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Articulo de referencia

Quinina

La quinina es un medicamento que se usa para tratar la malaria y la babesiosis . [ 4 ] Esto incluye el tratamiento de la malaria causada por Plasmodium falciparum resistente a l...

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La quinina es un medicamento que se usa para tratar la malaria y la babesiosis . [ 4 ] Esto incluye el tratamiento de la malaria causada por Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina cuando no se dispone de artesunato . [ 4 ] [ 5 ] Aunque a veces se usa para los calambres nocturnos en las piernas , no se recomienda la quinina para este fin debido al riesgo de efectos secundarios graves . [ 4 ] Se puede tomar por vía oral o intravenosa . [ 4 ] La resistencia de la malaria a la quinina se presenta en ciertas áreas del mundo. [ 6 ] La quinina también se usa como ingrediente en agua tónica y otras bebidas para impartir un sabor amargo. [ 7 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, zumbido en los oídos , problemas de visión y sudoración . [ 4 ] Los efectos secundarios más graves incluyen sordera , plaquetas bajas y arritmia cardíaca . [ 4 ] Su uso puede aumentar la propensión a las quemaduras solares . [ 4 ] Si bien no está claro si su uso durante el embarazo conlleva un riesgo potencial para el feto, se recomienda tratar la malaria durante el embarazo con quinina cuando sea apropiado. [ 4 ] La quinina es un alcaloide , un compuesto químico natural. Posee un grupo funcional de quinolina C 9 H 7 N ( piridina fusionada a benceno ). [ 4 ]

La quinina se aisló por primera vez en 1820 de la corteza de un árbol de cinchona , originario de Perú , [ 4 ] [ 8 ] [ 9 ] y su fórmula molecular fue determinada por Adolph Strecker en 1854. [ 10 ] La clase de compuestos químicos a la que pertenece se denomina alcaloides de cinchona. Los extractos de corteza se habían utilizado para tratar la malaria desde al menos 1632 y fue introducida en España ya en 1636 por misioneros jesuitas que regresaban del Nuevo Mundo . [ 11 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 12 ] El tratamiento de la malaria con quinina marca el primer uso conocido de un compuesto químico para tratar una enfermedad infecciosa. [ 13 ]

Usos

Médico

Desde 2006, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ya no recomienda la quinina como tratamiento de primera línea para la malaria , porque existen otras sustancias igualmente efectivas con menos efectos secundarios. Recomiendan que se utilice solo cuando no se disponga de artemisininas . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] La quinina también se utiliza para tratar el lupus y la artritis .

La quinina se prescribía con frecuencia como tratamiento no autorizado para los calambres nocturnos en las piernas , pero esto se ha vuelto menos común desde 2010 debido a una advertencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) de que dicha práctica está asociada con efectos secundarios potencialmente mortales. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] La quinina también puede actuar como un inhibidor competitivo de la monoaminooxidasa (MAO), una enzima que elimina los neurotransmisores del cerebro. Como inhibidor de la MAO , tiene el potencial de servir como tratamiento para personas con trastornos psicológicos, de manera similar a los antidepresivos que inhiben la MAO. [ 21 ]

Formularios disponibles

La quinina es una amina básica y generalmente se presenta en forma de sal. Existen diversas preparaciones, como el hidrocloruro , el diclorhidrato, el sulfato , el bisulfato y el gluconato . En Estados Unidos, el sulfato de quinina se comercializa en  comprimidos de 324 mg bajo la marca Qualaquin.

Todas las sales de quinina pueden administrarse por vía oral o intravenosa (IV); el gluconato de quinina también puede administrarse por vía intramuscular (IM) o rectal (PR). [ 22 ] [ 23 ] El principal problema de la administración rectal es que la dosis puede expulsarse antes de su completa absorción; en la práctica, esto se corrige administrando la mitad de la dosis. En Estados Unidos no existe ninguna preparación inyectable de quinina autorizada; en su lugar se utiliza quinidina . [ 24 ] [ 25 ]

Bebidas

Agua tónica , tanto bajo luz normal como bajo luz ultravioleta (" luz negra "). El contenido de quinina del agua tónica hace que fluoresca bajo luz negra.

