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proteína quinasa activada por mitógenos

Una proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK o MAP quinasa ) es un tipo de proteína quinasa específica de serina/treonina involucrada en la dirección de las respuestas cel...

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Una proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK o MAP quinasa ) es un tipo de proteína quinasa específica de serina/treonina involucrada en la dirección de las respuestas celulares a una amplia gama de estímulos, como mitógenos , estrés osmótico , choque térmico y citocinas proinflamatorias . Regulan funciones celulares que incluyen proliferación , expresión génica , diferenciación , mitosis , supervivencia celular y apoptosis . [ 1 ]

Las MAP quinasas se encuentran únicamente en eucariotas , pero son bastante diversas y están presentes en todos los animales, hongos y plantas, e incluso en una variedad de eucariotas unicelulares.

Las MAPK pertenecen al grupo de quinasas CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK). Los parientes más cercanos de las MAPK son las quinasas dependientes de ciclina (CDK). [ 2 ]

Descubrimiento

La primera proteína quinasa activada por mitógenos descubierta fue la ERK1 (MAPK3) en mamíferos. Dado que tanto la ERK1 como su pariente cercana, la ERK2 (MAPK1), participan en la señalización de factores de crecimiento, la familia recibió el nombre de "activada por mitógenos". Con el descubrimiento de otros miembros, incluso en organismos distantes (por ejemplo, plantas), se ha hecho cada vez más evidente que este nombre es inapropiado, ya que la mayoría de las MAPK participan en la respuesta a estímulos de estrés abiótico potencialmente dañinos (hiperosmosis, estrés oxidativo, daño en el ADN, baja osmolaridad, infección, etc.). Debido a que las plantas no pueden "huir" del estrés, las plantas terrestres poseen el mayor número de genes MAPK por organismo jamás encontrado . Por lo tanto, la función de las quinasas ERK1/2 de mamíferos como reguladoras de la proliferación celular no es genérica, sino altamente especializada.

Tipos

La mayoría de las MAPK comparten varias características, como la activación dependiente de dos eventos de fosforilación , una arquitectura de vía de tres niveles y sitios de reconocimiento de sustrato similares. Estas son las MAP quinasas "clásicas". Sin embargo, también existen algunas excepciones antiguas del grupo descrito anteriormente, que no poseen sitios de fosforilación duales, solo forman vías de dos niveles y carecen de las características requeridas por otras MAPK para la unión al sustrato. Estas se denominan generalmente MAPK "atípicas". [ 3 ] Aún no está claro si las MAPK atípicas forman un grupo único en contraposición a las clásicas.

La familia de quinasas MAPK de los mamíferos incluye tres subfamilias:

  1. Quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK)
  2. Quinasas N-terminales de c-Jun (JNK)
  3. quinasas de proteínas activadas por mitógenos p38 (p38s) [ 4 ] [ 5 ]

Generalmente, las ERK se activan por factores de crecimiento y mitógenos , mientras que el estrés celular y las citoquinas inflamatorias activan las JNK y las p38. [ 4 ]

Activación

Estructura de rayos X de la MAP quinasa ERK2 en su forma activa. Los residuos fosforilados se muestran en rojo. Representación basada en la entrada 2ERK de la base de datos PDB.

Las quinasas de proteínas activadas por mitógenos son catalíticamente inactivas en su forma base. Para activarse, requieren (posiblemente múltiples) eventos de fosforilación en sus bucles de activación. Esto lo llevan a cabo enzimas especializadas del grupo de quinasas de proteínas STE. De esta forma, la dinámica proteica puede inducir un cambio conformacional en la estructura de la proteína mediante alostería de largo alcance .

