inhibidor de RET

Los inhibidores de la quinasa RET son un tipo de tratamiento oncológico dirigido que bloquea la activación anormal del protooncogén RET , una proteína implicada en el crecimiento celular. Estos inhibidores se utilizan para tratar cánceres como el cáncer de pulmón de células no pequeñas , el carcinoma medular de tiroides y algunos tipos de cáncer colorrectal y pancreático .

Los inhibidores de RET pertenecen a la categoría de inhibidores de la tirosina quinasa , que actúan inhibiendo las proteínas implicadas en el crecimiento anormal de las células cancerosas. Las moléculas existentes se dividen en dos categorías principales: los inhibidores multiquinasa más antiguos y los inhibidores selectivos más recientes.

Aunque las alteraciones de RET se encuentran con baja frecuencia en una amplia gama de tumores, las tres principales indicaciones para los inhibidores de RET en la actualidad son el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP, que alberga fusiones de RET en el 1-2% de los casos), el cáncer medular de tiroides (CMT, con mutaciones activadoras de RET en el 25% de los casos) y el cáncer papilar de tiroides (CPT, donde las fusiones de RET están presentes hasta en el 80% de los casos, dependiendo de la región). Hasta 2020, se han catalogado hasta 48 socios de fusión en reordenamientos de CPCNP, siendo KIF5B y ​​CCDC6 los más prevalentes. ^{[ 1 ]} Se han descrito al menos 10 variantes de fusión diferentes para KIF5B-RET, cada una con diferentes puntos de ruptura dentro del gen asociado, pero su impacto clínico sigue sin estar claro hasta 2018. ^{[ 2 ]}

Los inhibidores de multiquinasas son moléculas que poseen una amplia gama de objetivos además de RET. Estos incluyen cabozantinib , lenvatinib , sunitinib y alectinib . Dado que no fueron diseñados para unirse específicamente a RET, estos inhibidores tienen otros objetivos como VEGFR , c-MET y c-KIT . Entre ellos, las toxicidades relacionadas con VEGFR comúnmente impidieron que los pacientes alcanzaran dosis terapéuticas con estos medicamentos, lo que resultó en una inhibición incompleta de RET y resultados clínicos subóptimos. En el CPNM, las tasas de respuesta global (TRG) fueron bajas (16% para lenvatinib, ^{[ 3 ]} 28% para cabozantinib ^{[ 4 ]} ), y la supervivencia libre de progresión (SLP) se mantuvo alrededor de 6 meses con un porcentaje muy alto de pacientes que requirieron reducciones de dosis o interrupción del tratamiento (73% de los pacientes con cabozantinib). La resistencia a estos medicamentos incluyó mutaciones en el residuo clave V804 ^{[ 5 ]} , así como mecanismos fuera de objetivo, como la activación de la vía EGFR y las amplificaciones de MDM2 ^{[ 6 ]} . También surgieron diferencias en la eficacia dependiendo del socio de fusión, y las fusiones que no son de KIF5B generalmente respondieron mejor a estos inhibidores de multiquinasas que los tumores impulsados ​​por KIF5B-RET.

En comparación con las tasas de respuesta mucho más altas y las supervivencias libres de progresión más prolongadas logradas por los inhibidores selectivos en otras fusiones de quinasas como ALK o ROS1 , estas moléculas ofrecieron un beneficio clínico mucho más limitado, lo que puso de manifiesto la necesidad crítica de inhibidores de RET altamente selectivos.

Alrededor de 2017, los primeros inhibidores selectivos de RET, selpercatinib (LOXO-292) y pralsetinib (BLU-667), iniciaron sus primeros ensayos clínicos de fase I/II en tumores sólidos. Fueron diseñados para tener una alta potencia para RET, junto con una baja afinidad por otros objetivos relacionados, como las quinasas de la familia VEGFR, para limitar las toxicidades fuera del objetivo. También fueron diseñados para superar las mutaciones de guardián V804 que algunos pacientes adquirieron con inhibidores de multiquinasas. En pacientes que habían recibido previamente quimioterapias con platino para sus cánceres de pulmón, las ORR rondaron el 60% con una mediana de PFS entre 17 meses y no evaluable (NE). ^{[ 7 ] [ 8 ]} Resultados prometedores similares también se obtuvieron para los cánceres de tiroides, con tasas de respuesta del 70-80% y una mediana de PFS entre 18 y 22 meses. ^{[ 9 ]} Los resultados alentadores de los ensayos de fase I/II llevaron a la aprobación por parte de la FDA de selpercatinib (Retevmo™) para el CPNM impulsado por RET, CMT y CPT en mayo de 2020, y la aprobación de pralsetinib (Gavreto™) para el CPNM con fusión de RET en septiembre de 2020, así como para el CMT y el CPT en diciembre de 2020.

Los mecanismos de resistencia a esta primera generación de inhibidores selectivos de RET incluyen diferentes mutaciones en el residuo G810 del frente de solvente, ^{[ 10 ]} así como alteraciones fuera del objetivo, como amplificaciones de MET y mutaciones de KRAS , entre otras. ^{[ 11 ]} El estado mutacional de TP53 parece tener un impacto en el pronóstico y los mecanismos de resistencia, ya que los tumores con mutaciones en TP53 muestran una SLP más corta y, en su mayoría, mecanismos de resistencia fuera del objetivo. ^{[ 12 ]}

Para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de los inhibidores de RET, se han aprobado varios ensayos de diagnóstico complementarios. Independientemente de la alteración, la secuenciación de nueva generación (NGS) basada en tejido sigue siendo el método de referencia, con una especificidad y sensibilidad muy elevadas. En el caso de reordenamientos, la RT-PCR es una técnica probada con alta especificidad y sensibilidad, pero no detecta fusiones con socios poco frecuentes. La hibridación fluorescente in situ (FISH) puede utilizarse cuando no se dispone de otras técnicas, pero la relativa subjetividad de la prueba, junto con la proximidad de socios comunes al gen RET, puede dificultar la detección de reordenamientos. Los ensayos de NGS basados ​​en plasma son cada vez más frecuentes debido a su facilidad de uso y alta especificidad, aunque están limitados por la cantidad de ADN tumoral circulante presente en la muestra, que a su vez depende de la cantidad de ADN que los tumores liberan en la sangre. Esto significa que, si bien un resultado positivo puede considerarse certero, un resultado negativo podría simplemente indicar que no se ha recogido suficiente material y debe confirmarse con otra técnica para descartar un falso negativo.