La quinina es un componente del sabor del agua tónica y de los refrescos de limón amargo . En el dispensador de refrescos de muchos bares, el agua tónica se identifica con la letra "Q", que representa la quinina. [ 26 ]

El agua tónica se comercializó inicialmente como un medio para suministrar quinina a los consumidores con el fin de ofrecer protección contra la malaria. Según la tradición, debido al sabor amargo de la tónica con quinina , los colonos británicos en la India la mezclaban con ginebra para hacerla más agradable al paladar, creando así el cóctel gin-tonic , que aún hoy es popular. [ 27 ] Si bien es posible beber suficiente agua tónica para alcanzar temporalmente niveles de quinina que ofrezcan protección contra la malaria, no es un medio de protección sostenible a largo plazo. [ 28 ]

En Francia, la quinina es un ingrediente de un aperitivo conocido como quinquina o "Cap Corse" , y del aperitivo a base de vino Dubonnet . En España, la quinina (también conocida como "corteza peruana" por su origen en el árbol nativo de la cinchona) a veces se mezcla con el vino dulce de Málaga , que entonces se llama "Málaga Quina" . En Italia, el vino aromatizado tradicional Barolo Chinato se infusiona con quinina y hierbas locales, y se sirve como digestivo . En Gran Bretaña, la empresa AG Barr utiliza quinina como ingrediente en la bebida carbonatada y con cafeína Irn-Bru . En Uruguay y Argentina, la quinina es un ingrediente de una tónica de PepsiCo llamada Paso de los Toros . En Dinamarca, se utiliza como ingrediente en la bebida deportiva carbonatada Faxe Kondi hecha por Royal Unibrew .

Como agente aromatizante en bebidas, la quinina está limitada a 83 ppm ( 83 mg/L ) en los Estados Unidos, [ 29 ] [ 30 ] a 85 mg/L en Taiwán, [ 31 ] y a 100 mg/L en la Unión Europea. [ 32 ] [ 33 ]   

El uso directo de corteza de cinchona en bebidas también está permitido en los EE. UU., con un nivel máximo total de alcaloides de cinchona permitido de 83  ppm en la bebida terminada. [ 34 ]

Científico

La quinina (y la quinidina ) se utilizan como fragmento quiral para los ligandos empleados en la dihidroxilación asimétrica de Sharpless, así como para numerosas otras estructuras de catalizadores quirales. Debido a su rendimiento cuántico de fluorescencia relativamente constante y bien conocido , la quinina se utiliza en fotoquímica como estándar de fluorescencia común . [ 35 ] [ 36 ]

Contraindicaciones

Debido a la estrecha diferencia entre sus efectos terapéuticos y tóxicos, la quinina es una causa común de trastornos inducidos por fármacos, incluyendo trombocitopenia y microangiopatía trombótica . [ 37 ] Incluso a partir de niveles mínimos presentes en bebidas comunes, la quinina puede tener efectos adversos graves que afectan a múltiples sistemas orgánicos, entre los que se incluyen efectos sobre el sistema inmunitario y fiebre , hipotensión , anemia hemolítica , lesión renal aguda , toxicidad hepática y ceguera. [ 37 ] En personas con fibrilación auricular , defectos de conducción o bloqueo cardíaco , la quinina puede causar arritmias cardíacas y debe evitarse. [ 38 ]

La quinina puede causar hemólisis en la deficiencia de G6PD (una deficiencia hereditaria), pero este riesgo es pequeño y el médico no debe dudar en usar quinina en personas con deficiencia de G6PD cuando no haya otra alternativa. [ 39 ]

Aunque no se trata necesariamente de una contraindicación absoluta, la administración concomitante de quinina con fármacos metabolizados principalmente por el CYP2D6 puede dar lugar a concentraciones plasmáticas del fármaco superiores a las esperadas, debido a la fuerte inhibición de la enzima por parte de la quinina. [ 40 ]