En el caso de las MAP quinasas clásicas, el bucle de activación contiene un motivo característico TxY (treonina-x-tirosina) (TEY en ERK1 y ERK2 de mamíferos , TDY en ERK5 , TPY en JNK , TGY en las quinasas p38 ) que debe fosforilarse tanto en los residuos de treonina como de tirosina para fijar el dominio quinasa en una conformación catalíticamente competente. In vivo e in vitro , la fosforilación de la tirosina suele preceder a la de la treonina, aunque la fosforilación de cualquiera de los residuos puede ocurrir en ausencia del otro.

Esta fosforilación en bucle de activación en tándem (que se propuso que fuera distributiva o procesiva, dependiendo del entorno celular) es llevada a cabo por miembros de la familia de la proteína quinasa Ste7, también conocidas como quinasas MAP2 . A su vez, las quinasas MAP2 también se activan por fosforilación, mediante varias quinasas de serina-treonina ( quinasas MAP3 ) río arriba. Debido a que las quinasas MAP2 muestran muy poca actividad sobre sustratos distintos de su MAPK cognada, las vías clásicas de MAPK forman vías de múltiples niveles, pero relativamente lineales. Estas vías pueden transmitir eficazmente estímulos desde la membrana celular (donde se activan muchas MAP3K) al núcleo (donde solo pueden entrar las MAPK) o a muchos otros objetivos subcelulares.

En comparación con las vías clásicas de MAPK de tres niveles, algunas MAP quinasas atípicas parecen tener un sistema más antiguo de dos niveles. Recientemente se demostró que ERK3 (MAPK6) y ERK4 (MAPK4) son fosforiladas directamente y, por lo tanto, activadas por las quinasas PAK (relacionadas con otras quinasas MAP3). [ 6 ] A diferencia de las MAP quinasas clásicas, estas MAPK atípicas requieren que solo un residuo en sus bucles de activación sea fosforilado. Los detalles de la activación de NLK y ERK7 (MAPK15) aún se desconocen.

La inactivación de las MAPK se lleva a cabo mediante varias fosfatasas . Una familia muy conservada de fosfatasas específicas son las denominadas fosfatasas de MAP quinasa (MKP), un subgrupo de fosfatasas de doble especificidad (DUSP). [ 7 ] Como su nombre indica, estas enzimas son capaces de hidrolizar el fosfato tanto de los residuos de fosfotirosina como de los de fosfotreonina. Dado que la eliminación de cualquiera de los grupos fosfato reduce considerablemente la actividad de la MAPK, aboliendo esencialmente la señalización, algunas fosfatasas de tirosina también participan en la inactivación de las MAP quinasas (por ejemplo, las fosfatasas HePTP , STEP y PTPRR en mamíferos).

Cascadas de señalización

Ejemplo del funcionamiento interno de una quinasa MAP3: el ciclo de activación de las proteínas Raf de mamíferos (descripción general muy simplificada) [ 8 ] [ 9 ]

Como se mencionó anteriormente, las MAPK suelen formar vías de señalización de varios niveles, recibiendo señales de entrada varios niveles por encima de la propia MAP quinasa. A diferencia del mecanismo de activación relativamente simple y dependiente de la fosforilación de las MAPK y MAP2K , las MAP3K tienen una regulación sorprendentemente compleja. Muchas de las MAP3K más conocidas , como c-Raf , MEKK4 o MLK3, requieren múltiples pasos para su activación. Estas son típicamente enzimas controladas alostéricamente, firmemente bloqueadas en un estado inactivo por múltiples mecanismos. El primer paso en la ruta hacia su activación consiste en aliviar su autoinhibición por un ligando más pequeño (como Ras para c-Raf , GADD45 para MEKK4 [ 10 ] o Cdc42 para MLK3 [ 11 ] ). Esto comúnmente (pero no siempre) ocurre en la membrana celular, donde se unen la mayoría de sus activadores (nótese que las pequeñas proteínas G están constitutivamente asociadas a la membrana debido a la prenilación ). A este paso le sigue la homo- y heterodimerización lado a lado de sus dominios quinasa ahora accesibles. Estructuras complejas determinadas recientemente revelan que los dímeros se forman en una orientación que deja libres ambas regiones de unión al sustrato. [ 12 ] Es importante destacar que este evento de dimerización también obliga a los dominios quinasa MAP3 a adoptar una conformación parcialmente activa. La actividad completa solo se alcanza una vez que estos dímeros se transfosforilan entre sí en sus bucles de activación. Este último paso también puede lograrse o facilitarse mediante quinasas de proteínas auxiliares (quinasas MAP4, miembros de la familia Ste20). Una vez que una quinasa MAP3 está completamente activa, puede fosforilar sus sustratos quinasas MAP2, que a su vez fosforilarán sus sustratos MAP quinasa.

