeno molecular, lo que respalda aún más la propuesta de que el proceso de tipo II es fundamental para la muerte celular fotoinducida. [ 3 ]

La eficiencia de los procesos de tipo II depende del tiempo de vida del estado triplete τ T y del rendimiento cuántico de triplete (ΦT) del fotosensibilizador. Ambos parámetros se han relacionado con la eficacia fototerapéutica, lo que respalda aún más la distinción entre los mecanismos de tipo I y tipo II. Sin embargo, el éxito de un fotosensibilizador no depende exclusivamente de un proceso de tipo II. Muchos fotosensibilizadores presentan tiempos de vida del estado triplete excitado demasiado cortos para permitir que se produzca un proceso de tipo II. Por ejemplo, el fotosensibilizador octaetilbenzoclorina metalada con cobre tiene un tiempo de vida del estado triplete inferior a 20 nanosegundos y, aun así, se considera un agente fotodinámico eficiente. [ 3 ]

Fotosensibilizadores

Existen muchos fotosensibilizadores para la terapia fotodinámica (TFD). Se dividen en porfirinas , clorinas y colorantes . [ 6 ] Algunos ejemplos incluyen el ácido aminolevulínico (ALA), la ftalocianina de silicio Pc 4, la m-tetrahidroxifenilclorina (mTHPC) y la mono-L-aspartil clorina e6 ( NPe6 ).

Entre los fotosensibilizadores disponibles comercialmente para uso clínico se incluyen Allumera, Photofrin , Visudyne , Levulan , Foscan , Metvix , Hexvix , Cysview y Laserphyrin , y otros en desarrollo, por ejemplo, Antrin , Photochlor , Photosens , Photrex, Lumacan , Cevira , Visonac, BF-200 ALA, [ 6 ] [ 7 ] Amphinex [ 8 ] y Azadipyrromethenes .

La principal diferencia entre los fotosensibilizadores radica en las partes de la célula a las que se dirigen. A diferencia de la radioterapia , donde el daño se produce al atacar el ADN celular, la mayoría de los fotosensibilizadores se dirigen a otras estructuras celulares. Por ejemplo, el mTHPC se localiza en la envoltura nuclear. [ 9 ] En cambio, el ALA se localiza en las mitocondrias [ 10 ] y el azul de metileno en los lisosomas. [ 11 ]

Cromóforos tetrapirrólicos cíclicos

Las moléculas tetrapirrólicas cíclicas son fluoróforos y fotosensibilizadores. Los derivados tetrapirrólicos cíclicos presentan una similitud inherente con las porfirinas naturales presentes en la materia viva.

Porfirinas

Las porfirinas son un grupo de compuestos naturales de colores intensos, cuyo nombre deriva de la palabra griega porphura , que significa púrpura. Estas moléculas desempeñan funciones biológicas importantes, como el transporte de oxígeno y la fotosíntesis , y tienen aplicaciones en campos que van desde la imagen por fluorescencia hasta la medicina. Las porfirinas son moléculas tetrapirrólicas, cuyo núcleo es un macrociclo heterocíclico, conocido como porfina . La estructura fundamental de la porfina consta de cuatro subunidades pirrólicas unidas en lados opuestos ( posiciones α , numeradas 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 y 19) mediante cuatro puentes metino (CH) (5, 10, 15 y 20), conocidos como átomos/posiciones de carbono meso . El macrociclo planar conjugado resultante puede sustituirse en las posiciones meso y/o β (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 y 18): si los hidrógenos meso y β se sustituyen por átomos o grupos que no sean hidrógeno, los compuestos resultantes se conocen como porfirinas. [ 3 ]

Los dos protones internos de una porfirina de base libre pueden eliminarse mediante bases fuertes como los alcóxidos , formando una molécula dianiónica; por el contrario, los dos nitrógenos internos de la pirrolenina pueden protonarse con ácidos como el ácido trifluoroacético , dando lugar a un intermedio dicatiónico. La especie aniónica tetradentada puede formar complejos fácilmente con la mayoría de los metales. [ 3 ]

Espectroscopia de absorción

El esqueleto altamente conjugado de la porfirina produce un espectro ultravioleta-visible (UV-VIS) característico. El espectro generalmente consiste en una banda de absorción intensa y estrecha ( ε > 200000 L⋅mol−1  cm−1) alrededor de 400  nm, conocida como banda de Soret o banda B, seguida de cuatro  absorciones más débiles y de mayor longitud de onda (450–700 nm) ( ε > 20000 L⋅mol−1⋅cm−1 ( porfirinas de base libre )) denominadas bandas Q.

La banda de Soret surge de una fuerte transición electrónica desde el estado fundamental al segundo estado singlete excitado (S0 → S2); mientras que la banda Q es el resultado de una transición débil al primer estado singlete excitado (S0 → S1). La disipación de energía mediante conversión interna (CI) es tan rápida que la fluorescencia solo se observa por la despoblación del primer estado singlete excitado al estado fundamental de menor energía (S1 → S0). [ 3 ]

fotosensibilizadores ideales

La característica clave de un fotosensibilizador es su capacidad para acumularse preferentemente en el tejido enfermo e inducir un efecto biológico deseado mediante la generación de especies citotóxicas. Criterios específicos: [ 12 ]

  • La fuerte absorción con un alto coeficiente de extinción en la región roja/infrarroja cercana del espectro electromagnético (600–850  nm) permite una mayor penetración en los tejidos. (Los tejidos son mucho más transparentes a longitudes de onda más largas (~700–850  nm). Las longitudes de onda más largas permiten que la luz penetre más profundamente [ 8 ] y trate estructuras más grandes). [ 8 ]
  • Características fotofísicas adecuadas: un alto rendimiento cuántico de formación de tripletes (ΦT ≥ 0,5); un alto rendimiento cuántico de oxígeno singlete (ΦΔ ≥ 0,5); una vida media del estado triplete relativamente larga ( τ T, rango de μs); y una alta energía del estado triplete (≥ 94  kJ mol −1 ). Se han alcanzado valores de ΦT = 0,83 y ΦΔ = 0,65 (hematoporfirina); ΦT = 0,83 y ΦΔ = 0,72 (etiopurpurina); y ΦT = 0,96 y ΦΔ = 0,82 (etiopurpurina de estaño).
  • Baja toxicidad en la oscuridad y citotoxicidad insignificante en ausencia de luz. (El fotosensibilizador no debería ser perjudicial para el tejido diana hasta que se aplique el haz de tratamiento).
  • Acumulación preferencial en el tejido enfermo/diana sobre el tejido sano.
  • Eliminación rápida del organismo tras el procedimiento.
  • Alta estabilidad química: compuestos únicos y bien caracterizados, con una composición conocida y constante.
  • Ruta sintética corta y de alto rendimiento (con fácil adaptación a escalas/reacciones de varios gramos).
  • Formulación simple y estable
  • Soluble en medios biológicos, lo que permite su administración intravenosa. En caso contrario, un sistema de administración hidrofílico debe posibilitar el transporte eficiente y efectivo del fotosensibilizador al sitio objetivo a través del torrente sanguíneo.
  • Baja fotodecoloración para evitar la degradación del fotosensibilizador y que pueda seguir produciendo oxígeno singlete.
  • Fluorescencia natural (Muchas técnicas de dosimetría óptica, como la espectroscopia de fluorescencia , dependen de la fluorescencia). [ 13 ]

Primera generación

Porfímero sódico

El porfímero sódico es un fármaco utilizado para tratar algunos tipos de cáncer. Al ser absorbido por las células cancerosas y expuesto a la luz, el porfímero sódico se activa y destruye dichas células. Es un agente de terapia fotodinámica (TFD) y también se le conoce como Photofrin. [ 14 ]

La terapia fotodinámica (TFD) se descubrió hace más de un siglo en Alemania, pero no fue hasta que Thomas Dougherty [ 15 ] la popularizó. Antes del Dr. Dougherty, los investigadores ya utilizaban compuestos fotosensibles para tratar enfermedades. En 1975, Dougherty trató con éxito el cáncer con TFD en modelos preclínicos. Tres años después, realizó el primer estudio clínico controlado en humanos. En 1994, la FDA aprobó la TFD con el fotosensibilizador porfímero sódico para el tratamiento paliativo del cáncer de esófago avanzado, específicamente para pacientes con cáncer de esófago que obstruye completamente el paso al paciente, o para pacientes con cáncer de esófago que obstruye parcialmente el paso al paciente. El porfímero sódico también está aprobado por la FDA para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de pulmón, más concretamente para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) endobronquial microinvasivo en pacientes para quienes la cirugía y la radioterapia no están indicadas, y también está aprobado por la FDA en EE. UU. para la displasia de alto grado en el esófago de Barrett. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Las desventajas asociadas con los fotosensibilizadores de primera generación incluyen sensibilidad cutánea y absorción a 630  nm permitieron cierto uso terapéutico, pero limitaron notablemente su aplicación a un campo más amplio de enfermedades. Los fotosensibilizadores de segunda generación fueron clave para el desarrollo de la terapia fotodinámica. [ 3 ]

