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Senescencia celular

El límite de Hayflick sugiere que una célula promedio se divide unas 50 veces antes de alcanzar la senescencia. A medida que la célula se divide , los telómeros en los extremos ...

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El límite de Hayflick sugiere que una célula promedio se divide unas 50 veces antes de alcanzar la senescencia. A medida que la célula se divide , los telómeros en los extremos de un cromosoma lineal se acortan. Finalmente, los telómeros desaparecen del cromosoma. Esta etapa final es el concepto que vincula el deterioro de los telómeros con el envejecimiento.
Arriba : Células primarias de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) antes de la senescencia. Tienen forma de huso. Abajo : Las MEF se volvieron senescentes tras varios pases. Las células aumentan de tamaño, se aplanan y expresan la β-galactosidasa asociada a la senescencia (SABG, áreas azules), un marcador de la senescencia celular.

La senescencia celular es un fenómeno caracterizado por el cese de la división celular . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] En sus experimentos a principios de la década de 1960, Leonard Hayflick y Paul Moorhead descubrieron que los fibroblastos fetales humanos normales en cultivo alcanzan un máximo de aproximadamente 50 duplicaciones de población celular antes de volverse senescentes. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Este proceso, llamado límite de Hayflick , también se conoce como "senescencia replicativa", ya que se produce a través de la replicación . El descubrimiento de las células mortales por parte de Hayflick allanó el camino para el descubrimiento y la comprensión de las vías moleculares del envejecimiento celular. [ 7 ] La senescencia celular puede ser iniciada por una amplia variedad de factores inductores de estrés. Estos factores de estrés incluyen eventos dañinos ambientales e internos, crecimiento celular anormal, estrés oxidativo , factores de autofagia , entre muchos otros. [ 8 ]

La importancia fisiológica de la senescencia celular se ha atribuido a la prevención de la carcinogénesis y, más recientemente, al envejecimiento, el desarrollo y la reparación de tejidos. [ 9 ] Las células senescentes contribuyen al fenotipo del envejecimiento , incluyendo el síndrome de fragilidad , la sarcopenia y las enfermedades asociadas al envejecimiento . [ 10 ] Los astrocitos y la microglía senescentes contribuyen a la neurodegeneración . [ 11 ] [ 12 ]

Mecanismos celulares

Respuesta al estrés y daño al ADN

Mecánicamente, la senescencia replicativa puede ser desencadenada por una respuesta al daño del ADN debido al acortamiento de los telómeros . Las células también pueden ser inducidas a la senescencia por daño del ADN en respuesta a especies reactivas de oxígeno (ROS) elevadas, activación de oncogenes y fusión célula-célula . Normalmente, la senescencia celular se alcanza a través de una combinación de varios factores (es decir, tanto el acortamiento de los telómeros como el estrés oxidativo). [ 13 ] La respuesta al daño del ADN (DDR) detiene la progresión del ciclo celular hasta que se repara el daño del ADN, como las roturas de doble cadena (DSB). Las células senescentes muestran una DDR persistente que parece ser resistente a las actividades endógenas de reparación del ADN . La DDR prolongada activa las quinasas de daño del ADN ATM y ATR. La cascada de fosforilación iniciada por estas dos quinasas causa la eventual detención del ciclo celular . Dependiendo de la gravedad del daño del ADN, las células pueden ya no ser capaces de repararse y pasar por apoptosis o senescencia celular. [ 8 ] Dichas células senescentes en cultivos y tejidos de mamíferos retienen DSB y marcadores DDR. [ 14 ] Se ha propuesto que las DSB retenidas son impulsores importantes del proceso de envejecimiento . Las mutaciones en genes relacionados con el mantenimiento del genoma se han vinculado con enfermedades de envejecimiento prematuro , lo que respalda el papel de la senescencia celular en el envejecimiento. [ 15 ]

El agotamiento de NAD+ puede provocar daño en el ADN y senescencia celular en las células del músculo liso vascular . [ 16 ]