Efectos adversos

La quinina puede causar reacciones sanguíneas y cardiovasculares graves e impredecibles que ponen en peligro la vida, incluyendo recuento bajo de plaquetas y síndrome hemolítico-urémico / púrpura trombocitopénica trombótica (SHU/PTT), síndrome de QT largo y otras arritmias cardíacas graves, incluyendo torsades de pointes , fiebre de aguas negras , coagulación intravascular diseminada , leucopenia y neutropenia . [ 4 ] Algunas personas que han desarrollado PTT debido a la quinina han llegado a desarrollar insuficiencia renal . [ 4 ] [ 39 ] También puede causar reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo choque anafiláctico, urticaria , erupciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica , angioedema , edema facial, broncoespasmo , hepatitis granulomatosa y prurito. [ 4 ] [ 39 ]

Los efectos adversos más comunes incluyen un grupo de síntomas llamado cinconismo , que puede incluir dolor de cabeza, vasodilatación y sudoración, náuseas, tinnitus , deterioro auditivo, vértigo o mareo, visión borrosa y alteración en la percepción del color. [ 4 ] [ 37 ] [ 39 ] El cinconismo más grave incluye vómitos, diarrea, dolor abdominal, sordera, ceguera y alteraciones en los ritmos cardíacos. [ 39 ] El cinconismo es mucho menos común cuando la quinina se administra por vía oral, pero la quinina oral no se tolera bien (la quinina es extremadamente amarga y muchas personas vomitan después de ingerir tabletas de quinina). [ 4 ] Otros medicamentos, como Fansidar ( sulfadoxina con pirimetamina ) o Malarone ( proguanil con atovaquona ), se utilizan a menudo cuando se requiere terapia oral. El etilcarbonato de quinina ( etabonato de quinina ) es insípido e inodoro, [ 41 ] pero solo está disponible comercialmente en Japón. No es necesario controlar la glucosa en sangre, los electrolitos ni la actividad cardíaca cuando se administra quinina por vía oral.

La quinina tiene diversas interacciones no deseadas con numerosos medicamentos recetados , como potenciar los efectos anticoagulantes de la warfarina . [ 4 ] Es un potente inhibidor de la CYP2D6 , [ 40 ] una enzima involucrada en el metabolismo de muchos fármacos.

Mecanismo de acción

La quinina se utiliza por su toxicidad para el patógeno de la malaria, Plasmodium falciparum , al interferir con su capacidad para disolver y metabolizar la hemoglobina . [ 4 ] [ 42 ] Al igual que con otros fármacos antipalúdicos de quinolina, el mecanismo de acción preciso de la quinina no se ha dilucidado por completo, aunque los estudios in vitro indican que inhibe la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, e inhibe la glucólisis en P. falciparum . [ 4 ] La hipótesis más ampliamente aceptada sobre su acción se basa en el fármaco de quinolina bien estudiado y estrechamente relacionado, la cloroquina . Este modelo implica la inhibición de la biocristalización de la hemozoína en la vía de desintoxicación del hemo , lo que facilita la agregación del hemo citotóxico . El hemo citotóxico libre se acumula en los parásitos, causando su muerte. [ 6 ] La quinina puede dirigirse a la enzima purina nucleósido fosforilasa de la malaria . [ 43 ]

Química

La absorción UV de la quinina alcanza su máximo alrededor de 350  nm (en UVA ). La emisión fluorescente alcanza su máximo alrededor de 460  nm (tono azul/cian brillante). [ 44 ] La quinina es altamente fluorescente ( rendimiento cuántico ~0,58) en solución de ácido sulfúrico 0,1 M. [ 35 ] [ 36 ] 

Síntesis

Los árboles de cinchona siguen siendo la única fuente económicamente viable de quinina. Sin embargo, bajo la presión de la guerra durante la Segunda Guerra Mundial, se emprendió la investigación para su producción sintética. Los químicos estadounidenses RB Woodward y WE Doering lograron una síntesis química formal en 1944. [ 45 ] Desde entonces, se han logrado varias síntesis totales de quinina más eficientes, [ 46 ] pero ninguna puede competir en términos económicos con el aislamiento del alcaloide de fuentes naturales. El primer colorante orgánico sintético , la mauveína , fue descubierto por William Henry Perkin en 1856 mientras intentaba sintetizar quinina.

