Vitamina A

Los carnívoros estrictos gestionan la vitamina A de forma diferente a los omnívoros y herbívoros . Los carnívoros toleran mejor las altas ingestas de retinol porque estas especies tienen la capacidad de excretar retinol y ésteres de retinilo en la orina. Los carnívoros también pueden almacenar más en el hígado, debido a una mayor proporción de HSC hepáticas respecto a los hepatocitos en comparación con los omnívoros y herbívoros. En los humanos, el contenido hepático puede variar de 20 a 30 μg/gramo de peso húmedo. Es bien sabido que el hígado de oso polar es altamente tóxico para los humanos, ya que se ha informado de un contenido en el rango de 2215 a 10 400 μg/g de peso húmedo. ^{[ 16 ]} Como se ha señalado, en los humanos, el retinol circula unido a RBP4. Los carnívoros mantienen R-RBP4 dentro de un rango estrecho, a la vez que tienen ésteres de retinilo en circulación. El retinol unido se entrega a las células, mientras que los ésteres se excretan en la orina. ^{[ 16 ]} En general, las especies carnívoras son malos convertidores de carotenoides que contienen ionona, y los carnívoros puros como los felinos (gatos) carecen por completo de la enzima de escisión. Deben tener retinol o ésteres de retinilo en su dieta. ^{[ 16 ]}

Los herbívoros consumen carotenoides que contienen ionona y los convierten en retinal. Algunas especies, como el ganado vacuno y los caballos, tienen cantidades medibles de β-caroteno circulando en la sangre y almacenado en la grasa corporal , formando células de grasa amarilla . La mayoría de las especies tienen grasa blanca y no presentan β-caroteno en circulación. ^{[ 16 ]}

En el hígado y los tejidos periféricos humanos, el retinol se convierte reversiblemente en retinal por la acción de las alcohol deshidrogenasas, que también son responsables de la conversión de etanol en acetaldehído . El retinal se oxida irreversiblemente a ácido retinoico (AR) por la acción de las aldehído deshidrogenasas. El AR regula la activación o desactivación de genes. La degradación oxidativa del AR es inducida por el AR; su presencia desencadena su eliminación, lo que produce una señal de transcripción genética de acción corta. Esta desactivación está mediada por un sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), específicamente las enzimas CYP26A1 , CYP26B1 y CYP26C1 . CYP26A1 es la forma predominante en el hígado humano; todos los demás tejidos humanos adultos contenían niveles más altos de CYP26B1. CYP26C1 se expresa principalmente durante el desarrollo embrionario. Los tres convierten el ácido retinoico en 4-oxo-RA, 4-OH-RA y 18-OH-RA. El ácido glucurónico forma conjugados de glucurónido solubles en agua con los metabolitos oxidados, que luego se excretan en la orina y las heces. ^{[ 9 ]}

El estado de la vitamina A influye en la salud ocular a través de dos funciones distintas. El retinal es un factor esencial en las células fotorreceptoras ( conos y bastones) de la retina, que responden a la exposición a la luz enviando señales nerviosas al cerebro. Un signo temprano de deficiencia de vitamina A es la ceguera nocturna. ^{[ 6 ]} La vitamina A, en forma de ácido retinoico, es esencial para el funcionamiento normal de las células epiteliales. La deficiencia grave de vitamina A, común en lactantes y niños pequeños del sudeste asiático, causa xeroftalmía, caracterizada por la sequedad del epitelio conjuntival y la córnea. Sin tratamiento, la xeroftalmía progresa a ulceración corneal y ceguera. ^{[ 19 ]}

Xeroftalmía y ceguera infantil

La xeroftalmía, causada por una deficiencia grave de vitamina A, se caracteriza por la sequedad patológica del epitelio conjuntival y la córnea. La conjuntiva se vuelve seca, gruesa y arrugada. Un signo característico es la aparición de manchas de Bitot, que son acumulaciones de restos de queratina en el interior de la conjuntiva. Si no se trata, la xeroftalmía puede provocar síndrome de ojo seco, ulceración corneal y, en última instancia, ceguera como consecuencia del daño a la córnea y la retina. Aunque la xeroftalmía es un problema ocular, su prevención (y reversión) dependen de que el ácido retinoico se sintetice a partir del retinal, en lugar de mediante el ciclo del 11- cis -retinal a la rodopsina. ^{[ 22 ]}