Segunda generación

ácido 5-aminolevulínico

El ácido 5-aminolevulínico (ALA) es un profármaco utilizado para tratar y diagnosticar diversos cánceres y tumores superficiales. El ALA es un precursor clave en la biosíntesis de la porfirina natural, el hemo . [ 3 ]

El hemo se sintetiza en todas las células productoras de energía del cuerpo y es un componente estructural clave de la hemoglobina, la mioglobina y otras hemoproteínas . El precursor inmediato del hemo es la protoporfirina IX (PPIX), un fotosensibilizador eficaz. El hemo en sí mismo no es un fotosensibilizador, debido a la coordinación de un ion paramagnético en el centro del macrociclo, lo que provoca una reducción significativa en la vida media del estado excitado. [ 3 ]

La molécula de hemo se sintetiza a partir de glicina y succinil coenzima A (succinil CoA). El paso limitante de la velocidad en la vía de biosíntesis está controlado por un mecanismo de retroalimentación negativa estricto en el que la concentración de hemo regula la producción de ALA. Sin embargo, esta retroalimentación controlada puede eludirse añadiendo artificialmente un exceso de ALA exógeno a las células. Las células responden produciendo PPIX (fotosensibilizador) a una velocidad mayor que la que la enzima ferroquelatasa puede convertirlo en hemo. [ 3 ]

El ALA, comercializado como Levulan , ha demostrado ser prometedor en la terapia fotodinámica (tumores) mediante administración intravenosa y oral, así como mediante administración tópica en el tratamiento de afecciones dermatológicas malignas y no malignas, incluyendo psoriasis, enfermedad de Bowen e hirsutismo (ensayos clínicos de fase II/III). [ 3 ]

El ALA se acumula más rápidamente en comparación con otros fotosensibilizadores administrados por vía intravenosa. Los niveles máximos de acumulación tumoral tras la administración de PPIX suelen alcanzarse en pocas horas; otros fotosensibilizadores (intravenosos) pueden tardar hasta 96 horas en alcanzar dichos niveles. El ALA también se excreta del organismo más rápidamente (aproximadamente 24 horas) que otros fotosensibilizadores, lo que minimiza los efectos secundarios de fotosensibilidad. [ 3 ]

Se han examinado derivados de ALA esterificados con biodisponibilidad mejorada. Un éster de metil ALA ( Metvix ) está disponible actualmente para el carcinoma basocelular y otras lesiones cutáneas. Los derivados de éster de bencilo (Benvix) y hexilo ( Hexvix ) se utilizan para cánceres gastrointestinales y para el diagnóstico de cáncer de vejiga. [ 3 ]

Verteporfina

El derivado monoácido del anillo A de la benzoporfirina (BPD-MA), comercializado como Visudyne ( Verteporfina , para inyección), ha sido aprobado por las autoridades sanitarias de múltiples jurisdicciones, incluida la FDA de EE. UU., para el tratamiento de la DMAE húmeda desde 1999. También se ha sometido a ensayos clínicos de fase III (EE. UU.) para el tratamiento del cáncer de piel no melanoma cutáneo. [ 3 ]

El cromóforo de BPD-MA tiene un máximo de absorción de longitud de onda larga, desplazado hacia el rojo e intensificado, a aproximadamente 690  nm. La penetración de la luz en el tejido a esta longitud de onda es un 50 % mayor que la lograda para Photofrin ( λ máx. = 630  nm). [ 3 ]

La verteporfina presenta ventajas adicionales sobre el fotosensibilizador de primera generación Photofrin. Es absorbida rápidamente por el tumor (relación óptima entre tejido tumoral y normal entre 30 y 150 minutos después de la inyección intravenosa) y se elimina rápidamente del organismo, minimizando la fotosensibilidad del paciente (1-2 días). [ 3 ]

Purlytin

El fotosensibilizador de clorina, el estaño etiopurpurina, se comercializa como Purlytin. Purlytin ha sido sometido a ensayos clínicos de fase II para el cáncer de mama metastásico cutáneo y el sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Purlytin se ha utilizado con éxito para tratar afecciones no malignas como la psoriasis y la reestenosis . [ 3 ]

Las clorinas se distinguen de las porfirinas de las que proceden por la reducción del doble enlace exocíclico, lo que disminuye la simetría del macrociclo conjugado. Esto conlleva una mayor absorción en la porción de longitud de onda larga de la región visible del espectro electromagnético (650–680  nm). La purlitina es una purpurina; un producto de degradación de la clorofila. [ 3 ]

Purlytin posee un átomo de estaño quelado en su cavidad central que provoca un desplazamiento al rojo de aproximadamente 20–30  nm (en comparación con Photofrin y etiopurpurina no metalada, λ max.SnEt2 = 650  nm). Se ha informado que Purlytin se localiza en la piel y produce una fotorreacción entre 7 y 14 días después de su administración. [ 3 ]

Foscan

La tetra( m -hidroxifenil)clorina ( mTHPC ) se encuentra en ensayos clínicos para cánceres de cabeza y cuello bajo el nombre comercial Foscan . También se ha investigado en ensayos clínicos para cánceres gástricos y pancreáticos, hiperplasia, esterilización de campo después de cirugía oncológica y para el control de bacterias resistentes a los antibióticos. [ 3 ]

Foscan tiene un rendimiento cuántico de oxígeno singlete comparable al de otros fotosensibilizadores de clorina, pero con dosis más bajas de fármaco y luz (aproximadamente 100 veces más fotoactivo que Photofrin). [ 3 ]

Foscan puede hacer que los pacientes sean fotosensibles hasta por 20 días después de la iluminación inicial. [ 3 ]

Lutex

La texafirina de lutecio , comercializada con los nombres comerciales Lutex y Lutrin, es una molécula grande similar a la porfirina. Las texafirinas son porfirinas expandidas que poseen un núcleo penta-aza. Ofrece una fuerte absorción en la  región de 730–770 nm. La transparencia tisular es óptima en este rango. Como resultado, la terapia fotodinámica (TFD) basada en Lutex puede (potencialmente) realizarse de manera más efectiva a mayores profundidades y en tumores de mayor tamaño. [ 3 ]

Lutex ha entrado en ensayos clínicos de fase II para su evaluación contra el cáncer de mama y los melanomas malignos. [ 3 ]

Un derivado de Lutex, Antrin, ha sido sometido a ensayos clínicos de fase I para la prevención de la reestenosis vascular tras una angioplastia cardíaca mediante la fotoinactivación de las células espumosas que se acumulan en las placas arteriolares. Un segundo derivado de Lutex, Optrin, se encuentra en ensayos de fase I para la DMAE. [ 3 ]

Las texafirinas también tienen potencial como radiosensibilizadores ( Xcytrin ) y quimiosensibilizadores. Xcytrin, una texafirina de gadolinio (motexafina gadolinio), se ha evaluado en ensayos clínicos de fase III contra metástasis cerebrales y en ensayos clínicos de fase I para tumores cerebrales primarios. [ 3 ]

ATMPn

El 9-acetoxi-2,7,12,17-tetrakis-( β- metoxietil)-porficeno se ha evaluado como agente para aplicaciones dermatológicas contra la psoriasis vulgar y el cáncer de piel superficial no melanoma. [ 3 ]

ftalocianina de zinc

Una formulación liposomal de ftalocianina de zinc ( CGP55847 ) se ha sometido a ensayos clínicos (Fase I/II, Suiza) contra carcinomas de células escamosas del tracto aerodigestivo superior. Las ftalocianinas (PC) están relacionadas con las tetraazaporfirinas. En lugar de cuatro átomos de carbono puente en las posiciones meso , como en las porfirinas, las PC tienen cuatro átomos de nitrógeno que unen las subunidades pirrólicas. Las PC también tienen una vía de conjugación extendida: un anillo de benceno se fusiona a las posiciones β de cada una de las cuatro subunidades pirrólicas. Estos anillos refuerzan la absorción del cromóforo a longitudes de onda más largas (en comparación con las porfirinas). La banda de absorción de las PC es casi dos órdenes de magnitud más fuerte que la banda Q más alta de la hematoporfirina. Estas características favorables, junto con la capacidad de funcionalizar selectivamente su estructura periférica, hacen de las PC candidatas favorables como fotosensibilizadoras. [ 3 ]

Un derivado de PC de aluminio sulfonado (Photosense) ha entrado en ensayos clínicos (Rusia) contra neoplasias malignas de piel, mama y pulmón, así como cáncer del tracto gastrointestinal. La sulfonación aumenta significativamente la solubilidad del PC en disolventes polares, incluido el agua, evitando la necesidad de vehículos de administración alternativos. [ 3 ]

PC4 es un complejo de silicio que se está investigando para la esterilización de componentes sanguíneos contra cánceres de colon, mama y ovario humanos y contra gliomas. [ 3 ]