Biosíntesis

Biosíntesis de quinina

En el primer paso de la biosíntesis de quinina , la enzima estrictosidina sintasa cataliza una reacción de Pictet-Spengler estereoselectiva entre triptamina y secologanina para producir estrictosidina . [ 47 ] [ 48 ] La modificación adecuada de la estrictosidina conduce a un aldehído. La hidrólisis y la descarboxilación eliminarían inicialmente un carbono de la porción iridoide y producirían corinanteal. Luego, la cadena lateral de triptamina se escinde adyacente al nitrógeno, y este nitrógeno se une a la función acetaldehído para producir cinchonaminal. La apertura del anillo en el heterociclo indol podría generar nuevas funciones amina y cetona. El nuevo heterociclo de quinolina se formaría entonces combinando esta amina con el aldehído producido en la escisión de la cadena lateral de triptamina , dando cinchonidinona. Para el último paso, la hidroxilación y la metilación dan quinina. [ 49 ] [ 50 ]

Catálisis

La quinina y otros alcaloides de la cinchona pueden utilizarse como catalizadores para reacciones estereoselectivas en síntesis orgánica . [ 51 ] : Tabla 3B Lámina 560 Por ejemplo, la adición de Michael catalizada por quinina de un malononitrilo a α,β-enonas proporciona un alto grado de control estereoquímico. [ 51 ]

Historia

Ilustración del siglo XIX de Cinchona calisaya

La quinina era utilizada como relajante muscular por el pueblo quechua , originario de Perú , Bolivia y Ecuador , para detener los escalofríos. [ 52 ] Los quechuas mezclaban la corteza molida de los árboles de cinchona con agua azucarada para contrarrestar el sabor amargo de la corteza, produciendo así algo similar al agua tónica . [ 53 ]

Los misioneros jesuitas españoles fueron los primeros en traer la quina a Europa. Los españoles habían observado el uso que los quechuas hacían de la quina y conocían las propiedades medicinales de su corteza ya en la década de 1570 o incluso antes: Nicolás Monardes (1571) y Juan Fragoso (1572) describieron un árbol, posteriormente identificado como el árbol de la quina, cuya corteza se utilizaba para preparar una bebida para tratar la diarrea . [ 54 ] La quinina ha sido utilizada en forma no extraída por los europeos al menos desde principios del siglo XVII. [ 55 ]

Una historia popular sobre cómo la condesa de Chinchón la trajo a Europa fue desmentida por el historiador médico Alec Haggis alrededor de 1941. [ 56 ] Durante el siglo XVII, la malaria era endémica en los pantanos y marismas que rodeaban la ciudad de Roma . Había causado la muerte de varios papas , muchos cardenales e innumerables ciudadanos romanos comunes. La mayoría de los sacerdotes católicos formados en Roma habían visto pacientes con malaria y estaban familiarizados con los escalofríos producidos por la fase febril de la enfermedad.

El jesuita Agostino Salumbrino (1564-1642), [ 57 ] boticario de profesión que vivió en Lima ( actualmente en Perú ), observó a los quechuas usar la corteza del árbol de la cinchona para tratar los escalofríos. Si bien su efecto en el tratamiento de la malaria (y los escalofríos inducidos por la malaria) no guardaba relación con su efecto en el control de los escalofríos causados ​​por los rigores , resultó ser un medicamento eficaz contra la malaria. A la primera oportunidad, Salumbrino envió una pequeña cantidad a Roma para que se probara como tratamiento contra la malaria. [ 58 ] En los años siguientes, la corteza de cinchona, conocida como corteza de jesuita o corteza peruana, se convirtió en uno de los productos más valiosos que se exportaban de Perú a Europa. Cuando el rey Carlos II se curó de la malaria a finales del siglo XVII con quinina, esta se popularizó en Londres . [ 59 ] Siguió siendo el fármaco antipalúdico de elección hasta la década de 1940, cuando otros fármacos lo reemplazaron. [ 60 ]