En todo el sudeste asiático, se estima que más de la mitad de los niños menores de seis años tienen deficiencia subclínica de vitamina A y ceguera nocturna, siendo la progresión a xeroftalmía la principal causa de ceguera infantil prevenible. ^{[ 22 ]} Se estima que cada año hay 350 000 casos de ceguera infantil debido a la deficiencia de vitamina A. ^{[ 19 ]} Las causas son la deficiencia de vitamina A durante el embarazo, seguida de una baja transferencia de vitamina A durante la lactancia y dietas infantiles bajas en vitamina A o β-caroteno. ^{[ 22 ] [ 19 ]} La prevalencia de niños en edad preescolar que son ciegos debido a la deficiencia de vitamina A es menor de lo esperado según la incidencia de nuevos casos , porque la deficiencia de vitamina A en la infancia aumenta significativamente la mortalidad por todas las causas. ^{[ 19 ]}

Según una revisión Cochrane de 2017, la deficiencia de vitamina A, utilizando retinol sérico menor de 0,70  μmol/L como criterio, es un importante problema de salud pública que afecta a unos 190 millones de niños menores de cinco años en países de ingresos bajos y medios, principalmente en África subsahariana y el sudeste asiático. En lugar de, o en combinación con, programas de fortificación de alimentos, muchos países han implementado programas de salud pública en los que se administran periódicamente a los niños dosis orales muy altas de vitamina A sintética, generalmente palmitato de retinilo, como medio para prevenir y tratar la deficiencia de vitamina A. Las dosis fueron de 50 000 a 100 000 UI ( unidades internacionales ) para niños de 6 a 11 meses y de 100 000 a 200 000 UI para niños de 12 meses a cinco años, estos últimos generalmente cada cuatro a seis meses. Además de una reducción del 24 % en la mortalidad por todas las causas, se informaron resultados relacionados con los ojos. La prevalencia de manchas de Bitot en el seguimiento se redujo en un 58%, la ceguera nocturna en un 68% y la xeroftalmía en un 69%. ^{[ 23 ]}

El RA regula la transcripción genética uniéndose a receptores nucleares conocidos como receptores de ácido retinoico (RAR; RARα, RARβ, RARγ), los cuales se unen al ADN como heterodímeros con receptores de retinoides "X" (RXR; RXRα, RXRβ, RXRγ). Los RAR y los RXR deben dimerizarse antes de poder unirse al ADN. La expresión de más de 500 genes responde al ácido retinoico. ^{[ 6 ]} Los heterodímeros RAR-RXR reconocen elementos de respuesta al ácido retinoico en el ADN. ^{[ 24 ]} Tras la unión del ácido retinoico, los receptores experimentan un cambio conformacional que provoca la disociación de los correpresores. Los coactivadores pueden entonces unirse al complejo receptor, lo que puede ayudar a relajar la estructura de la cromatina de las histonas o puede interactuar con la maquinaria transcripcional. ^{[ 25 ]} Esta respuesta regula al alza o a la baja la expresión de genes diana, incluidos los genes que codifican los propios receptores. ^{[ 20 ]} Para desactivar la señalización del receptor de ácido retinoico, tres citocromos (Cyp26A1, Cyp26B1 y Cyp26C1) catalizan la oxidación del RA. Los genes de estas proteínas se inducen por altas concentraciones de RA, proporcionando así un mecanismo de retroalimentación reguladora. ^{[ 6 ]}

En vertebrados y cordados invertebrados, el RA tiene un papel fundamental durante el desarrollo. La alteración de los niveles de señalización endógena de RA durante la embriología temprana, ya sea demasiado bajos o demasiado altos, conduce a defectos de nacimiento, ^{[ 26 ] [ 27 ]} incluyendo defectos vasculares y cardiovasculares congénitos. ^{[ 28 ] [ 29 ]} Cabe destacar que el trastorno del espectro alcohólico fetal abarca anomalías congénitas, incluyendo defectos craneofaciales, auditivos y oculares, anomalías neuroconductuales y discapacidades mentales causadas por el consumo materno de alcohol durante el embarazo. Se propone que en el embrión existe una competencia entre el acetaldehído, un metabolito del etanol, y el retinaldehído (retinal) por la actividad de la aldehído deshidrogenasa, lo que resulta en una deficiencia de ácido retinoico y atribuye los defectos de nacimiento congénitos a la pérdida de la activación del gen activado por RA. En apoyo de esta teoría, los defectos del desarrollo inducidos por el etanol pueden mejorarse aumentando los niveles de retinol o retinal. ^{[ 30 ]} En cuanto a los riesgos de un exceso de RA durante la embriogénesis, los medicamentos recetados tretinoína ( ácido retinoico todo-trans ) e isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico), utilizados por vía oral o tópica para el tratamiento del acné, llevan advertencias destacadas para mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas, ya que se sabe que son teratógenos humanos. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