Una desventaja de muchos de los metalo-PC es su tendencia a agregarse en tampón acuoso (pH 7,4), lo que resulta en una disminución, o pérdida total, de su actividad fotoquímica. Este comportamiento puede minimizarse en presencia de detergentes. [ 3 ]

Se han probado in vitro porfirazinas catiónicas metaladas (PZ), incluyendo PdPZ + , CuPZ + , CdPZ + , MgPZ + , AlPZ + y GaPZ + , en células V-79 (fibroblastos de pulmón de hámster chino). Estos fotosensibilizadores muestran una toxicidad considerable en la oscuridad. [ 3 ]

naftalocianinas

Las naftalocianinas (NC) son un derivado extendido de la fosfatidilcolina (PC). Poseen un anillo de benceno adicional unido a cada subunidad de isoindol  en la periferia de la estructura de la PC. En consecuencia, las NC absorben fuertemente a longitudes de onda aún mayores (aproximadamente 740–780 nm) que las PC (670–780  nm). Esta absorción en la región del infrarrojo cercano convierte a las NC en candidatas para tumores altamente pigmentados, incluidos los melanomas, que presentan importantes problemas de absorción de luz visible. [ 3 ]

Sin embargo, entre los problemas asociados a los fotosensibilizadores de NC se incluye una menor estabilidad, ya que se descomponen en presencia de luz y oxígeno. Los metalo-NC, que carecen de ligandos axiales, tienden a formar agregados H en solución. Estos agregados son fotoinactivos, lo que compromete la eficacia fotodinámica de los NC. [ 3 ]

La naftalocianina de silicio unida al copolímero PEG-PCL (poli(etilenglicol) -bloque -poli(ε-caprolactona)) se acumula selectivamente en las células cancerosas y alcanza una concentración máxima después de aproximadamente un día. El compuesto proporciona imágenes de fluorescencia en el infrarrojo cercano (NIR) en tiempo real con un coeficiente de extinción de 2,8 × 10⁵ M⁻¹ cm⁻¹ y fototerapia combinatoria con mecanismos terapéuticos duales fototérmicos y fotodinámicos que pueden ser apropiados para tumores resistentes a la adriamicina . Las partículas tenían un tamaño hidrodinámico de 37,66 ± 0,26 nm (índice de polidispersidad = 0,06) y una carga superficial de −2,76 ± 1,83 mV. [ 19 ] 

Grupos funcionales

La alteración de la funcionalidad periférica de los cromóforos de tipo porfirina puede afectar la actividad fotodinámica. [ 3 ]

Las diaminoporfirinas de platino muestran una alta actividad antitumoral, lo que demuestra el efecto combinado de la citotoxicidad del complejo de platino y la actividad fotodinámica de las especies de porfirina. [ 3 ]

Se han investigado derivados de PC con carga positiva. Se cree que las especies catiónicas se localizan selectivamente en las mitocondrias. [ 3 ]

Se han investigado derivados catiónicos de zinc y cobre. El PC complejizado con zinc de carga positiva es menos fotodinámicamente activo que su contraparte neutra in vitro contra células V-79. [ 3 ]

Las porfirinas catiónicas solubles en agua que contienen grupos funcionales nitrofenilo , aminofenilo , hidroxifenilo y/o piridinio presentan citotoxicidad variable para las células cancerosas in vitro , dependiendo de la naturaleza del ion metálico (Mn, Fe, Zn, Ni) y del número y tipo de grupos funcionales. El derivado de manganeso piridinio ha mostrado la mayor actividad fotodinámica, mientras que el análogo de níquel es fotoinactivo. [ 3 ]

Otro complejo de metaloporfirina, el quelato de hierro, es más fotoactivo (frente al VIH y al virus de la inmunodeficiencia símica en células MT-4) que los complejos de manganeso; el derivado de zinc es fotoinactivo. [ 3 ]

Se evaluó la actividad fotodinámica de los compuestos de porfirinas y PCs sulfonadas hidrofílicas (AlPorphyrin y AlPC). Los análogos disulfonados (con grupos sulfonados sustituidos adyacentes) mostraron mayor actividad fotodinámica que sus contrapartes disulfonadas (simétricas), mono-, tri- y tetrasulfonadas; la actividad tumoral aumentó con el grado de sulfonación. [ 3 ]

Tercera generación

Muchos fotosensibilizadores son poco solubles en medios acuosos, particularmente a pH fisiológico, lo que limita su uso. [ 3 ]

Las estrategias de administración alternativas abarcan desde el uso de emulsiones de aceite en agua (o/w) hasta vehículos portadores como liposomas y nanopartículas. Si bien estos sistemas pueden aumentar los efectos terapéuticos, el sistema portador puede disminuir inadvertidamente el rendimiento cuántico de oxígeno singlete "observado" (ΦΔ): el oxígeno singlete generado por el fotosensibilizador debe difundirse fuera del sistema portador; y dado que se cree que el oxígeno singlete tiene un radio de acción estrecho, puede que no alcance las células diana. El portador puede limitar la absorción de luz, reduciendo el rendimiento de oxígeno singlete. [ 3 ]

Otra alternativa que no presenta el problema de la dispersión es el uso de grupos funcionales . Las estrategias incluyen la unión directa de fotosensibilizadores a moléculas biológicamente activas como los anticuerpos . [ 3 ]

Metalación

Diversos metales forman complejos con macrociclos fotosensibilizadores. Múltiples fotosensibilizadores de segunda generación contienen un ion metálico central quelado. Los principales candidatos son los metales de transición , aunque también se han sintetizado fotosensibilizadores coordinados con metales del grupo 13 (Al, AlPcS₄ ) y del grupo 14 (Si, SiNC y Sn, SnEt₂ ) . [ 3 ]

El ion metálico no confiere una fotoactividad definida al complejo. Los complejos de cobre (II), cobalto (II), hierro (II) y zinc (II) de Hp son todos fotoinactivos, a diferencia de las porfirinas libres de metales. Sin embargo, los fotosensibilizadores de texafirina y PC no contienen metales; solo los complejos metálicos han demostrado una fotosensibilización eficiente. [ 3 ]

El ion metálico central, unido a varios fotosensibilizadores, influye notablemente en las propiedades fotofísicas del fotosensibilizador. La quelación de metales paramagnéticos a un cromóforo PC parece acortar la vida útil del triplete (hasta el rango de nanosegundos), generando variaciones en el rendimiento cuántico del triplete y la vida útil del estado triplete fotoexcitado. [ 3 ]

Se sabe que ciertos metales pesados ​​potencian el cruce entre sistemas (ISC). Generalmente, los metales diamagnéticos promueven el ISC y tienen una larga vida media del estado triplete. Por el contrario, las especies paramagnéticas desactivan los estados excitados, reduciendo su vida media e impidiendo las reacciones fotoquímicas. Sin embargo, existen excepciones a esta generalización, como el octaetilbenzoclorina de cobre. [ 3 ]

Muchas especies de texafirina paramagnética metalada exhiben tiempos de vida del estado triplete en el rango de nanosegundos. Estos resultados se reflejan en los PC metalados. Los PC metalados con iones diamagnéticos, como Zn²⁺ , Al³⁺ y Ga³⁺ , generalmente producen fotosensibilizadores con rendimientos cuánticos y tiempos de vida deseables (ΦT 0,56, 0,50 y 0,34 y τT 187, 126 y 35 μs , respectivamente). El fotosensibilizador ZnPcS₄ tiene un rendimiento cuántico de oxígeno singlete de 0,70; casi el doble que el de la mayoría de los demás mPC (ΦΔ al menos 0,40). [ 3 ]

metaloporfirinas expandidas

Las porfirinas expandidas tienen una cavidad de unión central más grande, lo que aumenta el rango de metales potenciales. [ 3 ]

Las metalotexafirinas diamagnéticas han mostrado propiedades fotofísicas; altos rendimientos cuánticos de triplete y generación eficiente de oxígeno singlete. En particular, los derivados de zinc y cadmio presentan rendimientos cuánticos de triplete cercanos a la unidad. Por el contrario, las metalotexafirinas paramagnéticas, Mn-Tex, Sm-Tex y Eu-Tex, tienen rendimientos cuánticos de triplete indetectables. Este comportamiento es similar al observado para las metaloporfirinas correspondientes. [ 3 ]

El derivado de cadmio-texafirina ha mostrado actividad fotodinámica in vitro contra células de leucemia humana y bacterias Gram positivas ( Staphylococcus ) y Gram negativas ( Escherichia coli ). Sin embargo, los estudios de seguimiento con este fotosensibilizador han sido limitados debido a la toxicidad del ion cadmio complejizado. [ 3 ]