La forma de quinina más eficaz para tratar la malaria fue descubierta por Charles Marie de La Condamine en 1737. [ 61 ] [ 62 ] En 1820, los investigadores franceses Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou aislaron por primera vez la quinina de la corteza de un árbol del género Cinchona —probablemente Cinchona pubescens— y posteriormente nombraron la sustancia. [ 63 ] El nombre deriva de la palabra quechua (inca) original para la corteza del árbol de cinchona, quina o quina-quina , que significa "corteza de corteza" o "corteza sagrada". Antes de 1820, la corteza se secaba, se molía hasta obtener un polvo fino y se mezclaba con un líquido (comúnmente vino) para beberlo. El uso a gran escala de la quinina como profilaxis de la malaria comenzó alrededor de 1850. En 1853, Paul Briquet publicó una breve historia y un análisis de la literatura sobre la "quinquina". [ 64 ]

La quinina desempeñó un papel fundamental en la colonización de África por los europeos. Se dice que la disponibilidad de quinina para el tratamiento fue la razón principal por la que África dejó de ser conocida como la "tumba del hombre blanco". Un historiador afirmó: "Fue la eficacia de la quinina lo que brindó a los colonizadores nuevas oportunidades para invadir la Costa de Oro , Nigeria y otras partes de África occidental". [ 65 ]

Para mantener su monopolio sobre la corteza de quina, Perú y los países vecinos comenzaron a prohibir la exportación de semillas y plántulas de quina a principios del siglo XIX. En 1865, Manuel Incra Mamani recolectó semillas de una planta particularmente rica en quinina y se las entregó a Charles Ledger . Ledger se las envió a su hermano, quien las vendió al gobierno holandés. Mamani fue arrestado en 1871 durante una expedición para recolectar semillas y fue golpeado tan severamente, probablemente por haberlas entregado a extranjeros, que murió poco después. [ 66 ]

A finales del siglo XIX, los holandeses cultivaban las plantas en plantaciones indonesias. Pronto se convirtieron en los principales proveedores del árbol. En 1913, crearon la Oficina de la Cinna , un cártel de productores de cinchona encargado de controlar el precio y la producción. [ 67 ] En la década de 1930, las plantaciones holandesas en Java producían 22 millones de libras de corteza de cinchona, o el 97% de la producción mundial de quinina. [ 65 ] Los intentos de Estados Unidos por procesar a la Oficina de la Cinna resultaron infructuosos. [ 67 ]

Durante la Segunda Guerra Mundial , las potencias aliadas se quedaron sin suministro de quinina cuando Alemania conquistó los Países Bajos y Japón controló Filipinas e Indonesia . Estados Unidos había obtenido cuatro millones de semillas de cinchona de Filipinas y comenzó a operar plantaciones de cinchona en Costa Rica . Además, comenzaron a recolectar corteza de cinchona silvestre durante las Misiones de Cinchona . Dichos suministros llegaron demasiado tarde. Decenas de miles de soldados estadounidenses en África y el Pacífico Sur murieron de malaria debido a la falta de quinina. [ 65 ] A pesar de controlar el suministro, los japoneses no hicieron un uso efectivo de la quinina, y miles de soldados japoneses en el suroeste del Pacífico murieron como resultado. [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]

La quinina siguió siendo el fármaco antipalúdico de elección hasta después de la Segunda Guerra Mundial. Desde entonces, otros fármacos con menos efectos secundarios, como la cloroquina , la han sustituido en gran medida. [ 72 ]

Las pastillas de bromoquinina eran un medicamento para el resfriado de marca comercial que contenía quinina, fabricado por Grove Laboratories. Se comercializaron por primera vez en 1889 y estuvieron disponibles al menos hasta la década de 1960. [ 73 ]