En los animales

Descripción general simplificada de las vías MAPK en mamíferos, organizadas en tres módulos de señalización principales (ERK1/2, JNK/p38 y ERK5).

La vía ERK1/2 de los mamíferos es probablemente el sistema MAPK mejor caracterizado. Los activadores más importantes de esta vía son las proteínas Raf ( A-Raf , B-Raf o c-Raf ), mediadoras clave de la respuesta a factores de crecimiento ( EGF , FGF , PDGF , etc.); pero otras MAP3K, como c-Mos y Tpl2/Cot, también pueden desempeñar la misma función. Todas estas enzimas fosforilan y, por lo tanto, activan las quinasas MKK1 y/o MKK2 , que son activadores altamente específicos de ERK1 y ERK2 . Estas últimas fosforilan diversos sustratos importantes para la proliferación celular , la progresión del ciclo celular , la división celular y la diferenciación ( quinasas RSK , factor de transcripción Elk-1 , etc.).

A diferencia de la vía ERK1/2 , relativamente bien aislada , las quinasas p38 y JNK de mamíferos comparten la mayoría de sus activadores a nivel de MAP3K ( MEKK1 , MEKK4 , ASK1 , TAK1 , MLK3 , TAOK1 , etc.). Además, algunas enzimas MAP2K pueden activar tanto p38 como JNK ( MKK4 ), mientras que otras son más específicas para JNK ( MKK7 ) o p38 ( MKK3 y MKK6 ). Debido a estas interconexiones, hay muy pocos estímulos, si es que hay alguno, que puedan provocar la activación de JNK sin activar simultáneamente p38 o revertirla. [ 13 ] Ambas vías de señalización, JNK y p38, responden a estímulos de estrés, como citocinas , irradiación ultravioleta , choque térmico y choque osmótico , y participan en la adaptación al estrés , la apoptosis o la diferenciación celular . Las JNK tienen una serie de sustratos específicos que solo ellas pueden fosforilar ( c-Jun , NFAT4 , etc.), mientras que las p38 también tienen algunos objetivos únicos (por ejemplo, las quinasas MAPKAP MK2 y MK3 ), lo que garantiza la necesidad de ambas para responder a estímulos estresantes.

ERK5 forma parte de una vía bastante bien separada en mamíferos. Su único activador específico aguas arriba, MKK5, se activa en respuesta a las quinasas MAP3 MEKK2 y MEKK3 . La especificidad de estas interacciones se debe a la arquitectura única de MKK5 y MEKK2/3, que contienen dominios PB1 N-terminales, lo que permite la heterodimerización directa entre sí. [ 14 ] El dominio PB1 de MKK5 también contribuye a la interacción ERK5-MKK5: proporciona una interfaz especial (además del motivo D que se encuentra en MKK5) a través de la cual MKK5 puede reconocer específicamente su sustrato ERK5. [ 15 ] Aunque los detalles a nivel molecular son poco conocidos, MEKK2 y MEKK3 responden a ciertas señales del desarrollo para dirigir la formación del endotelio y la morfogénesis cardíaca . Si bien también está implicada en el desarrollo cerebral, la letalidad embrionaria de la inactivación de ERK5 debido a anomalías cardíacas subraya su papel central en la vasculogénesis de los mamíferos . [ 16 ] Es notable que la eliminación condicional de ERK5 en animales adultos también sea letal, debido a la alteración generalizada de las barreras endoteliales . [ 17 ] Se cree que las mutaciones en los componentes ascendentes de la vía ERK5 (el complejo CCM) son la causa subyacente de las malformaciones cavernosas cerebrales en humanos.