Una secoporfirazina metalada con zinc presenta un alto rendimiento cuántico de oxígeno singlete (ΦΔ 0,74). Este fotosensibilizador expandido tipo porfirina ha demostrado la mejor capacidad fotosensibilizadora de oxígeno singlete de todas las secoporfirazinas descritas . Se han sintetizado derivados de platino y paladio con rendimientos cuánticos de oxígeno singlete de 0,59 y 0,54, respectivamente. [ 3 ]

Metaloclorinas/bacterioclorinas

Las purpurinas de estaño (IV) son más activas en comparación con las purpurinas de zinc (II) análogas contra los cánceres humanos. [ 3 ]

Los derivados de benzoclorina sulfonados demostraron una respuesta fototerapéutica reducida contra las células de leucemia murina L1210 in vitro y el carcinoma de células uroteliales trasplantado en ratas, mientras que las benzoclorinas metaladas con estaño (IV) exhibieron un efecto fotodinámico aumentado en el mismo modelo tumoral. [ 3 ]

La octaetilbenzoclorina de cobre demostró mayor fotoactividad frente a células leucémicas in vitro y en un modelo de tumor de vejiga de rata. Esto podría deberse a interacciones entre el grupo iminio catiónico y las biomoléculas. Dichas interacciones podrían permitir reacciones de transferencia de electrones a través del estado singlete excitado de corta duración y conducir a la formación de radicales e iones radicales. El derivado sin cobre mostró una respuesta tumoral con intervalos cortos entre la administración del fármaco y la actividad fotodinámica. Se observó una mayor actividad in vivo con el análogo de benzoclorina de zinc. [ 3 ]

metaloftalocianinas

Las propiedades de los PC están fuertemente influenciadas por el ion metálico central. La coordinación de iones de metales de transición da lugar a metalocomplejos con tiempos de vida de triplete cortos (en el rango de nanosegundos), lo que resulta en diferentes rendimientos cuánticos y tiempos de vida de triplete (con respecto a los análogos no metalados). Los metales diamagnéticos como el zinc, el aluminio y el galio generan metaloftalocianinas (MPC) con altos rendimientos cuánticos de triplete (ΦT ≥ 0,4) y tiempos de vida cortos (ZnPCS 4 τ T = 490 Fs y AlPcS4 τ T = 400 Fs) y altos rendimientos cuánticos de oxígeno singlete (ΦΔ ≥ 0,7). Como resultado, el ZnPc y el AlPc se han evaluado como fotosensibilizadores de segunda generación activos contra ciertos tumores. [ 3 ]

Metalonaftocianinassulfobenzoporfirazinas (M-NSBP)

El aluminio (Al³⁺ ) se ha coordinado con éxito a M-NSBP. El complejo resultante mostró actividad fotodinámica contra ratones Balb/c portadores de tumores EMT-6 (el análogo disulfonado demostró mayor fotoactividad que el monoderivado). [ 3 ]

metalonaftalocianinas

El trabajo con nanocristales de zinc con varios sustituyentes amido reveló que la mejor respuesta fototerapéutica ( carcinoma pulmonar de Lewis en ratones) se obtuvo con un análogo tetrabenzamido. Los complejos de nanocristales de silicio (IV) con dos ligandos axiales, en anticipación a los ligandos, minimizan la agregación. Los análogos disustituidos como potenciales agentes fotodinámicos (un nanocristal de siloxano sustituido con dos ligandos de metoxietilenglicol) son un fotosensibilizador eficiente contra el carcinoma pulmonar de Lewis en ratones. SiNC[OSi(i-Bu) 2 -nC 18 H 37 ] 2 es eficaz contra las células de fibrosarcoma MS-2 de ratones Balb/c. Los nanocristales de siloxano pueden ser fotosensibilizadores eficaces contra los tumores EMT-6 en ratones Balb/c. La capacidad de los derivados de metalo-NC (AlNc) para generar oxígeno singlete es más débil que la de los metalo-PC análogos (sulfonados) (AlPC); según se informa, entre 1,6 y 3 órdenes de magnitud menor. [ 3 ]

En los sistemas de porfirina, el ion zinc (Zn²⁺ ) parece obstaculizar la actividad fotodinámica del compuesto. Por el contrario, en los sistemas π superiores/expandidos , los colorantes quelados con zinc forman complejos con resultados de buenos a altos. [ 3 ]

Un estudio exhaustivo de texafirinas metaladas, centrado en los iones metálicos lantánidos (III) Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm e Yb, reveló que al complejarse el Lu (III) diamagnético con la texafirina, se generaba un fotosensibilizador eficaz (Lutex). Sin embargo, al utilizar el ion Gd (III) paramagnético en lugar del metal Lu, no se observó actividad fotodinámica. El estudio halló una correlación entre la vida media de los estados excitados singlete y triplete y la velocidad de ISC de los complejos de texafirina diamagnéticos Y(III), In (III) y Lu (III), así como con el número atómico del catión. [ 3 ]

Las metalotexafirinas paramagnéticas mostraron una rápida conversión intersistema (ISC). Los tiempos de vida del triplete se vieron fuertemente afectados por la elección del ion metálico. Los iones diamagnéticos (Y, In y Lu) mostraron tiempos de vida del triplete que oscilaron entre 187, 126 y 35 μs , respectivamente. Se obtuvieron tiempos de vida comparables para las especies paramagnéticas (Eu-Tex 6,98 μs , Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10−3, Ho-Tex 0,85 × 10−3, Er-Tex 0,76 × 10−3, Tm-Tex 0,12 × 10−3 y Yb-Tex 0,46). [ 3 ]

Tres complejos paramagnéticos medidos presentaron valores significativamente inferiores a los de las metalo-texafirinas diamagnéticas. [ 3 ]

En general, los rendimientos cuánticos del oxígeno singlete siguieron de cerca los rendimientos cuánticos del triplete. [ 3 ]

Diversas texafirinas diamagnéticas y paramagnéticas investigadas presentan un comportamiento fotofísico independiente con respecto al magnetismo del complejo. Los complejos diamagnéticos se caracterizaron por rendimientos cuánticos de fluorescencia relativamente altos, tiempos de vida de singlete y triplete excitados y rendimientos cuánticos de oxígeno singlete; en marcado contraste con las especies paramagnéticas. [ 3 ]

Las especies diamagnéticas con carga +2 mostraron una relación directa entre sus rendimientos cuánticos de fluorescencia, tiempos de vida del estado excitado, tasa de ISC y el número atómico del ion metálico. La mayor tasa de ISC diamagnética se observó en Lu-Tex; un resultado atribuido al efecto del átomo pesado. Este efecto también se observó en los rendimientos cuánticos y tiempos de vida del triplete de Y-Tex, In-Tex y Lu-Tex. Tanto los rendimientos cuánticos como los tiempos de vida del triplete disminuyeron al aumentar el número atómico. El rendimiento cuántico del oxígeno singlete se correlacionó con esta observación.

Las propiedades fotofísicas mostradas por las especies paramagnéticas fueron más complejas. Los datos/comportamiento observados no se correlacionaron con el número de electrones desapareados ubicados en el ion metálico. Por ejemplo:

  • Las tasas de ISC y los tiempos de vida de la fluorescencia disminuyeron gradualmente al aumentar el número atómico.
  • Los cromóforos Gd-Tex y Tb-Tex mostraron (a pesar de tener más electrones desapareados) tasas de ISC más lentas y tiempos de vida más largos que Ho-Tex o Dy-Tex.

Para lograr la destrucción selectiva de las células diana, protegiendo al mismo tiempo los tejidos sanos, el fotosensibilizador puede aplicarse localmente en la zona afectada o bien, las células diana pueden iluminarse localmente. Las afecciones cutáneas, como el acné , la psoriasis y el cáncer de piel , pueden tratarse mediante tratamientos tópicos e iluminación local. En el caso de tejidos internos y cánceres, los fotosensibilizadores administrados por vía intravenosa pueden iluminarse mediante endoscopios y catéteres de fibra óptica .