La deficiencia de vitamina A se ha relacionado con una menor resistencia a las enfermedades infecciosas. ^{[ 33 ] [ 34 ]} En países donde la deficiencia de vitamina A en la primera infancia es común, los programas de salud pública de suplementación con vitamina A iniciados en la década de 1980 demostraron reducir la incidencia de diarrea y sarampión, y la mortalidad por todas las causas. ^{[ 23 ] [ 35 ] [ 36 ]} La deficiencia de vitamina A también aumenta el riesgo de una reacción exagerada del sistema inmunitario, lo que conduce a inflamación crónica en el sistema intestinal, reacciones alérgicas más fuertes y enfermedades autoinmunes. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 37 ]}

Los linfocitos y monocitos son tipos de glóbulos blancos del sistema inmunitario . ^{[ 38 ]} Los linfocitos incluyen las células asesinas naturales (NK) , que participan en la inmunidad innata ; las células T, responsables de la inmunidad celular adaptativa ; y las células B, responsables de la inmunidad humoral adaptativa mediada por anticuerpos . Los monocitos se diferencian en macrófagos y células dendríticas . Algunos linfocitos migran al timo , donde se diferencian en varios tipos de células T, en algunos casos denominadas células T "asesinas" o "auxiliares", y se diferencian aún más tras abandonar el timo. Cada subtipo tiene funciones determinadas por los tipos de citocinas secretadas y los órganos a los que migran preferentemente, proceso también conocido como migración o localización. ^{[ 39 ] [ 40 ]}

El ácido retinoico (AR) activa receptores en la médula ósea, lo que resulta en la generación de nuevos glóbulos blancos. ^{[ 41 ]} El AR regula la proliferación y diferenciación de los glóbulos blancos, el movimiento dirigido de células T al sistema intestinal y la regulación positiva y negativa de la función de los linfocitos. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 42 ]} Si el AR es adecuado, el subtipo de célula T helper Th1 se suprime y se inducen los subtipos Th2, Th17 e iTreg (para reguladores). Las células dendríticas ubicadas en el tejido intestinal tienen enzimas que convierten el retinal en ácido todo-trans -retinoico, para ser captado por los receptores de ácido retinoico en los linfocitos. El proceso desencadena la expresión genética que lleva a que los tipos de células T Th2, Th17 e iTreg se desplacen y se establezcan en los ganglios linfáticos mesentéricos y las placas de Peyer , respectivamente, fuera y en la pared interna del intestino delgado. ^{[ 35 ] [ 36 ]} El efecto neto es una regulación negativa de la actividad inmunitaria, que se observa como tolerancia a los alérgenos alimentarios y tolerancia a las bacterias residentes y otros organismos en el microbioma del intestino grueso. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 37 ]} En un estado de deficiencia de vitamina A, la inmunidad innata se ve comprometida y predominan las células Th1 proinflamatorias. ^{[ 33 ] [ 42 ]}

Las deficiencias de vitamina A se han relacionado con una mayor susceptibilidad a las infecciones e inflamaciones de la piel. ^{[ 46 ]} La vitamina A parece modular la respuesta inmune innata y mantiene la homeostasis de los tejidos epiteliales y la mucosa a través de su metabolito, el ácido retinoico (AR). Como parte del sistema inmunitario innato, los receptores tipo Toll en las células de la piel responden a los patógenos y al daño celular induciendo una respuesta inmune proinflamatoria que incluye una mayor producción de AR. ^{[ 46 ]} El epitelio de la piel se encuentra con bacterias, hongos y virus. Los queratinocitos de la capa epidérmica de la piel producen y secretan péptidos antimicrobianos (PAM). La producción de los PAM resistina y catelicidina es promovida por el AR. ^{[ 46 ]}

La toxicidad por vitamina A ( hipervitaminosis A ) se produce cuando se acumula demasiada vitamina A en el organismo. Se debe al consumo de vitamina A preformada, pero no de carotenoides, ya que la conversión de estos últimos en retinol se ve inhibida por la presencia de retinol en cantidades adecuadas.