Aunque las células senescentes ya no pueden replicarse, permanecen metabólicamente activas y comúnmente adoptan un fenotipo inmunogénico que permite su eliminación por el sistema inmunitario. [ 17 ] El fenotipo consiste en un secretoma proinflamatorio , la regulación positiva de ligandos inmunitarios, una respuesta de supervivencia, expresión génica promiscua (pGE) y tinción positiva para la actividad de β-galactosidasa asociada a la senescencia . [ 18 ] Dos proteínas, la β-galactosidasa asociada a la senescencia y p16 Ink4A , se consideran biomarcadores de la senescencia celular . Sin embargo, esto da lugar a un falso positivo para células que poseen naturalmente estas dos proteínas, como los macrófagos tisulares en maduración con β-galactosidasa asociada a la senescencia y las células T con p16 Ink4A . [ 13 ]

El núcleo de las células senescentes se caracteriza por focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF) y segmentos de ADN con alteraciones de la cromatina que refuerzan la senescencia (ADN-SCARS). [ 19 ] Las células senescentes afectan la supresión tumoral, la cicatrización de heridas y posiblemente el desarrollo embrionario/placentario, y desempeñan un papel patológico en enfermedades relacionadas con la edad. [ 20 ]

Crecimiento y tamaño celular

El crecimiento celular desempeña un papel crucial en la proliferación celular, regulando la homeostasis celular y la progresión del ciclo celular a través de cambios dinámicos en el tamaño celular. [ 1 ] Y al igual que el daño al ADN, puede promover la senescencia al desencadenar una detención prolongada del ciclo celular. [ 5 ] Si bien un aumento típico en el tamaño celular controla las concentraciones de activadores del ciclo celular, [ 1 ] [ 12 ] un exceso de crecimiento puede provocar una detención permanente de la proliferación celular como resultado de diversas interacciones mecanísticas con las vías de señalización del ciclo celular y los umbrales presentes. [ 21 ]

A medida que la célula aumenta de tamaño sin una proliferación suficiente, la homeostasis celular se vuelve cada vez más difícil de alcanzar; la célula experimenta dilución citoplasmática y sucumbe a una detención permanente del ciclo celular. [ 21 ] [ 22 ] Más particularmente, el estrés osmótico causado por este crecimiento excesivo está vinculado a una acumulación de p21 durante la detención G0/G1, lo que impide la reentrada en la fase S. [ 23 ] [ 24 ] Además, el crecimiento persistente de la célula durante esta detención, impulsado por la señalización de mTOR , causa fenotipos característicos de las células senescentes , como hipertrofia celular, SASP e hiperfunciones lisosomales. [ 25 ] Las células agrandadas que pueden reentrar en el ciclo celular son propensas al daño del ADN y experimentan anomalías en la señalización para la reparación (vía NHEJ), lo que finalmente conduce a una falla de replicación y una salida permanente del ciclo celular. [ 24 ]

En general, se ha establecido una correlación consistente entre el mayor tamaño celular y la senescencia. Comprender esta relación mecanicista es útil para abordar las diferentes sensibilidades al tratamiento en contextos clínicos. Para los tumores que presentan mutaciones en la señal de crecimiento, los inhibidores del ciclo celular ( inhibidores de CDK4/6 y CDK7 ) tienen el potencial de ser una terapia más útil, dada esta dependencia del tamaño celular en la senescencia celular. [ 26 ] [ 21 ]

Función de los telómeros

Los telómeros son repeticiones en tándem de ADN en el extremo de los cromosomas que se acortan durante cada ciclo de división celular. [ 27 ] Recientemente, el papel de los telómeros en la senescencia celular ha despertado un interés general, especialmente con vistas a los posibles efectos genéticos adversos de la clonación . También se cree que el acortamiento sucesivo de los telómeros cromosómicos con cada ciclo celular limita el número de divisiones de la célula, contribuyendo al envejecimiento. Después de un acortamiento suficiente, las proteínas responsables de mantener la estructura del telómero, como TRF2, se desplazan, lo que hace que el telómero sea reconocido como un sitio de una rotura de doble cadena. [ 21 ] Esto induce la senescencia replicativa. [ 23 ] Teóricamente, es posible, tras el descubrimiento del mecanismo exacto de la inmortalidad biológica, diseñar genéticamente células con la misma capacidad. La longitud de la cadena del telómero tiene efectos senescentes; El acortamiento de los telómeros activa alteraciones extensas en el empalme alternativo del ARN que producen toxinas senescentes como la progerina , que degrada el tejido y lo hace más propenso a fallar. [ 28 ]