Los fotosensibilizadores pueden atacar especies virales y microbianas, incluyendo el VIH y el SARM . [ 20 ] Mediante la terapia fotodinámica (TFD), los patógenos presentes en muestras de sangre y médula ósea pueden descontaminarse antes de que las muestras se utilicen para transfusiones o trasplantes. [ 21 ] La TFD también puede erradicar una amplia variedad de patógenos de la piel y de la cavidad oral. Dada la gravedad que han alcanzado los patógenos resistentes a los medicamentos, se está investigando cada vez más la TFD como una nueva terapia antimicrobiana. [ 22 ]

Aplicaciones

Acné

La terapia fotodinámica (TFD) se encuentra actualmente en ensayos clínicos como tratamiento para el acné severo . Los resultados iniciales han demostrado su eficacia únicamente para el acné severo. [ 23 ] Una revisión sistemática realizada en 2016 concluyó que la TFD es un método de tratamiento seguro y eficaz para el acné. [ 24 ] En algunas personas, el tratamiento puede causar enrojecimiento intenso, dolor moderado a intenso y sensación de ardor. (véase también: Levulan ) Un ensayo de fase II, si bien mostró mejoría, no fue superior a la luz azul/violeta sola. [ 25 ]

Cáncer

La FDA ha aprobado la terapia fotodinámica para tratar la queratosis actínica, el linfoma cutáneo avanzado de células T, el esófago de Barrett, el carcinoma basocelular de piel, el cáncer de esófago (garganta), el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el carcinoma espinocelular de piel (estadio 0). La terapia fotodinámica también se utiliza para aliviar los síntomas de algunos tipos de cáncer, incluido el cáncer de esófago cuando obstruye la garganta y el cáncer de pulmón de células no pequeñas cuando obstruye las vías respiratorias. [ 26 ]

Cuando las células que han absorbido fotosensibilizadores se exponen a una longitud de onda de luz específica, el fotosensibilizador produce una forma de oxígeno, llamada radical de oxígeno, que las destruye. La terapia fotodinámica (TFD) también puede dañar los vasos sanguíneos del tumor, impidiendo que reciba la sangre necesaria para su crecimiento. La TFD puede activar el sistema inmunitario para que ataque las células tumorales, incluso en otras zonas del cuerpo. [ 26 ] [ 27 ]

La PDT es un tratamiento mínimamente invasivo que se utiliza para tratar muchas afecciones, como acné, psoriasis, degeneración macular relacionada con la edad y varios tipos de cáncer, como los de piel, pulmón, [ 28 ] cerebro, mesotelioma, [ 29 ] [ 30 ] vejiga, vías biliares, [ 31 ] esófago y cabeza y cuello. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Fotoinmunoterapia

La fotoinmunoterapia es un tratamiento oncológico para diversos tipos de cáncer que combina la terapia fotodinámica del tumor con la inmunoterapia. La combinación de la terapia fotodinámica con la inmunoterapia potencia la respuesta inmunoestimulante y tiene efectos sinérgicos para el tratamiento del cáncer metastásico. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]

Orientación vascular

Algunos fotosensibilizadores se acumulan de forma natural en las células endoteliales del tejido vascular , lo que permite la terapia fotodinámica (TFD) dirigida a los vasos sanguíneos.

Se demostró que la verteporfina actúa sobre la neovascularización resultante de la degeneración macular en la mácula durante los primeros treinta minutos posteriores a la administración intravenosa del fármaco.

En comparación con los tejidos normales, la mayoría de los tipos de cáncer son especialmente activos tanto en la captación como en la acumulación de agentes fotosensibilizadores, lo que hace que los cánceres sean especialmente vulnerables a la PDT. [ 39 ] Dado que los fotosensibilizadores también pueden tener una alta afinidad por las células endoteliales vasculares . [ 40 ]

Oftalmología

Como se mencionó anteriormente , la verteporfina fue ampliamente aprobada para el tratamiento de la degeneración macular húmeda relacionada con la edad a partir de 1999. El fármaco actúa sobre la neovascularización causada por esta afección.

Efectos antimicrobianos

La desinfección fotodinámica de la piel es eficaz para eliminar microbios tópicos , incluyendo bacterias resistentes a los medicamentos , virus y hongos . [ 41 ] La desinfección fotodinámica sigue siendo eficaz después de tratamientos repetidos, sin evidencia de formación de resistencia. [ 42 ] El método puede tratar eficazmente biopelículas polimicrobianas resistentes a los antibióticos, como Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina , en un modelo de cavidad del seno maxilar. [ 43 ]

Historia

era moderna

A finales del siglo XIX, Niels Ryberg Finsen demostró con éxito la fototerapia empleando luz filtrada por calor de una lámpara de arco de carbono (la "lámpara de Finsen") en el tratamiento de una afección tuberculosa de la piel conocida como lupus vulgar , por lo que ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1903. [ 3 ]

En 1913, otro científico alemán, Meyer-Betz, describió el principal obstáculo de la terapia fotodinámica. Tras inyectarse hematoporfirina (Hp, un fotosensibilizador), experimentó rápidamente una sensibilidad cutánea general al exponerse a la luz solar, un problema recurrente con muchos fotosensibilizadores. [ 3 ]

La primera evidencia de que agentes, colorantes sintéticos fotosensibles, en combinación con una fuente de luz y oxígeno, podrían tener un potencial efecto terapéutico se obtuvo a principios del siglo XX en el laboratorio de Hermann von Tappeiner en Múnich, Alemania. En aquel entonces, Alemania era líder mundial en la síntesis industrial de colorantes. [ 3 ]

Mientras estudiaba los efectos de la acridina en cultivos de paramecios , Oscar Raab, alumno de von Tappeiner, observó un efecto tóxico. Casualmente, Raab también observó que se requería luz para matar los paramecios. [ 44 ] Trabajos posteriores en el laboratorio de von Tappeiner demostraron que el oxígeno era esencial para la «acción fotodinámica», término acuñado por von Tappeiner. [ 45 ]

Von Tappeiner y sus colegas realizaron el primer ensayo de terapia fotodinámica (TFD) en pacientes con carcinoma de piel utilizando el fotosensibilizador eosina . De seis pacientes con carcinoma basocelular facial , tratados con una solución de eosina al 1 % y exposición prolongada a la luz solar o a la luz de una lámpara de arco, cuatro pacientes mostraron resolución tumoral total y un período libre de recaídas de 12 meses. [ 46 ]

En 1924, Policard reveló las capacidades diagnósticas de la fluorescencia de la hematoporfirina cuando observó que la radiación ultravioleta excitaba la fluorescencia roja en los sarcomas de ratas de laboratorio. [ 47 ] Policard planteó la hipótesis de que la fluorescencia estaba asociada con la acumulación endógena de hematoporfirina.

En 1948, Figge y colaboradores [ 48 ] demostraron en animales de laboratorio que las porfirinas presentan una afinidad preferencial por las células de rápida división, incluidas las células malignas, embrionarias y regenerativas. Propusieron que las porfirinas podrían utilizarse para tratar el cáncer.

El fotosensibilizador derivado de hematoporfirina (HpD) fue caracterizado por primera vez en 1960 por Lipson. [ 49 ] Lipson buscaba un agente de diagnóstico adecuado para la detección de tumores. El HpD le permitió a Lipson ser pionero en el uso de endoscopios y fluorescencia de HpD. [ 50 ] El HpD es una especie de porfirina derivada de la hematoporfirina. Las porfirinas se han considerado durante mucho tiempo como agentes adecuados para el fotodiagnóstico de tumores y la terapia fotodinámica de tumores porque las células cancerosas exhiben una captación y afinidad significativamente mayores por las porfirinas en comparación con los tejidos normales. Esto había sido observado por otros investigadores antes que Lipson.

Thomas Dougherty y sus colaboradores [ 51 ] en el Centro Oncológico Integral Roswell Park en Buffalo, Nueva York , realizaron pruebas clínicas de la terapia fotodinámica (TFD) en 1978. Trataron 113 tumores malignos cutáneos o subcutáneos con HpD y observaron la resolución total o parcial de 111 tumores. [ 52 ] Dougherty ayudó a expandir los ensayos clínicos y fundó la Asociación Fotodinámica Internacional en 1986. [ 53 ]

John Toth, gerente de producto de Cooper Medical Devices Corp/Cooper Lasersonics, observó el "efecto químico fotodinámico" de la terapia y redactó el primer documento técnico que la denominaba "Terapia Fotodinámica" (TFD) con los primeros láseres de colorante de argón para uso clínico alrededor de 1981. La empresa estableció 10 centros clínicos en Japón, donde el término "radiación" tenía connotaciones negativas.

HpD, bajo la marca Photofrin , fue el primer agente de terapia fotodinámica (TFD) aprobado para uso clínico en 1993 para tratar un tipo de cáncer de vejiga en Canadá. Durante la década siguiente, tanto la TFD como el uso de HpD recibieron atención internacional y una mayor aceptación clínica, lo que llevó a los primeros tratamientos de TFD aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU ., Japón y algunas partes de Europa para su uso contra ciertos cánceres de esófago y cáncer de pulmón de células no pequeñas. [ 3 ]

[ 54 ] Photofrin tenía las desventajas de una fotosensibilidad prolongada en el paciente y una absorción débil de longitud de onda larga (630 nm). Esto llevó al desarrollo de fotosensibilizadores de segunda generación, incluyendoVerteporfin(unde benzoporfirina, también conocido como Visudyne) y, más recientemente, fotosensibilizadores dirigidos de tercera generación, como los fotosensibilizadores dirigidos por anticuerpos. [ 3 ]

En la década de 1980, David Dolphin, Julia Levy y sus colegas desarrollaron un nuevo fotosensibilizador, la verteporfina. [ 55 ] [ 56 ] La verteporfina, un derivado de la porfirina, se activa a 690  nm, una longitud de onda mucho mayor que la de Photofrin. Posee la propiedad de ser absorbida preferentemente por la neovascularización. Ha sido ampliamente probada para su uso en el tratamiento del cáncer de piel y recibió la aprobación de la FDA en el año 2000 para el tratamiento de la degeneración macular húmeda relacionada con la edad. De este modo, fue el primer tratamiento médico aprobado para esta afección, que es una de las principales causas de pérdida de visión.