Seguridad del β-caroteno

No se han reportado efectos adversos aparte de la carotenemia por el consumo de alimentos ricos en β-caroteno. La suplementación con β-caroteno no causa hipervitaminosis A. ^{[ 12 ]} Se realizaron dos grandes ensayos clínicos (ATBC y CARET) en fumadores de tabaco para ver si años de suplementación con β-caroteno a 20 o 30  mg/día en cápsulas rellenas de aceite reducirían el riesgo de cáncer de pulmón. ^{[ 55 ]} Estos ensayos se implementaron porque estudios observacionales habían reportado una menor incidencia de cáncer de pulmón en fumadores de tabaco que tenían dietas más altas en β-caroteno. Inesperadamente, la suplementación con dosis altas de β-caroteno o retinol resultó en una mayor incidencia de cáncer de pulmón y de mortalidad total debido a mortalidad cardíaca. ^{[ 56 ] [ 12 ]} Tomando en consideración esta y otra evidencia, el Instituto de Medicina de los Estados Unidos decidió no establecer un Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (UL) para β-caroteno. ^{[ 12 ] [ 55 ]} La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, actuando en nombre de la Unión Europea, también decidió no establecer un UL para el β-caroteno. ^{[ 51 ]}

Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario (%VD). Para fines de etiquetado de vitamina A, el 100 % del valor diario se estableció en 5000 UI, pero se revisó a 900 μg RAE el 27 de mayo de 2016. ^{[ 59 ] [ 60 ]} Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .

Algunos países exigen o recomiendan la fortificación de alimentos. A enero de 2022, 37 países, principalmente en África subsahariana, exigen la fortificación de aceite de cocina , arroz, harina de trigo o harina de maíz con vitamina A, generalmente como palmitato de retinilo o acetato de retinilo. Algunos ejemplos son Pakistán (aceite, 11,7  mg/kg) y Nigeria (aceite, 6  mg/kg); harina de trigo y maíz, 2  mg/kg. ^{[ 63 ]} Otros 12 países, principalmente en el sudeste asiático, tienen un programa de fortificación voluntaria. Por ejemplo, el gobierno de la India recomienda 7,95  mg/kg en aceite y 0,626  mg/kg para harina de trigo y arroz. Sin embargo, el cumplimiento en los países con fortificación voluntaria es menor que en los países con fortificación obligatoria. ^{[ 63 ]} Ningún país de Europa o América del Norte fortifica los alimentos con vitamina A. ^{[ 63 ]}

Se han explorado otros medios para fortificar alimentos mediante ingeniería genética. La investigación sobre el arroz comenzó en 1982. ^{[ 64 ]} Los primeros ensayos de campo de cultivares de arroz dorado se llevaron a cabo en 2004. ^{[ 65 ]} El resultado fue el "Arroz Dorado", una variedad de arroz Oryza sativa producida mediante ingeniería genética para biosintetizar β-caroteno, un precursor del retinol, en las partes comestibles del arroz. ^{[ 66 ] [ 67 ]} En mayo de 2018, las agencias reguladoras de Estados Unidos, Canadá, Australia y Nueva Zelanda concluyeron que el Arroz Dorado cumplía con los estándares de seguridad alimentaria. ^{[ 68 ]} En julio de 2021, Filipinas se convirtió en el primer país en emitir oficialmente el permiso de bioseguridad para la propagación comercial del Arroz Dorado. ^{[ 69 ] [ 70 ]} Sin embargo, en abril de 2023, la Corte Suprema de Filipinas emitió un Writ of Kalikasan ordenando al Departamento de Agricultura que detuviera la distribución comercial de arroz genéticamente modificado en el país. ^{[ 71 ]}

La administración de suplementos orales de alta dosis sigue siendo la estrategia principal para minimizar la deficiencia. ^{[ 72 ]} A partir de 2017, más de 80 países en todo el mundo están implementando programas universales de SVA dirigidos a niños de 6 a 59 meses de edad a través de campañas nacionales semestrales. ^{[ 73 ]} Las dosis en estos programas son una dosis de 50 000 o 100 000 UI para niños de 6 a 11 meses y de 100 000 a 200 000 UI para niños de 12 meses a cinco años, cada cuatro a seis meses. ^{[ 23 ]}

La deficiencia de vitamina A es común en los países en desarrollo , especialmente en África subsahariana y el sudeste asiático . Puede presentarse a cualquier edad, pero es más frecuente en niños en edad preescolar y mujeres embarazadas, estas últimas debido a la necesidad de transferir retinol al feto. Las causas son la baja ingesta de alimentos de origen animal que contienen retinol y la baja ingesta de alimentos de origen vegetal que contienen caroteno. Se estima que la deficiencia de vitamina A afecta aproximadamente a un tercio de los niños menores de cinco años en todo el mundo, ^{[ 74 ]} posiblemente causando la muerte de 670 000 niños menores de cinco años anualmente. ^{[ 75 ]}