En los hongos

Descripción general de las vías MAPK en levaduras. Los componentes no canónicos de los cinco módulos conocidos (apareamiento, filamentación, hiperósmosis, integridad de la pared celular y vías de esporulación) están coloreados en azul.

Las vías MAPK de los hongos también están bien estudiadas. En la levadura, la MAPK Fus3 es responsable de la detención del ciclo celular y el apareamiento en respuesta a la estimulación por feromonas. El factor alfa de la feromona es detectado por un receptor de siete dominios transmembrana . El reclutamiento y la activación de los componentes de la vía Fus3 dependen estrictamente de la activación de la proteína G heterotrimérica . La vía MAPK de apareamiento consta de tres niveles (Ste11-Ste7-Fus3), pero las quinasas MAP2 y MAP3 se comparten con otra vía, la vía Kss1 o de crecimiento filamentoso. Si bien Fus3 y Kss1 son quinasas de tipo ERK estrechamente relacionadas, las células de levadura aún pueden activarlas por separado, con la ayuda de una proteína andamiaje Ste5 que es reclutada selectivamente por las proteínas G de la vía de apareamiento. El truco consiste en que Ste5 puede asociarse con Fus3 y "desbloquearlo" para que Ste7 actúe como sustrato en un complejo terciario, mientras que no hace lo mismo con Kss1, lo que provoca que la vía de crecimiento filamentoso se active solo en ausencia del reclutamiento de Ste5. [ 18 ]

Los hongos también poseen una vía que recuerda a la señalización JNK/p38 de los mamíferos. Esta es la vía Hog1: activada por alta osmolaridad (en Saccharomyces cerevisiae ) o por diversos tipos de estrés abiótico (en Schizosaccharomyces pombe ). La MAP2 quinasa de esta vía se denomina Pbs2 (relacionada con MKK3/4/6/7 de mamíferos), y las MAP3 quinasas específicas implicadas en la activación son Ssk2 y SSk22. El sistema en S. cerevisiae se activa mediante un sofisticado módulo osmosensor compuesto por las proteínas Sho1 y Sln1, pero aún no está claro cómo otros estímulos pueden inducir la activación de Hog1. La levadura también presenta otras vías MAPK sin homólogos cercanos en animales, como la vía de integridad de la pared celular (Mpk1/Slt2) o la vía de esporulación (Smk1). [ 19 ]

En las plantas

A pesar del alto número de genes MAPK, las vías MAPK de las plantas superiores se han estudiado menos que las de animales o hongos. Aunque su señalización parece muy compleja, las quinasas MPK3, MPK4 y MPK6 de Arabidopsis thaliana son mediadores clave de las respuestas al choque osmótico , estrés oxidativo , respuesta al frío y están involucradas en respuestas antipatógenas. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] El modelo de inmunidad mediada por MAPK de Asai et al. 2002 pasa la señal de reconocimiento del efector de FLS2 ⇨ MEKK1 ⇨ MKK4 o MKK5 ⇨ MPK3 y MPK6 ⇨ WRKY22 o WRKY29. [ 22 ] Sin embargo, el trabajo de Mészáros et al. 2006 y Suarez-Rodriguez et al. 2007 dan otros órdenes para esta vía y es posible que estas sean vías paralelas que operan simultáneamente. [ 22 ] También están involucrados en la morfogénesis , ya que los mutantes de MPK4 muestran enanismo severo . [ 23 ]

Relaciones evolutivas

Los orígenes evolutivos de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK) humanas [ 15 ] [ 24 ]