Científicos rusos fueron pioneros en el desarrollo de un fotosensibilizador llamado Photogem que, al igual que HpD, fue derivado de la hematoporfirina en 1990 por Mironov y colaboradores. Photogem fue aprobado por el Ministerio de Salud de Rusia y probado clínicamente desde febrero de 1992 hasta 1996. Se observó un marcado efecto terapéutico en el 91 % de los 1500 pacientes. El 62 % presentó resolución tumoral total. Otro 29 % experimentó una reducción tumoral superior al 50 %. En pacientes con diagnóstico precoz, el 92 % experimentó una resolución completa. [ 57 ]

Científicos rusos colaboraron con científicos de la NASA que estaban estudiando el uso de LED como fuentes de luz más adecuadas, en comparación con los láseres, para aplicaciones de PDT. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]

Desde 1990, los chinos han estado desarrollando experiencia clínica con PDT, utilizando fotosensibilizadores de producción nacional, derivados de la hematoporfirina. [ 61 ] China es notable por su experiencia en la resolución de tumores de difícil acceso. [ 62 ]

Miscelánea

La terapia PUVA utiliza psoraleno como fotosensibilizador y luz ultravioleta UVA como fuente de luz, pero esta forma de terapia generalmente se clasifica como una forma de terapia separada de la terapia fotodinámica. [ 63 ] [ 64 ]