Función de los oncogenes

BRAF V600E y Ras son dos oncogenes implicados en la senescencia celular. BRAF V600E induce la senescencia mediante la síntesis y secreción de IGFBP7 . [ 24 ] Ras activa la cascada MAPK , lo que resulta en una mayor activación de p53 y una regulación positiva de p16 INK4a . [ 29 ] La transición a un estado de senescencia debido a mutaciones oncogénicas es irreversible y se ha denominado senescencia inducida por oncogenes (OIS). [ 30 ]

Curiosamente, incluso después de la activación oncogénica de un tejido, varios investigadores han identificado un fenotipo senescente. Los investigadores han identificado un fenotipo senescente en lesiones benignas de la piel que portan mutaciones oncogénicas en pacientes con neurofibroma con un defecto que causa específicamente un aumento de Ras. Este hallazgo ha sido altamente reproducible en lesiones benignas de próstata, en lesiones melanocíticas de ratones transgénicos HGF/SF irradiados con UV, [ 31 ] en linfocitos y en la glándula mamaria de ratones transgénicos N-Ras, [ 26 ] y en hiperplasias de la glándula pituitaria de ratones con actividad E2F desregulada. [ 32 ] La clave de estos hallazgos es que las manipulaciones genéticas que abrogaron la respuesta de senescencia llevaron a una malignidad completa en esos carcinomas. Por lo tanto, la evidencia sugiere que las células senescentes pueden estar asociadas con etapas premalignas del tumor. Además, se ha especulado que un fenotipo senescente podría servir como un marcador prometedor para la estadificación. Existen dos tipos de senescencia in vitro : la senescencia irreversible, mediada por las vías INK4a/Rb y p53, y el fenotipo senescente reversible, mediado por p53. Esto sugiere que la vía p53 podría aprovecharse eficazmente como intervención terapéutica para desencadenar la senescencia y, en última instancia, mitigar la tumorigénesis. [ 4 ]

Se ha demostrado que p53 tiene una relevancia terapéutica prometedora en un contexto oncológico. En el artículo de Nature de 2007 de Xue et al., se utilizó ARN de interferencia (ARNi) para regular p53 endógeno en un modelo de carcinoma hepático. Xue et al. utilizaron un modelo de ratón quimérico de cáncer de hígado y lo transdujeron con el oncogén ras. Tomaron células progenitoras embrionarias, las transdujeron con ras oncogénico, junto con la proteína transactivadora de tetraciclina (tta) para controlar la expresión de p53 utilizando doxiciclina, un análogo de la tetraciclina, y ARN de horquilla corta (shRNA) sensible a la tetraciclina. En ausencia de doxiciclina, p53 se suprimió activamente a medida que aumentaban los niveles de microARN, por lo que, al administrar doxiciclina, el microARN de p53 se desactivó para facilitar la expresión de p53. Los cánceres de hígado que expresaban Ras mostraron signos de senescencia tras la reactivación de p53, incluido un aumento de la proteína β-galactosidasa asociada a la senescencia. Incluso si la expresión de p53 se activaba o desactivaba transitoriamente, se observaba senescencia a través de SA β-gal. Xue et al. muestran que al reactivar brevemente p53 en tumores sin actividad funcional de p53, se observa regresión tumoral. La inducción de senescencia celular se asoció con un aumento de las citocinas inflamatorias, como se espera según el SASP. La presencia tanto de senescencia como de un aumento de la actividad inmunitaria puede provocar regresión y limitar el crecimiento del carcinoma hepático en este modelo de ratón. [ 33 ]