Realizando investigaciones en el centro de Misuri, John S. Sappington desarrolló de forma independiente una píldora antipalúdica a base de quinina. Sappington comenzó a importar corteza de cinchona de Perú en 1820. En 1832, utilizando quinina derivada de la corteza de cinchona, desarrolló una píldora para tratar diversas fiebres, como la escarlatina, la fiebre amarilla y la gripe, además de la malaria. Estas enfermedades estaban muy extendidas en los valles de Misuri y Misisipi. Fabricó y vendió las "Píldoras Antifiebres del Dr. Sappington" en todo Misuri. La demanda fue tan grande que, en tres años, Sappington fundó una empresa conocida como Sappington and Sons para vender sus píldoras en todo el país. [ 74 ]

Sociedad y cultura

fenómeno natural

La corteza de Remijia contiene entre un 0,5 y un 2 % de quinina. Es más barata que la de Cinchona . Debido a su sabor intenso, se utiliza para elaborar agua tónica . [ 75 ]

Regulación en los Estados Unidos

Entre 1969 y 1992, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) recibió 157 informes de problemas de salud relacionados con el uso de quinina, incluyendo 23 que resultaron en muerte. [ 76 ] En 1994, la FDA prohibió la comercialización de quinina sin receta como tratamiento para los calambres nocturnos en las piernas. Pfizer Pharmaceuticals había estado vendiendo la marca Legatrin para este propósito. También se vende como cápsula blanda (por SmithKlineBeecham) como Q-vel. Los médicos aún pueden recetar quinina, pero la FDA ha ordenado a las empresas que dejen de comercializar productos farmacéuticos no aprobados que contengan quinina. La FDA también advierte a los consumidores sobre el uso no autorizado de quinina para tratar los calambres en las piernas. [ 18 ] [ 19 ] La quinina está aprobada para el tratamiento de la malaria, pero también se recetaba comúnmente para tratar los calambres en las piernas y afecciones similares. Debido a que la malaria es potencialmente mortal, los riesgos asociados con el uso de quinina se consideran aceptables cuando se usa para tratar esa afección. [ 77 ]

Aunque la FDA prohibió Legatrin para el tratamiento de los calambres en las piernas, el fabricante de medicamentos URL Mutual ha comercializado un fármaco que contiene quinina llamado Qualaquin. Se comercializa como tratamiento para la malaria y se vende en Estados Unidos únicamente con receta médica. En 2004, los CDC informaron de tan solo 1347 casos confirmados de malaria en Estados Unidos. [ 78 ]

Aborto provocado

Durante gran parte del siglo XX, el uso por parte de las mujeres de una sobredosis de quinina para interrumpir deliberadamente un embarazo fue un método de aborto relativamente común en varias partes del mundo, incluida China. [ 79 ]

Agente de corte

La quinina se detecta a veces como agente adulterante en drogas callejeras como la cocaína y la heroína . [ 80 ]

Otros animales

La quinina se utiliza como tratamiento para la infección por Cryptocaryon irritans (comúnmente conocida como punto blanco, cripto o ich marino) en peces de acuario marinos . [ 81 ]

Referencias

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    • Fragoso J (1572). Discursos de las cosas aromáticas, arboles y frutales, y de otras muchas medicinas simples que se traen de la India Oriental y que sirven al uso de medicina Madrid, España: Francisco Sánchez. pag.  35. En el nuevo mundo hay un gran árbol que lleva las hojas en forma de corazón, y carece de fruto. Tiene dos cortezas, la una gruessa muy solida y dura, que assi en la sustancia como en el color es muy semejante al Guayacán: la otra es más delgada y blanquezina, la cual es amarga con alguna estipticidad: y demas desto es aromática. Tienenla en mucho nuestros Indios, porque la usan contra qualesquier camaras, tomando del polvo peso de un drama o poco mas, desatado en agua azerada, o vino tinto. En el Nuevo Mundo, existe un árbol grande con hojas en forma de corazón que carece de fruto. Tiene dos cortezas: una gruesa, muy sólida y dura, de sustancia y color muy similar al guayacán ( lignum vitae ); y otra más delgada y blanquecina, amarga y con propiedades astringentes. Además, es aromática. Nuestros indígenas la aprecian mucho, pues la utilizan contra la diarrea, tomando una medida de un dracma o un poco más del polvo y mezclándola con agua mineral o vino tinto .
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