Para permitir el tratamiento de tumores más profundos, algunos investigadores están utilizando quimioluminiscencia interna para activar el fotosensibilizador. [ 65 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Dougherty, Thomas J. (17 de junio de 1998). " Terapia fotodinámica" . JNCI: Journal of the National Cancer Institute . 90 (12): 889– 905. doi : 10.1093/jnci/90.12.889 . PMC 4592754. PMID 9637138 .  
  2. 1 2 Wang, SS; J Chen; L Keltner; J Christophersen; F Zheng; M Krouse; A Singhal (2002). "Nueva tecnología para la distribución profunda de la luz en el tejido para fototerapia". Cancer Journal . 8 (2): 154– 63. doi : 10.1097/00130404-200203000-00009 . PMID 11999949 . S2CID 24376095 .  Lane, N (enero de 2003). "Nueva luz sobre la medicina" . Scientific American . 288 (1): 38– 45. Bibcode : 2003SciAm.288a..38L . doi : 10.1038/scientificamerican0103-38 . PMID 12506423 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 Josefsen, Leanne B.; Boyle, Ross W. (1 de enero de 2008). "Terapia fotodinámica y el desarrollo de fotosensibilizadores a base de metales" . Metal -Based Drugs . 2008 276109. doi : 10.1155/2008/276109 . ISSN 0793-0291 . PMC 2535827. PMID 18815617 .   Este artículo contiene citas de esta fuente, que está disponible bajo una licencia Attribution 3.0 Unported (CC BY 3.0).
  4. ↑ Skovsen Esben, Snyder John W., Lambert John DC, Ogilby Peter R. (2005). "Vida útil y difusión del oxígeno singlete en una célula". The Journal of Physical Chemistry B . 109 (18): 8570– 8573. doi : 10.1021/jp051163i . PMID 16852012 . {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  5. ^ Devika, Sivakumar; Rakhi, Raju; YT, Kamal; Shahana, Salam (3 de enero de 2023). Fotosensibilizadores porfirinoides para terapia fotodinámica dirigida y precisa: avances en la fabricación . Londres: intechopen. pag. 145-174. ISBN  978-1-83768-471-7.
  6. 1 2 Allison, RR; et al. (2004). "Fotosensibilizadores en la terapia fotodinámica clínica" (PDF) . Fotodiagnóstico y terapia fotodinámica . 1 (1): 27– 42. doi : 10.1016/S1572-1000(04)00007-9 . PMID 25048062 .  
  7. ↑ Huang Z (junio de 2005). "Una revisión del progreso en la terapia fotodinámica clínica" . Technol. Cancer Res. Treat . 4 (3): 283– 93. doi : 10.1177/153303460500400308 . PMC 1317568. PMID 15896084. Archivado del original el 5 de julio de 2007. Recuperado el 17 de abril de 2012 .  
  8. 1 2 3 O'Connor, Aisling E, Gallagher, William M, Byrne, Annette T (2009). "Fotosensibilizadores de porfirina y no porfirina en oncología: avances preclínicos y clínicos en terapia fotodinámica. Fotoquímica y fotobiología, sep./oct. 2009" . Fotoquímica y fotobiología .{{cite news}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  9. ↑ Foster, TH; BD Pearson; S Mitra; CE Bigelow (2005). "La imagen de anisotropía de fluorescencia revela la localización de la clorina meso-tetrahidroxifenilo en la envoltura nuclear". Fotoquímica y fotobiología . 81 (6): 1544– 7. doi : 10.1562/2005-08-11-RN-646 . PMID 16178663. S2CID 19671054 .  
  10. ↑ Wilson, JD; CE Bigelow; DJ Calkins; TH Foster (2005). "La dispersión de la luz de células intactas informa sobre la hinchazón mitocondrial inducida por estrés oxidativo" . Biophysical Journal . 88 (4): 2929– 38. Bibcode : 2005BpJ....88.2929W . doi : 10.1529/biophysj.104.054528 . PMC 1305387. PMID 15653724 .  
  11. ↑ Mellish, Kirste; R Cox; D Vernon; J Griffiths; S Brown (2002). "Actividad fotodinámica in vitro de una serie de análogos de azul de metileno". Fotoquímica y fotobiología . 75 (4): 392– 7. doi : 10.1562/0031-8655(2002)075 < 0392:ivpaoa > 2.0.co ; 2 . PMID 12003129 . S2CID 198157591 .  
  12. ↑ Wilson, Brian C; Michael S Patterson (2008). "La física, la biofísica y la tecnología de la terapia fotodinámica". Física en Medicina y Biología . 53 (9): R61– R109. doi : 10.1088/0031-9155/53/9/R01 . PMID 18401068. S2CID 4366743 .  
  13. ↑ Lee, TK; ED Baron; THH Foster (2008). "Monitorización de la terapia fotodinámica con Pc 4 en ensayos clínicos de linfoma cutáneo de células T mediante espectroscopia no invasiva" . Journal of Biomedical Optics . 13 (3): 030507. Bibcode : 2008JBO....13c0507L . doi : 10.1117/1.2939068 . PMC 2527126. PMID 18601524 .  
  14. ↑ "Definición de porfímero sódico" . www.cancer.gov . 2 de febrero de 2011. Consultado el 6 de marzo de 2022 .
  15. ↑ Kessel, David (2 de octubre de 2019). " Terapia fotodinámica: una breve historia" . Journal of Clinical Medicine . 8 (10): 1581. doi : 10.3390/jcm8101581 . ISSN 2077-0383 . PMC 6832404. PMID 31581613 .   
  16. ↑ Neville, Anne (5 de octubre de 2018). "Thomas Dougherty, Ph. D., desarrolló la terapia moderna contra el cáncer" . Buffalo News . Consultado el 6 de marzo de 2022 .
  17. ↑ "En memoria del Dr. Dougherty, Jefe Emérito del Centro PDT – Sociedad Americana de Fotobiología" . Consultado el 6 de marzo de 2022 .
  18. ↑ "Datos de acceso al prospecto de la FDA" (PDF) . Archivado del original (PDF) el 17 de agosto de 2014.
  19. ↑ "Sistema de fototerapia con un solo agente diagnostica y elimina células cancerosas | KurzweilAI" . www.kurzweilai.net . 2 de noviembre de 2015. Consultado el 27 de abril de 2016 .
  20. ↑ Michael R. Hamblin; Tayyaba Hasan (2004). "Terapia fotodinámica: ¿un nuevo enfoque antimicrobiano para las enfermedades infecciosas?" . Photochem Photobiol Sci . 3 (5): 436– 450. Bibcode : 2004PhPhS...3..436H . doi : 10.1039/b311900a . PMC 3071049 . PMID 15122361 .  Huang, L; T Dai; MR Hamblin (2010). "Inactivación fotodinámica antimicrobiana y terapia fotodinámica para infecciones". Terapia fotodinámica . Métodos en biología molecular. Vol.  635. pp. 155–173 . doi : 10.1007/978-1-60761-697-9_12 . ISBN  978-1-60761-696-2. PMC 2933785 . PMID 20552347 .  
  21. ↑ Boumedine, RS; DC Roy (2005). "Eliminación de células T alorreactivas mediante terapia fotodinámica". Cytotherapy . 7 (2): 134– 143. doi : 10.1080/14653240510027109 . PMID 16040392 . Mulroney, CM; S Gluck; AD Ho (1994). "El uso de la terapia fotodinámica en la purga de la médula ósea". Semin Oncol . 21 (6 Suppl 15): 24– 27. PMID 7992104 . Ochsner, M (1997). "Terapia fotodinámica: la perspectiva clínica. Revisión de aplicaciones para el control de diversas enfermedades tumorales y no tumorales". Arzneimittelforschung . 47 (11): 1185– 94. PMID 9428971 . 
  22. ↑ Tang, HM; MR Hamblin; CM Yow (2007). "Estudio comparativo de fotoinactivación in vitro de aislados clínicos de patógenos multirresistentes" . J Infect Chemother . 13 (2): 87– 91. doi : 10.1007/s10156-006-0501-8 . PMC 2933783. PMID 17458675 .  Maisch, T; S Hackbarth; J Regensburger; A Felgentrager; W Baumler; M Landthaler; B Roder (2011). "Inactivación fotodinámica de bacterias multirresistentes (PIB): un nuevo enfoque para tratar infecciones superficiales en el siglo XXI" . J Dtsch Dermatol Ges . 9 (5): 360–6 . doi : 10.1111/j.1610-0387.2010.07577.x . PMID 21114627 . 
  23. ↑ Número de ensayo clínico NCT00706433 para "Estudio de rango de dosis de luz de la terapia fotodinámica (TFD) con Levulan + luz azul versus vehículo + luz azul en acné facial severo" en ClinicalTrials.gov
  24. ↑ Keyal, U.; Bhatta, AK; Wang, XL (junio de 2016). "Terapia fotodinámica para el tratamiento de acné de diferente gravedad: una revisión sistemática". Photodiagnosis and Photodynamic Therapy . 14 : 191–199 . doi : 10.1016/j.pdpdt.2016.04.005 . PMID 27090488 . 
  25. ↑ "DUSA Pharmaceuticals (DUSA) dejará de desarrollar un tratamiento para el acné en fase 2" . Biospace. 23 de octubre de 2008. Archivado del original el 6 de septiembre de 2009. Consultado el 30 de julio de 2009 .
  26. 1 2 "Terapia fotodinámica para tratar el cáncer - Instituto Nacional del Cáncer" . www.cancer.gov . 6 de septiembre de 2011. Consultado el 6 de marzo de 2022 .
  27. ↑ Gollnick, Sandra O.; Owczarczak, Barbara; Maier, Patricia (junio de 2006). "Terapia fotodinámica e inmunidad antitumoral" . Lasers in Surgery and Medicine . 38 (5): 509– 515. doi : 10.1002/lsm.20362 . ISSN 0196-8092 . PMC 3683987. PMID 16788921 .   
  28. ↑ Loewen, Gregory M.; Pandey, Ravindra; Bellnier, David; Henderson, Barbara; Dougherty, Thomas (2006). " Terapia fotodinámica endobronquial para el cáncer de pulmón" . Lasers in Surgery and Medicine . 38 (5): 364– 370. doi : 10.1002/lsm.20354 . ISSN 0196-8092 . PMID 16788932. S2CID 2773899 .   
  29. ↑ Ong, Yi Hong; Kim, Michele M.; Finlay, Jarod C.; Dimofte, Andreea; Singhal, Sunil; Glatstein, Eli; Cengel, Keith A.; Zhu, Timothy C. (29 de diciembre de 2017). "Dosimetría de dosis de PDT para terapia fotodinámica pleural mediada por Photofrin (pPDT)" . Física en Medicina y Biología . 63 (1): 015031. doi : 10.1088/1361-6560/aa9874 . ISSN 0031-9155 . PMC 5952607. PMID 29106380 .   
  30. ↑ Du, Kevin L.; Both, Stefan; Friedberg, Josephy S.; Rengan, Ramesh; Hahn, Stephen M.; Cengel, Keith A. (1 de septiembre de 2010). "Neumonectomía extrapleural, terapia fotodinámica y radioterapia de intensidad modulada para el tratamiento del mesotelioma pleural maligno" . Cancer Biology & Therapy . 10 (5): 425– 429. doi : 10.4161/cbt.10.5.12616 . ISSN 1538-4047 . PMID 20699634. S2CID 1516239 .   
  31. ^ Patel, Janaki; Rizk, Nada; Kedia, Prashant; Sharaiha, Reem Z.; Kahaleh, Michel (1 de abril de 2015). "Terapia fotodinámica asistida por colangioscopia para el colangiocarcinoma" . Endoscopia Gastrointestinal . 81 (4): 1012– 1013. doi : 10.1016/j.gie.2014.09.060 . ISSN 0016-5107 . PMID 25484323 .  
  32. ↑ "Asociación Internacional de Fotodinámica (IPA)" . Asociación Internacional de Fotodinámica (IPA) . Consultado el 6 de marzo de 2022 .
  33. ↑ Biel, Merrill A. (septiembre de 2007). " Tratamiento con terapia fotodinámica de cánceres orales y laríngeos en etapa temprana" . Photochemistry and Photobiology . 83 (5): 1063– 1068. doi : 10.1111/j.1751-1097.2007.00153.x . ISSN 0031-8655 . PMID 17880501. S2CID 24183038 .   