Vías de señalización

Existen varias vías de señalización descritas que conducen a la senescencia celular, incluidas las vías p53 y p16 Ink4a . [ 30 ] Ambas vías se activan en respuesta a los factores de estrés celular y conducen a la inhibición del ciclo celular. p53 activa p21 que desactiva la quinasa dependiente de ciclina 2 (Cdk 2). Sin Cdk 2, la proteína del retinoblastoma (pRB) permanece en su forma activa e hipofosforilada y se une al factor de transcripción E2F1 , un importante regulador del ciclo celular . [ 34 ] Esto reprime los objetivos transcripcionales de E2F1, lo que conduce a la detención del ciclo celular después de la fase G1 .

p16 Ink4a también activa pRB, pero a través de la inactivación de la quinasa dependiente de ciclina 4 (Cdk 4) y la quinasa dependiente de ciclina 6 (Cdk 6). p16 Ink4a es responsable de la inducción de senescencia prematura inducida por estrés. [ 34 ] Esto no es irreversible; el silenciamiento de p16 Ink4a a través de la metilación del promotor o la eliminación del locus de p16 Ink4a permite que la célula reanude el ciclo celular si la senescencia fue iniciada por la activación de p16 Ink4a .

La expresión del gen del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) es inducida por varios factores de transcripción , incluido C/EBPβ , de los cuales el más importante es NF-κB . [ 35 ] Los oncogenes aberrantes , el daño al ADN y el estrés oxidativo inducen las quinasas de proteínas activadas por mitógenos , que son los reguladores ascendentes de NF-κB. [ 36 ]

La inhibición de la diana mecanicista de la rapamicina ( mTOR ) suprime la senescencia celular; por lo tanto, la rapamicina inhibe la senescencia celular . [ 37 ] Estudios recientes también han explorado la regulación metabólica y epigenética de la senescencia. Un estudio de iScience de 2025 informó que la modulación del eje α-cetoglutarato (AKG)-TET en células humanas cultivadas influyó en fenotipos asociados a la senescencia, incluyendo el estrés oxidativo, la señalización inflamatoria y la capacidad proliferativa. [ 38 ]

Características de las células senescentes

Las células senescentes son altamente heterogéneas, lo que ha llevado a la mayoría de las autoridades en el campo a creer que no se encontrará un marcador universal de células senescentes y que se requiere un enfoque de múltiples marcadores para su detección. [ 39 ] Por esta razón, se creó la Red del Programa de Senescencia Celular para identificar y caracterizar las células senescentes en diferentes tejidos corporales. [ 39 ] [ 40 ]

Las células senescentes son especialmente comunes en la piel y el tejido adiposo . [ 10 ] Las células senescentes suelen ser más grandes que las células no senescentes. [ 41 ] La transformación de una célula en división en una célula senescente que no se divide es un proceso lento que puede tardar hasta seis semanas. [ 41 ]

Las células senescentes afectan la supresión tumoral, la cicatrización de heridas y posiblemente el desarrollo embrionario/placentario, y juegan un papel patológico en enfermedades relacionadas con la edad. [ 20 ] Se conocen dos vías supresoras de tumores primarias que median la senescencia: p14arf / p53 e INK4A/RB . [ 4 ] Más específicamente, el supresor tumoral p16INK4a-pRb y p53 son efectores conocidos de la senescencia. La mayoría de las células cancerosas tienen un p53 y p16INK4a-pRb mutados, lo que permite a las células cancerosas escapar de un destino senescente. [ 42 ] La proteína p16 es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) y activa el supresor tumoral Rb. [ 43 ] p16 se une a CDK 4/6 para inhibir la actividad quinasa e inhibir el supresor tumoral Rb a través de la fosforilación. [ 44 ] Se ha demostrado que el supresor tumoral Rb se asocia con E2F1 (una proteína necesaria para la transcripción) en su forma monofosforilada, lo que inhibe la transcripción de genes diana posteriores involucrados en la transición G1/S. [ 45 ] Como parte de un bucle de retroalimentación, el aumento de la fosforilación de Rb aumenta la expresión de p16 que inhibe Cdk4/6. La actividad reducida de la quinasa Cdk4/6 da como resultado niveles más altos de la forma hipofosforilada (monofosforilada) de Rb, lo que posteriormente conduce a niveles reducidos de expresión de p16. [ 44 ]

