S100A1

La proteína S100-A1 , también conocida como proteína de unión al calcio S100 A1, es una proteína codificada en humanos por el gen S100A1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} La S100A1 se expresa abundantemente en el músculo cardíaco y esquelético , y se localiza en los discos Z y el retículo sarcoplásmico . La S100A1 se ha mostrado prometedora como candidata eficaz para la terapia génica en el tratamiento del tejido cardíaco tras un infarto de miocardio .

S100A1 es un miembro de la familia de proteínas S100 expresada en el músculo cardíaco , el músculo esquelético y el cerebro, ^{[ 7 ]} con la mayor densidad en las líneas Z y el retículo sarcoplásmico . ^{[ 8 ]} En su forma dimerizada, S100A1 contiene cuatro motivos de unión al calcio EF-hand , ^{[ 9 ]} y puede existir como un heterodímero o un homodímero. El homodímero es un complejo de alta afinidad (rango nanomolar o más ajustado) estabilizado por el empaquetamiento hidrofóbico dentro de un haz de cuatro hélices de tipo X formado por las hélices 1, 1 ′ , 4 y 4 ′ .

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear de proteínas muestra que cada monómero es helicoidal y contiene dos bucles EF-hand: uno en el extremo N-terminal y un EF-hand canónico en el extremo C-terminal . El sitio C-terminal tiene mayor afinidad por el calcio, con una constante de disociación de aproximadamente 20 μM. Los dos EF-hands se posicionan adyacentes entre sí en el espacio tridimensional y están unidos por una lámina beta corta (residuos 27-29 y 68-70). La unión del calcio desencadena un cambio conformacional en la hélice 3, que se reorienta de ser casi antiparalela a la hélice 4 a ser aproximadamente perpendicular. Este mecanismo es atípico entre las proteínas EF-hand porque la hélice entrante se mueve en lugar de la saliente. El reordenamiento expone una gran cavidad hidrofóbica entre las hélices 3, 4 y la región de bisagra, que media la mayoría de las interacciones con el objetivo dependientes del calcio.

Estas características estructurales generalmente se conservan en toda la familia S100, aunque las hélices 3, 4 y la región de bisagra son las áreas más divergentes. La variación de secuencia en estas regiones probablemente ajusta con precisión la especificidad de unión al objetivo dependiente del calcio. ^{[ 10 ]} La S-nitrosilación de Cys85 modifica aún más la proteína al reorganizar la hélice C-terminal y el conector que une los dos dominios EF-hand. ^{[ 11 ]} La estructura en solución de alta resolución más precisa de la apo-S100A1 humana (código de acceso PDB: 2L0P) se determinó mediante espectroscopia de RMN en 2011. ^{[ 12 ]}

Además de Ca²⁺ ^, S100A1 también se une a Zn²⁺ ^. La espectrometría de masas y la calorimetría de titulación isotérmica muestran hasta cuatro iones Zn²⁺ por monómero, con dos sitios de alta afinidad ubicados dentro de los dominios EF y dos sitios de menor afinidad fuera de ellos. El Zn²⁺ ^{compite con} el Ca²⁺ ^en los dominios EF, produciendo especies mixtas 2Ca²⁺ ^: S100A1:2Zn²⁺ ^en condiciones de saturación. El modelado QM/MM sugiere que el dominio EF N-terminal favorece al Zn²⁺ ^, mientras que el sitio C-terminal puede acomodar ambos metales. Funcionalmente, la unión de Ca²⁺ ^aumenta la estabilidad térmica, mientras que el exceso de Zn²⁺ ^{desestabiliza} la proteína y promueve la agregación. A pesar de esto, S100A1 permanece dimérica en todas las concentraciones de metal analizadas. ^{[ 13 ]}

Las proteínas S100 se localizan en el citoplasma y/o el núcleo de muchos tipos celulares, donde regulan procesos como la progresión del ciclo celular y la diferenciación . La proteína S100A1 puede contribuir a la estimulación de la liberación de Ca2 ⁺ inducida por Ca2 ⁺ , la inhibición del ensamblaje de microtúbulos y la inhibición de la fosforilación mediada por la proteína quinasa C.