  34. ↑ Schweitzer, Vanessa Gayl; Somers, Melissa L. (enero de 2010). "Terapia fotodinámica mediada por PHOTOFRIN para el tratamiento del carcinoma de células escamosas (SqCCa) en estadio temprano (Tis-T2N0M0) de la cavidad oral y la orofaringe" . Lasers in Surgery and Medicine . 42 (1): 1– 8. doi : 10.1002/lsm.20881 . ISSN 0196-8092 . PMID 20077493. S2CID 41342278 .   
  35. ↑ Rigual, Nestor R.; Thankappan, Krishnakumar; Cooper, Michele; Sullivan, Maureen A.; Dougherty, Thomas; Popat, Saurin R.; Loree, Thom R.; Biel, Merrill A.; Henderson, Barbara (agosto de 2009). "Terapia fotodinámica para la displasia y el cáncer de cabeza y cuello" . Archives of Otolaryngology–Head & Neck Surgery . 135 (8): 784– 788. doi : 10.1001/archoto.2009.98 . ISSN 0886-4470 . PMC 2810853. PMID 19687399 .   
  36. ↑ Wang C, Xu L, Liang C, Xiang J, Peng R, Liu Z (2014). "Respuestas inmunológicas desencadenadas por la terapia fototérmica con nanotubos de carbono en combinación con la terapia anti-CTLA-4 para inhibir la metástasis del cáncer". Adv Mater . 26 (48): 8154– 62. Bibcode : 2014AdM....26.8154W . doi : 10.1002/adma.201402996 . PMID 25331930. S2CID 5421261 .  
  37. ↑ Lin, Z.; et al. (2015). "Ablación fototérmica de metástasis óseas de cáncer de mama mediante nanotubos de carbono multipared PEGilados" . Sci Rep . 5 11709. Bibcode : 2015NatSR...511709L . doi : 10.1038/srep11709 . PMC 4485034. PMID 26122018 .   
  38. ↑ Chen, Q.; et al. (2016). "Terapia fototérmica con nanopartículas inmunoadyuvantes junto con bloqueo de puntos de control para una inmunoterapia eficaz contra el cáncer" . Nat Commun . 7 13193. Bibcode : 2016NatCo...713193C . doi : 10.1038/ncomms13193 . PMC 5078754. PMID 27767031 .   
  39. ↑ Park, S (mayo de 2007). "Administración de fotosensibilizadores para terapia fotodinámica". Korean J Gastroenterol . 49 (5): 300– 313. PMID 17525518 . Selbo, PK; A Hogset; L Prasmickaite; K Berg (2002). "Internalización fotoquímica: un nuevo sistema de administración de fármacos". Tumour Biol . 23 (2): 103– 112. doi : 10.1159/000059713 . PMID 12065848. S2CID 46865502 .  Silva, JN; P Filipe; P. Morlière; JC Maziere; JP Freitas; JL Cirne de Castro; R Santus (2006). "Terapias fotodinámicas: principios y aplicaciones médicas actuales". Ing. Biomed Mater . 16 (4 suplementos): S147-154. PMID 16823106 . 
  40. ↑ Chen, B; BW Pogue; PJ Hoopes; T Hasan (2006). "Orientación vascular y celular para la terapia fotodinámica". Crit Rev Eukaryot Gene Expr . 16 (4): 279– 305. doi : 10.1615/critreveukargeneexpr.v16.i4.10 . PMID 17206921 . Krammer, B (2001). "Efectos vasculares de la terapia fotodinámica". Anticancer Res . 21 (6B): 4271– 7. PMID 11908681 . 
  41. ↑ "PDT en fotodesinfección" . Asociación Internacional de Fotodinámica . Consultado el 6 de marzo de 2022 .
  42. ↑ Heger, Michael (2015). "Terapia fotodinámica antibacteriana: panorama general de un enfoque prometedor para combatir las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos" . Journal of Clinical and Translational Research . 1 (3): 140– 167. PMC 6410618. PMID 30873451 .  
  43. ↑ Biel, Merrill A.; Pedigo, Lisa; Gibbs, Aaron; Loebel, Nicolas (junio de 2013). "Terapia fotodinámica de biopelículas resistentes a antibióticos en un modelo de seno maxilar" . International Forum of Allergy & Rhinology . 3 (6): 468– 473. doi : 10.1002/alr.21134 . ISSN 2042-6984 . PMC 3626737. PMID 23307793 .   
  44. ^ Raab, O. (1904). "Über die Wirkung Fluorescierenden Stoffe auf Infusorien". Zeitschrift für Biologie . 39 : 524-546 .
  45. ↑ Tappeiner, H. von; A. Jodlbauer (1904). "Über die Wirkung der photodynamischen (fluorescierenden) Stoffe auf Protozoen und Enzyme". Deutsches Archiv für Klinische Medizin . 80 : 427–487 .
  46. ↑ Tappeiner, H. von; H. Jesionek (1903). "Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen". Münchener Medizinische Wochenschrift . 50 : 2042-4 .Jesionek, H.; H. von Tappeiner (1905). "Zur Behandlung der Hautcarcinome mit fluoreszierenden Stoffen". Deutsches Archiv für Klinische Medizin . 82 : 223-6 .
  47. ^ Policard, A (1924). "Etudes sur les aspectos ofrecidos par des tumeurs experimentales examina a la lumiere de Wood". Cuentas Rendus des Séances de la Société de Biologie et de Ses Filiales . 91 : 1423-1424 .
  48. ↑ Figge, FH; GS Weiland; L. O Manganiello (agosto de 1948). "Estudios sobre la detección y terapia del cáncer; la afinidad del tejido neoplásico, embrionario y traumatizado por las porfirinas, metaloporfirinas y hematoporfirina de zinc radiactiva". Anatomical Record . 101 (4): 657. PMID 18882442 . 
  49. ↑ Lipson, RL; EJ Baldes (octubre de 1960). "Las propiedades fotodinámicas de un derivado particular de hematoporfirina". Archives of Dermatology . 82 (4): 508– 516. doi : 10.1001/archderm.1960.01580040026005 . PMID 13762615 . Lipson, RL; EJ Baldes; AM Olsen (enero de 1961). "El uso de un derivado de hematoporfirina en la detección de tumores". Journal of the National Cancer Institute . 26 : 1–11 . doi : 10.1093/jnci/26.1.1 . PMID 13762612 . 
  50. ↑ Lipson, R. L; E. J Baldes; M. J Gray (diciembre de 1967). "Derivado de hematoporfirina para la detección y el tratamiento del cáncer". Cancer . 20 (12): 2255– 7. doi : 10.1002/1097-0142(196712)20:12 < 2255::AID-CNCR2820201229 > 3.0.CO ; 2-U . PMID 6073903 . S2CID 8945080 .  
  51. ↑ Moan, J.; Q. Peng (2003). "Un resumen de la historia de la PDT" (PDF) . En Thierry Patrice (ed.). Terapia fotodinámica . Serie integral en fotoquímica y fotobiología. Vol. 2. The Royal Society of Chemistry. pp. 1–18 . doi : 10.1039/9781847551658 . ISBN   978-0-85404-306-4.
  52. ↑ Dougherty, T. J; J. E Kaufman; A. Goldfarb; K. R Weishaupt; D. Boyle; A. Mittleman (agosto de 1978). "Terapia de fotorradiación para el tratamiento de tumores malignos". Cancer Research . 38 (8): 2628– 35. PMID 667856 . 
  53. ↑ "Boletín informativo de la Asociación Internacional de Fotodinámica (IPA): Luces de invierno - Número 3" . Asociación Internacional de Fotodinámica (IPA) . 1 de enero de 2019. Consultado el 28 de julio de 2025 .
  54. ↑ Goldman L (1990). «Láseres de colorante en medicina». En Duarte FJ ; Hillman LM (eds.). Principios de los láseres de colorante . Boston: Academic Press . págs. 419–32 . ISBN  978-0-12-222700-4.
  55. ↑ Richter, A.; Sternberg, E.; Waterfield, E.; Dolphin, D.; Levy, JG (1990). "Caracterización de un derivado de benzoporfirina, un nuevo fotosensibilizador". En Hasan, Tayyaba (ed.). Avances en fotoquimioterapia . Vol. 997. The International Society for Optical Engineering. pp. 145–150 . Bibcode : 1989SPIE..997..132R . doi : 10.1117/12.960196 . S2CID 95511635 .   {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  56. ↑ Richter, A.; Waterfield, E.; Jain, AK; Sternberg, E.; Dolphin, D.; Levy, JG (1990). "Potencia fotosensibilizante del derivado de benzoporfirina (BPD) en un modelo de tumor de ratón". Photochemistry and Photobiology . 52 (3): 495– 500. doi : 10.1111/j.1751-1097.1990.tb01791.x . PMID 2284343 . S2CID 2913557 .  
  57. ↑ "Centro de medicina láser: aspectos históricos del desarrollo de la terapia fotodinámica" . Consultado el 5 de agosto de 2011 .
  58. ↑ "Innovación (noviembre/diciembre de 1997): la investigación espacial arroja luz sobre vidas" . Archivado del original el 30 de octubre de 2004. Consultado el 5 de agosto de 2011 .
  59. ↑ "Ensayos clínicos fotónicos" . Archivado del original el 3 de mayo de 2006. Consultado el 5 de agosto de 2011 .
  60. ↑ Whelan, HT; EV Buchmann; NT Whelan; SG Turner; V Cevenini; H Stinson; R Ignatius; T Martin; J Cwiklinski; GA Meyer; B Hodgson; L Gould; M Kane; G Chen; J Caviness (2001). "Derivado de hematoporfirina para la detección y el tratamiento del cáncer". Foro Internacional de Tecnología y Aplicaciones Espaciales . CP552: 35–45 .
  61. ↑ Huang, Z; EV Buchmann; NT Whelan; SG Turner; V Cevenini; H Stinson; R Ignatius; T Martin; J Cwiklinski; GA Meyer; B Hodgson; L Gould; M Kane; G Chen; J Caviness (2006). "Terapia fotodinámica en China: Más de 25 años de experiencia clínica única: Parte uno: Historia y fotosensibilizadores nacionales". Photodiagnosis and Photodynamic Therapy . 3 (1): 3– 10. doi : 10.1016/S1572-1000(06)00009-3 . PMID 25049020 . Xu, DY (2007). "Investigación y desarrollo de fotosensibilizadores para terapia fotodinámica en China". Fotodiagnóstico y terapia fotodinámica . 4 (1): 13– 25. doi : 10.1016/j.pdpdt.2006.09.003 . PMID 25047186 . 
  62. ↑ Qui, HX; Y Gu; FG Liu; NY Huang; HX Chen; J Zeng (2007). "Experiencia clínica de la terapia fotodinámica en China". Ingeniería médica compleja : 1181–1184 .
  63. ↑ Finlan, LE; Kernohan, NM; Thomson, G.; Beattie, PE; Hupp, TR; Ibbotson, SH (2005). "Efectos diferenciales de la terapia fotodinámica con ácido 5-aminolevulínico y la terapia con psoraleno + ultravioleta A sobre la fosforilación de p53 en piel humana normal in vivo". British Journal of Dermatology . 153 (5): 1001– 1010. doi : 10.1111 / j.1365-2133.2005.06922.x . PMID 16225614. S2CID 35302348 .  
  64. ↑ Manual de políticas de Champva, Capítulo: 2, Sección: 30.11, Título: PDT (Terapia fotodinámica) y PUVA (Fotoquimioterapia). Archivado el 14/01/2012 en Wayback Machine del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. Fecha: 23/12/2011
  65. ↑ Laptev R, Nisnevitch M, Siboni G, Malik Z, Firer MA (julio de 2006). "La quimioluminiscencia intracelular activa la destrucción fotodinámica dirigida de células leucémicas" . Br . J. Cancer . 95 (2): 189– 96. doi : 10.1038/sj.bjc.6603241 . PMC 2360622. PMID 16819545 .  
  66. ↑ Hou, Beibei; Zheng, Bin; Yang, Weitao; Dong, Chunhong; Wang, Hanjie; Chang, Jin (15 de mayo de 2017). "Construcción de una nanomancuerna activada por luz infrarroja cercana para la terapia fotodinámica del cáncer". Journal of Colloid and Interface Science . 494 : 363–372 . Bibcode : 2017JCIS..494..363H . doi : 10.1016/j.jcis.2017.01.053 . PMID 28167424 . 
  • Asociación Internacional de Fotodinámica
  • Terapia fotodinámica para el cáncer del NCI