La eliminación de células senescentes positivas para p16 INK 4A agregadas puede retrasar la disfunción tisular y, en última instancia, prolongar la vida. En el artículo de 2011 de Nature , Baker et al. utilizaron un nuevo transgén, INK-ATTAC, para eliminar de forma inducible las células senescentes positivas para p16 INK4A mediante la activación de la caspasa 8 inducida por una molécula pequeña , lo que resultó en apoptosis. Se utilizó un modelo de ratón BubR1 H/H, conocido por experimentar las características clinicopatológicas del envejecimiento (infertilidad, curvatura anormal de la columna vertebral, sarcopenia, cataratas, pérdida de grasa, adelgazamiento dérmico, arritmias, etc.), para probar las consecuencias de la eliminación de p16INK4a. En estos ratones, p16 INK4a se agrega en los tejidos envejecidos, incluidos el músculo esquelético y ocular, y el tejido adiposo. Baker et al. descubrieron que si se eliminan las células senescentes, es posible retrasar los trastornos asociados al envejecimiento. La proteína p16 no solo desempeña un papel importante en el envejecimiento, sino también en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, que progresivamente conducen a un deterioro de la movilidad en etapas avanzadas de la enfermedad. [ 43 ]

En el sistema nervioso, la senescencia se ha descrito en astrocitos y microglía , pero se comprende menos en las neuronas . [ 22 ] Debido a que la senescencia detiene la división celular, los estudios sobre la senescencia en el cerebro se centraron principalmente en las células gliales , y menos estudios se centraron en las neuronas que no se dividen. [ 46 ] El análisis de datos de RNA-Seq de núcleo único de cerebros humanos sugirió que p19 es un marcador de neuronas senescentes, que están fuertemente asociadas con neuronas que contienen ovillos neurofibrilares . [ 47 ]

SASP

SASP en la senescencia de las células gliales

El secretoma de las células senescentes es muy complejo. Los productos se asocian principalmente con la inflamación , la proliferación y los cambios en la matriz extracelular . [ 48 ] [ 42 ] Un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) que consiste en citocinas inflamatorias , factores de crecimiento y proteasas es otra característica de las células senescentes. [ 49 ] Hay muchos mecanismos efectores del SASP que utilizan señalización autocrina o paracrina . El SASP induce una respuesta de proteínas desplegadas en el retículo endoplasmático debido a una acumulación de proteínas desplegadas, lo que resulta en un deterioro proteotóxico  de la función celular. [ 50 ] La autofagia se regula positivamente para promover la supervivencia, [ 50 ] [ 51 ] mientras que el envejecimiento inflamatorio se induce simultáneamente. [ 52 ] [ 53 ]

Considerando las citocinas, las moléculas SASP IL-6 e IL-8 probablemente causen senescencia sin afectar a las células vecinas sanas. IL-1beta , a diferencia de IL-6 o IL-8, es capaz de inducir senescencia en células normales con señalización paracrina. IL-1beta también depende de la escisión de IL-1 por caspasa-1 , causando una respuesta proinflamatoria. [ 54 ] Los factores de crecimiento, GM-CSF y VEGF también sirven como moléculas SASP. [ 55 ] Desde la perspectiva celular, la cooperación de los factores de transcripción NF-κB y C/EBP β aumenta el nivel de expresión de SASP. [ 42 ] [ 56 ] La regulación de SASP se maneja a través de un bucle de retroalimentación autocrina a nivel de transcripción , pero más importante por una DDR continua . [ 57 ] [ 58 ] Las proteínas p53 , p21 , p16ink 4a, [ 59 ] y Bmi-1 han sido denominadas como factores de señalización de senescencia importantes, lo que les permite servir como marcadores. [ 60 ] Otros marcadores registran cambios morfológicos, reorganización de la cromatina , resistencia a la apoptosis , metabolismo alterado, citoplasma agrandado o forma anormal del núcleo . [ 61 ] Los SASP tienen efectos distintos dependiendo del contexto celular, incluyendo efectos inflamatorios o antiinflamatorios y tumorales o antitumorales. Si bien se considera un efecto protumoral, es probable que apoyen a las células ya predispuestas a tumores en lugar de cambiar las células sanas a la transformación. [ 61 ] Asimismo, operan como protectores antitumorales [ 62 ] al facilitar la eliminación de células dañadas por los fagocitos . El SASP está asociado con muchas enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo la diabetes tipo 2 [ 63 ] y la aterosclerosis. [ 13 ] Esto ha motivado a los investigadores a desarrollar fármacos senolíticos para matar y eliminar las células senescentes y así mejorar la salud de las personas mayores. [ 13 ]El núcleo de las células senescentes se caracteriza por focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF) y segmentos de ADN con alteraciones de la cromatina que refuerzan la senescencia (ADN-SCARS). [ 61 ]