Durante el desarrollo, S100A1 se expresa en el corazón primitivo en el día embrionario 8 a niveles similares tanto en aurículas como en ventrículos . Hacia el día embrionario 17,5, la expresión se enriquece en el miocardio ventricular y se reduce en el tejido auricular. ^{[ 14 ]}

S100A1 es un regulador de la contractilidad miocárdica. La sobreexpresión en cardiomiocitos de conejo o ratón mejora el rendimiento contráctil al aumentar los transitorios y la captación de Ca ²⁺ del retículo sarcoplásmico , modificando la sensibilidad al Ca ²⁺ miofibrilar , mejorando la actividad de SERCA2A y promoviendo la liberación de calcio inducida por calcio . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} S100A1 aumenta la ganancia del acoplamiento excitación-contracción ^{[ 18 ]} y disminuye la frecuencia de chispas de Ca ²⁺ en cardiomiocitos. ^{[ 19 ]} También mejora el influjo trans sarcolemal mediado por el canal de calcio de tipo L de manera dependiente de la proteína quinasa A. ^{[ 20 ]} S100A1 también interactúa con la región PEVK de la titina de manera dependiente del Ca ²⁺ , reduciendo la fuerza pasiva in vitro y sugiriendo un papel en la modulación de la tensión pasiva basada en la titina antes de la sístole . ^{[ 21 ] [ 22 ]} En ratones que carecen de S100A1, la reserva cardíaca bajo estimulación β-adrenérgica se reduce, con tasas de contracción y relajación alteradas y sensibilidad al Ca ²⁺ disminuida , aunque estos animales no desarrollan hipertrofia o dilatación cardíaca con la edad. ^{[ 23 ]}

S100A1 ha surgido como una diana terapéutica prometedora en la investigación de la insuficiencia cardíaca . Estudios preclínicos en modelos animales grandes y experimentos con cardiomiocitos humanos con insuficiencia cardíaca han demostrado que restaurar la expresión de S100A1 puede revertir la disfunción contráctil, normalizar la señalización de Ca2 ⁺ y mejorar el rendimiento miocárdico general. ^{[ 42 ]} En un modelo animal grande de insuficiencia cardíaca postisquémica, la administración cardíaca específica de S100A1 mediante un vector AAV9 restauró la reserva contráctil y previno el remodelado adverso. ^{[ 43 ]} Estos hallazgos resaltan el potencial traslacional de la terapia basada en S100A1.

S100A1 es una diana terapéutica multifacética que conecta la fisiología cardíaca básica con la aplicación clínica. ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]} En conjunto, estos trabajos proponen que S100A1 modula múltiples aspectos de la fisiología cardíaca, incluyendo el acoplamiento excitación-contracción, la señalización β-adrenérgica y el metabolismo energético mitocondrial.

Debido a estos efectos pleiotrópicos, la terapia génica con S100A1 se ha posicionado como una alternativa potencialmente más segura y duradera a los fármacos convencionales para la insuficiencia cardíaca, que a menudo se dirigen a vías de señalización únicas. Los datos preclínicos sugieren que la administración de S100A1 mediada por virus no solo mejora la contractilidad, sino que también previene la hipertrofia desadaptativa, la apoptosis y la progresión a insuficiencia cardíaca. ^{[ 48 ]} El consenso actual de los expertos sitúa la terapia basada en S100A1 "a las puertas" de los primeros ensayos clínicos, con el potencial de convertirse en parte de una nueva generación de estrategias genéticas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca avanzada. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

S100 interactúa con

• PGM1 ^{[ 51 ]}
• S100B ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}
• S100A4 ^{[ 52 ] [ 55 ]}
• TRPM3 ^{[ 56 ]}
• Titina ^{[ 21 ]}
• RYR2 ^{[ 15 ] [ 57 ] [ 58 ]}
• SERCA2A ^{[ 59 ] [ 60 ]}
• PLB ^{[ 59 ]}
• RYR1 ^{[ 61 ]}

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P23297 (Proteína S100-A1) en el PDBe-KB .