Entre 250 000 y 500 000 niños en países en desarrollo quedan ciegos cada año debido a la deficiencia de vitamina A. ^{[ 3 ]} La deficiencia de vitamina A es "la principal causa de ceguera infantil prevenible", según UNICEF . ^{[ 10 ] [ 22 ]} También aumenta el riesgo de muerte por afecciones comunes de la infancia, como la diarrea . UNICEF considera que abordar la deficiencia de vitamina A es fundamental para reducir la mortalidad infantil , el cuarto de los Objetivos de Desarrollo del Milenio de las Naciones Unidas . ^{[ 10 ]}

Durante el diagnóstico, la ceguera nocturna y la sequedad ocular son signos de deficiencia de vitamina A que pueden reconocerse sin necesidad de pruebas bioquímicas. El retinol plasmático se utiliza para confirmar el estado de vitamina A. Una concentración plasmática de aproximadamente 2,0 μmol/L es normal; menos de 0,70 μmol/L (equivalente a 20 μg/dL) indica deficiencia moderada de vitamina A, y menos de 0,35 μmol/L (10 μg/dL) indica deficiencia grave de vitamina A. El retinol en la leche materna de menos de 8 μg/gramo de grasa láctea se considera insuficiente. ^{[ 6 ]} Una limitación de estas medidas es que no son buenos indicadores de las reservas hepáticas de vitamina A como ésteres de retinilo en las células estrelladas hepáticas . La cantidad de vitamina A que sale del hígado, unida a la proteína de unión al retinol (RBP), está bajo estricto control siempre que haya suficientes reservas hepáticas. Solo cuando el contenido hepático de vitamina A cae por debajo de aproximadamente 20 μg/gramo disminuirá la concentración en sangre. ^{[ 5 ] [ 76 ]}

Hay otras causas de deficiencia además de la baja ingesta dietética de vitamina A como retinol o carotenos. Se necesita una ingesta adecuada de proteínas y energía calórica para una tasa normal de síntesis de RBP, sin la cual, el retinol no puede movilizarse para salir del hígado. Las infecciones sistémicas pueden causar disminuciones transitorias en la síntesis de RBP incluso si no hay malnutrición proteico-calórica. El consumo crónico de alcohol reduce el almacenamiento de vitamina A en el hígado. ^{[ 5 ]} La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado, es la manifestación hepática del síndrome metabólico . El daño hepático por EHGNA reduce la capacidad de almacenamiento hepático para el retinol y reduce la capacidad de movilizar las reservas hepáticas para mantener una concentración circulante normal. ^{[ 77 ]} La vitamina A parece estar involucrada en la patogénesis de la anemia a través de diversos mecanismos biológicos, como la mejora del crecimiento y la diferenciación de las células progenitoras de eritrocitos, la potenciación de la inmunidad a la infección y la movilización de las reservas de hierro de los tejidos.

El reconocimiento de su prevalencia y consecuencias ha llevado a gobiernos y organizaciones no gubernamentales a promover la fortificación de alimentos con vitamina A ^{[ 63 ]} y a crear programas que administran grandes dosis orales de vitamina A a niños pequeños cada cuatro a seis meses. ^{[ 73 ]} En 2008, la Organización Mundial de la Salud estimó que la suplementación con vitamina A durante una década en 40 países evitó 1,25 millones de muertes por deficiencia de vitamina A. ^{[ 87 ]} Una revisión Cochrane informó que la suplementación con vitamina A se asocia con una reducción clínicamente significativa de la morbilidad y la mortalidad en niños de seis meses a cinco años de edad. La mortalidad por todas las causas se redujo en un 14% y la incidencia de diarrea en un 12%. ^{[ 23 ]} Sin embargo, una revisión Cochrane del mismo grupo concluyó que no había evidencia suficiente para recomendar la suplementación generalizada con vitamina A para lactantes de uno a seis meses de edad, ya que no redujo la mortalidad ni la morbilidad infantil. ^{[ 54 ]}