Los miembros de la familia MAPK se encuentran en todos los organismos eucariotas examinados hasta ahora. En particular, tanto las MAP quinasas clásicas como las atípicas se remontan a la raíz de la radiación de los principales grupos eucariotas. Las plantas terrestres contienen cuatro grupos de MAPK clásicas (MAPK-A, MAPK-B, MAPK-C y MAPK-D) que participan en la respuesta a una miríada de estrés abiótico. [ 25 ] Sin embargo, ninguno de estos grupos puede equipararse directamente a los clústeres de MAPK clásicas que se encuentran en los opistocontos (hongos y animales). En estos últimos, los principales subgrupos de MAPK clásicas forman la rama tipo ERK/Fus3 (que se subdivide en metazoos en los subgrupos ERK1/2 y ERK5), y las quinasas tipo p38/Hog1 (que también se han dividido en los subgrupos p38 y JNK en animales multicelulares). [ 26 ] Además, hay varias MAPK tanto en hongos como en animales, cuyos orígenes son menos claros, ya sea debido a una alta divergencia (por ejemplo, NLK), o debido a que posiblemente sean una ramificación temprana de toda la familia MAPK (ERK3, ERK4, ERK7). En vertebrados, debido a las duplicaciones dobles del genoma completo después de la separación cefalocordados/vertebrados, [ 27 ] hay varios parálogos en cada grupo. Así, ERK1 y ERK2 corresponden a la quinasa rolled de Drosophila , JNK1, JNK2 y JNK3 son todos ortólogos del gen basket en Drosophila . Aunque dentro del grupo p38, p38 alfa y beta son claramente pares parálogos, al igual que p38 gamma y delta en vertebrados, el momento de la división de la base es menos claro, dado que muchos metazoos ya poseen múltiples homólogos de p38 (hay tres quinasas de tipo p38 en Drosophila , Mpk2 ( p38a ), p38b y p38c ). La proteína ERK5 única parece desempeñar una función muy especializada (esencial para el desarrollo vascular en vertebrados) dondequiera que esté presente. Este linaje se ha eliminado en protóstomos , junto con sus componentes de la vía corriente arriba (MEKK2/3, MKK5), aunque están claramente presentes en cnidarios , esponjas e incluso en ciertos organismos unicelulares (por ejemplo, el coanoflagelado Monosiga brevicollis ) estrechamente relacionados con los orígenes de los animales multicelulares. [ 28 ]

La separación entre las MAP quinasas clásicas y algunas atípicas ocurrió bastante temprano. Esto se sugiere no solo por la alta divergencia entre los genes existentes, sino también por los recientes descubrimientos de MAPK atípicas en eucariotas basales primitivos. La secuenciación del genoma de Giardia lamblia reveló la presencia de dos genes MAPK, uno de ellos similar a las MAPK de mamíferos ya bien conocidas (ERK, p38, etc.), el otro mostrando similitudes con la proteína ERK7 de mamíferos. [ 29 ] La situación es similar en la ameba multicelular Dictyostelium discoideum , donde la proteína ddERK1 parece ser una MAPK clásica, mientras que ddERK2 se asemeja más a nuestras proteínas ERK7 y ERK3/4. [ 30 ] También se pueden encontrar MAPK atípicas en plantas superiores, aunque son poco conocidas. Al igual que ocurre en los mamíferos, la mayoría de los aspectos de las MAPK atípicas no están caracterizados debido a la falta de investigación en este ámbito.

Reconocimiento de sustratos y socios

Descripción general de las interacciones MAPK dependientes del motivo D y el reconocimiento del sustrato. [ 31 ] Todos los ejemplos citados se refieren a las interacciones de la proteína ERK2 de mamíferos.