Eliminación de células senescentes por el sistema inmunitario

Debido a la naturaleza heterogénea de las células senescentes, diferentes células del sistema inmunitario eliminan diferentes células senescentes. [ 64 ] [ 65 ] Componentes específicos de los factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) secretados por las células senescentes atraen y activan diferentes componentes tanto del sistema inmunitario innato como del adaptativo . [ 64 ]

Las células asesinas naturales (células NK) y los macrófagos desempeñan un papel fundamental en la eliminación de células senescentes. [ 66 ] Las células asesinas naturales eliminan directamente las células senescentes y producen citocinas que activan los macrófagos, los cuales eliminan dichas células. [ 66 ] Las células senescentes pueden ser fagocitadas tanto por neutrófilos como por macrófagos. [ 67 ] Los fármacos senolíticos que inducen la apoptosis en las células senescentes dependen de las células fagocíticas del sistema inmunitario para eliminar las células apoptóticas. [ 65 ]

Las células asesinas naturales pueden usar los receptores de activación asesina NKG2D para detectar los ligandos MICA y ULBP2 que se regulan positivamente en las células senescentes. [ 16 ] [ 68 ] Las células senescentes son eliminadas mediante la proteína citolítica formadora de poros perforina . [ 67 ] Los linfocitos T citotóxicos CD8+ también usan los receptores NKG2D para detectar células senescentes y promueven la eliminación de forma similar a las células NK. [ 67 ]

El envejecimiento del sistema inmunitario ( inmunosenescencia ) produce una disminución de la capacidad del sistema inmunitario para eliminar las células senescentes, lo que lleva a un aumento de estas células. [ 66 ] La inflamación crónica debida al SASP de las células senescentes también puede reducir la capacidad del sistema inmunitario para eliminarlas. [ 67 ] Se ha informado que las células T , las células B y las células NK se vuelven senescentes. [ 69 ] Los linfocitos T citotóxicos CD8+ que envejecen de forma similar a la senescencia se vuelven más innatos en estructura y función, asemejándose a las células NK. [ 70 ] Las células del sistema inmunitario pueden ser reclutadas por el SASP hacia las células senescentes, después de lo cual el SASP de las células senescentes puede inducir a las células del sistema inmunitario a volverse senescentes. [ 65 ]

Se han propuesto las células T con receptor de antígeno quimérico como una alternativa a los fármacos senolíticos para la eliminación de células senescentes. [ 65 ] Se ha descubierto que los receptores de uroquinasa se expresan en gran medida en las células senescentes, lo que ha llevado a los investigadores a utilizar células T con receptor de antígeno quimérico para eliminar células senescentes en ratones. [ 71 ] [ 72 ] Se han propuesto las células asesinas naturales con receptor de antígeno quimérico como un método alogénico para eliminar células senescentes. [ 73 ]

senescencia transitoria

Es importante reconocer que la senescencia celular no es un fenómeno inherentemente negativo. Durante la embriogénesis de los mamíferos , la senescencia celular programada desempeña un papel en la remodelación tisular mediante la infiltración de macrófagos y la posterior eliminación de células senescentes. [ 74 ] Un estudio sobre el mesonefros y el saco endolinfático en ratones destacó la importancia de la senescencia celular para la eventual morfogénesis del riñón embrionario y el oído interno, respectivamente. [ 74 ]