Como es típico del grupo de quinasas CMGC, el sitio catalítico de las MAP quinasas tiene una secuencia consenso muy flexible para los sustratos . Al igual que todos sus parientes, solo requieren que los aminoácidos serina / treonina diana vayan seguidos de un aminoácido pequeño, preferiblemente prolina ("quinasas dirigidas a prolina"). Pero como los sitios SP/TP son extremadamente comunes en todas las proteínas, han evolucionado mecanismos adicionales de reconocimiento de sustrato para asegurar la fidelidad de la señalización. [ 31 ] A diferencia de sus parientes más cercanos, las quinasas dependientes de ciclina (CDK), donde los sustratos son reconocidos por la subunidad ciclina , las MAPK se asocian con sus sustratos a través de regiones de unión auxiliares en sus dominios quinasa. La región más importante de este tipo consiste en el surco de acoplamiento hidrofóbico y la región CD cargada negativamente. Juntos reconocen los llamados motivos de acoplamiento MAPK o motivos D (también llamados motivo de interacción quinasa / KIM). Los motivos D consisten esencialmente en uno o dos aminoácidos con carga positiva, seguidos de residuos hidrofóbicos alternados (principalmente leucinas), típicamente aguas arriba del sitio de fosforilación por 10–50 aminoácidos. [ 32 ] Muchos de los sustratos conocidos de MAPK contienen tales motivos D que no solo pueden unirse a, sino también proporcionar reconocimiento específico por ciertas MAPK. Los motivos D no se limitan a los sustratos: las quinasas MAP2 también contienen tales motivos en sus N-terminales que son absolutamente necesarios para la interacción MAP2K-MAPK y la activación de MAPK. [ 33 ] De manera similar, tanto las fosfatasas de MAP quinasa de doble especificidad como las fosfatasas de tirosina específicas de MAP se unen a las quinasas MAP a través del mismo sitio de acoplamiento. [ 34 ] [ 35 ] Los motivos D incluso se pueden encontrar en ciertos reguladores y andamios de la vía MAPK (por ejemplo, en las proteínas JIP de mamíferos).

También existen otros sitios de unión al sustrato menos caracterizados. Uno de estos sitios (el sitio DEF) está formado por el bucle de activación (cuando está en la conformación activa) y el inserto específico de la MAP quinasa debajo de él. Este sitio puede albergar péptidos con una secuencia consenso FxFP, típicamente corriente abajo del sitio de fosforilación. [ 36 ] Cabe señalar que este último sitio solo se encuentra en proteínas que necesitan reconocer selectivamente las MAP quinasas activas, por lo que se encuentra casi exclusivamente en sustratos. Diferentes motivos pueden cooperar entre sí, como en la familia Elk de factores de transcripción, que poseen tanto un motivo D como un motivo FxFP. La presencia de un motivo FxFP en la proteína andamio KSR1 también la convierte en un sustrato de ERK1/2, proporcionando un mecanismo de retroalimentación negativa para establecer la fuerza correcta de activación de ERK1/2.

Proteínas de andamiaje

Desde el descubrimiento de Ste5 en levaduras, los científicos han estado buscando elementos de andamiaje no enzimáticos similares en mamíferos. De hecho, existen varias proteínas involucradas en la señalización de ERK que pueden unirse a múltiples elementos de la vía: MP1 se une tanto a MKK1/2 como a ERK1/2, KSR1 y KSR2 pueden unirse a B-Raf o c-Raf, MKK1/2 y ERK1/2. También se descubrieron proteínas análogas para la vía JNK: se demostró que las familias de proteínas JIP1 / JIP2 y JIP3 /JIP4 se unen a MLK, MKK7 y cualquier quinasa JNK. Desafortunadamente, a diferencia de Ste5 en levaduras, los mecanismos por los cuales regulan la activación de MAPK se comprenden mucho menos. Mientras que Ste5 forma un complejo ternario con Ste7 y Fus3 para promover la fosforilación de este último, las proteínas de andamiaje conocidas en mamíferos parecen funcionar mediante mecanismos muy diferentes. Por ejemplo, KSR1 y KSR2 son en realidad quinasas MAP3 y están relacionadas con las proteínas Raf. [ 37 ] Aunque las KSR por sí solas muestran una actividad de quinasa MAP3 insignificante, las proteínas KSR aún pueden participar en la activación de las quinasas Raf al formar heterodímeros lado a lado con ellas, proporcionando un par alostérico para activar cada enzima. [ 38 ] Las JIP, por otro lado, son aparentemente proteínas de transporte, responsables del enriquecimiento de componentes de señalización MAPK en ciertos compartimentos de células polarizadas. [ 39 ] En este contexto, la fosforilación dependiente de JNK de JIP1 (y posiblemente JIP2) proporciona una señal para que las JIP liberen los componentes de la vía ascendente unidos a JIP e inactivos, impulsando así un fuerte bucle de retroalimentación positiva local. [ 40 ] Este sofisticado mecanismo acopla el transporte dependiente de kinesina a la activación local de JNK, no solo en mamíferos, sino también en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . [ 41 ]