Sirven para dirigir la reparación y regeneración de los tejidos. [ 29 ] La senescencia celular limita la fibrosis durante el cierre de heridas al inducir la detención del ciclo celular en los miofibroblastos una vez que han cumplido su función. [ 29 ] Cuando estas células han cumplido estas tareas, el sistema inmunitario las elimina. Este fenómeno se denomina senescencia aguda. [ 30 ] La senescencia de las células estrelladas hepáticas podría prevenir la progresión de la fibrosis hepática, aunque esto no se ha implementado como terapia y conllevaría el riesgo de disfunción hepática. [ 75 ]

Las implicaciones negativas de la senescencia celular se manifiestan en la transición de la senescencia aguda a la crónica. Cuando el sistema inmunitario no puede eliminar las células senescentes al ritmo al que se producen, posiblemente como resultado del deterioro de la función inmunitaria con la edad, la acumulación de estas células provoca una alteración de la homeostasis tisular. [ 76 ]

Senescencia celular en enfermedades de mamíferos

Se demostró que el trasplante de tan solo unas pocas (1 por cada 10 000) células senescentes en ratones delgados de mediana edad era suficiente para inducir fragilidad, aparición temprana de enfermedades asociadas al envejecimiento y muerte prematura. [ 77 ]

Se ha demostrado que los biomarcadores de senescencia celular se acumulan en los tejidos de individuos mayores. [ 78 ] Se cree que la acumulación de células senescentes en los tejidos de los vertebrados con la edad contribuye al desarrollo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento , incluyendo la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica , trastornos endocrinos como la diabetes tipo 2 y varios tipos de cáncer . [ 13 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]

La progeria es otro ejemplo de una enfermedad que podría estar relacionada con la senescencia celular. Se cree que la enfermedad es causada por mutaciones en la respuesta al daño del ADN, el acortamiento de los telómeros o una combinación de ambos. [ 83 ] Los síndromes progeroides son ejemplos de enfermedades relacionadas con el envejecimiento en las que la senescencia celular parece estar implicada.

Lista de síndromes progeroides

fármacos senolíticos

Dirigirse a las células senescentes es una estrategia prometedora para superar las enfermedades relacionadas con la edad, aliviar simultáneamente múltiples comorbilidades y mitigar los efectos de la fragilidad . Eliminar las células senescentes induciendo la apoptosis es la opción más directa, y existen varios agentes que han demostrado lograrlo. [ 13 ] Algunos de estos fármacos senolíticos aprovechan las vías antiapoptóticas de las células senescentes (SCAP); la eliminación de la expresión de las proteínas implicadas en estas vías puede provocar la muerte de las células senescentes, dejando células sanas. [ 85 ]

Organismos que carecen de senescencia

La senescencia celular no se observa en algunos organismos, como plantas perennes , esponjas , corales y langostas . En otros organismos, donde sí se observa, las células se vuelven postmitóticas : ya no pueden replicarse mediante la mitosis celular (es decir, experimentan senescencia replicativa). El cómo y el por qué las células se vuelven postmitóticas en algunas especies ha sido objeto de mucha investigación y especulación, pero se ha sugerido que la senescencia celular evolucionó como una forma de prevenir la aparición y propagación del cáncer . [ 86 ] Las células somáticas que se han dividido muchas veces habrán acumulado mutaciones en el ADN y serían más susceptibles a volverse cancerosas si la división celular continuara. Por lo tanto, se está haciendo evidente que las células senescentes experimentan una conversión a un fenotipo inmunológico que les permite ser eliminadas por el sistema inmunitario. [ 17 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Hayflick L (marzo de 1965). "La vida útil limitada in vitro de las cepas de células diploides humanas". Experimental Cell Research . 37 (3): 614– 636. doi : 10.1016/0014-4827(65)90211-9 . PMID 14315085 . 
  • Logotipo de Wikimedia CommonsContenido multimedia relacionado con la senescencia celular en Wikimedia Commons.
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