Como objetivos terapéuticos

Dado que la vía de señalización ERK está implicada tanto en la proliferación celular fisiológica como patológica, es natural que los inhibidores de ERK1/2 representen una clase deseable de agentes antineoplásicos . De hecho, muchas de las mutaciones protooncogénicas "conductoras" están ligadas a la señalización de ERK1/2, como las tirosina quinasas receptoras constitutivamente activas (mutantes) , las proteínas Ras o Raf . Aunque no se han desarrollado inhibidores de MKK1/2 o ERK1/2 para uso clínico, los inhibidores de quinasas que también inhiben las quinasas Raf (por ejemplo, Sorafenib ) son agentes antineoplásicos eficaces contra varios tipos de cáncer. [ 42 ] [ 43 ] El inhibidor de MEK cobimetinib se ha investigado en modelos preclínicos de cáncer de pulmón en combinación con la inhibición de la vía PI3K , donde ambos fármacos producen una respuesta sinérgica. [ 44 ] [ 45 ]

Las quinasas JNK están implicadas en el desarrollo de resistencia a la insulina en individuos obesos [ 46 ] , así como en la excitotoxicidad de neurotransmisores tras condiciones isquémicas. La inhibición de JNK1 mejora la resistencia a la insulina en ciertos modelos animales. Ratones modificados genéticamente para carecer de un gen JNK3 funcional —la isoforma principal en el cerebro— muestran una mayor tolerancia a la isquemia y recuperación tras un accidente cerebrovascular. [ 47 ] Aunque se están desarrollando inhibidores de JNK de molécula pequeña, ninguno ha demostrado ser eficaz en ensayos clínicos en humanos. Un inhibidor de JNK basado en péptidos (AM-111, un péptido con motivo D retroinverso de JIP1, anteriormente conocido como XG-102) también se encuentra en desarrollo clínico para la pérdida auditiva neurosensorial . [ 48 ]

En el pasado se creía que p38 era una diana perfecta para fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, el fracaso de más de una docena de compuestos químicamente diferentes en la fase clínica sugiere que las quinasas p38 podrían no ser buenas dianas terapéuticas en enfermedades autoinmunes . Se descubrió que muchos de estos compuestos eran hepatotóxicos en diversos grados y que la tolerancia al efecto antiinflamatorio se desarrollaba en cuestión de semanas. [ 49 ] Un enfoque alternativo consiste en evaluar el potencial de dirigir la acción hacia las MAPK río arriba, como ASK1 . [ 50 ] Los estudios en modelos animales de artritis inflamatoria han arrojado resultados prometedores, y recientemente se ha descubierto que ASK1 es única entre las MAPK, ya que es inducible por citocinas inflamatorias como el TNF-α . [ 50 ]

Véase también

Referencias

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  • Recurso sobre la MAP quinasa .
  • Tabla de nombres de quinasas activadas por mitógenos.
  • Imagen de la cascada MAPK
  • Quinasas de proteínas activadas por mitógenos en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Modelo de ultrasensibilidad de MAPK en la base de datos de BioModels
  • Drosophila enrollada : la mosca interactiva