Además del uso aprobado para el tratamiento del acné vulgar, los investigadores han estudiado aplicaciones no autorizadas para afecciones dermatológicas, como la rosácea, la psoriasis y otras afecciones. ^{[ 101 ]} Se informó que la rosácea respondía favorablemente a dosis inferiores a las utilizadas para el acné. Se demostró que la isotretinoína en combinación con luz ultravioleta era eficaz para el tratamiento de la psoriasis . La isotretinoína en combinación con interferón alfa inyectado mostró cierto potencial para el tratamiento de las verrugas genitales . La isotretinoína en combinación con fluorouracilo tópico o interferón alfa inyectado mostró cierto potencial para el tratamiento de lesiones cutáneas precancerosas y cáncer de piel. ^{[ 101 ]}

La vitamina A desempeña un papel importante en la función inmunitaria del organismo, tanto en la respuesta adaptativa como en la lucha contra las infecciones. ^{[ 102 ]} Los efectos antiinflamatorios de la vitamina A también contribuyen a la reparación de las células mucosas que pueden resultar dañadas por una infección. ^{[ 102 ]} Por estas razones, se han realizado numerosos estudios sobre el posible papel que la suplementación con vitamina A podría desempeñar en la mejora de la respuesta inmunitaria o en la lucha contra las infecciones. La evidencia que respalda la suplementación con vitamina A en niños menores de 7 años para prevenir infecciones de las vías respiratorias superiores es escasa, y la escasa evidencia de ensayos clínicos de baja calidad no respalda la eficacia ni los beneficios de la vitamina A. ^{[ 102 ]} Se necesita más investigación para considerar diferentes dosis, las edades y poblaciones de personas que podrían beneficiarse, y la duración del tratamiento. ^{[ 102 ]}

La síntesis de carotenoides tiene lugar en plantas, ciertos hongos y bacterias. Estructuralmente, los carotenos son tetraterpenos , lo que significa que se sintetizan bioquímicamente a partir de cuatro unidades de terpeno de 10 carbonos, que a su vez se formaron a partir de ocho unidades de isopreno de 5 carbonos . Los pasos intermedios son la creación de una molécula de fitoeno de 40 carbonos , la conversión a licopeno mediante desaturación y, posteriormente, la creación de anillos de ionona en ambos extremos de la molécula. El β-caroteno tiene un anillo de β-ionona en ambos extremos, lo que significa que la molécula puede dividirse simétricamente para producir dos moléculas de retinol. El α-caroteno tiene un anillo de β-ionona en un extremo y un anillo de ε-ionona en el otro, por lo que tiene la mitad de la capacidad de conversión a retinol. ^{[ 12 ]}

En la mayoría de las especies animales, el retinol se sintetiza a partir de la degradación de la provitamina vegetal β-caroteno. Primero, la enzima β-caroteno 15,15'-dioxigenasa (BCO-1) escinde el β-caroteno en el doble enlace central, creando un epóxido. Este epóxido es atacado por agua, creando dos grupos hidroxilo en el centro de la estructura. La escisión ocurre cuando estos alcoholes se oxidan a aldehídos utilizando NAD ⁺ . El retinal resultante se reduce rápidamente a retinol por la enzima retinol deshidrogenasa. ^{[ 6 ]} Las especies omnívoras, como perros, lobos, coyotes y zorros en general, producen poca BCO-1. ​​La enzima está ausente en los felinos (gatos), lo que significa que las necesidades de vitamina A se satisfacen a partir del contenido de ésteres de retinilo de los animales de presa. ^{[ 16 ]}

El β-caroteno se puede extraer del hongo Blakeslea trispora , del alga marina Dunaliella salina o de la levadura genéticamente modificada Saccharomyces cerevisiae , a partir de xilosa como sustrato. ^{[ 103 ]} La síntesis química utiliza un método desarrollado por BASF ^{[ 104 ] [ 105 ]} o una reacción de Grignard utilizada por Hoffman-La Roche . ^{[ 106 ]}

El mercado mundial de retinol sintético se destina principalmente a la alimentación animal, quedando aproximadamente un 13% para una combinación de uso en alimentos, medicamentos recetados y suplementos dietéticos. ^{[ 107 ]} Los métodos industriales para la producción de retinol se basan en la síntesis química. La primera síntesis industrializada de retinol fue lograda por la empresa Hoffmann-La Roche en 1947. En las décadas siguientes, otras ocho empresas desarrollaron sus propios procesos. La β-ionona, sintetizada a partir de acetona, es el punto de partida esencial para todas las síntesis industriales. Cada proceso implica el alargamiento de la cadena de carbono insaturada. ^{[ 107 ]} El retinol puro es extremadamente sensible a la oxidación y se prepara y transporta a bajas temperaturas y en atmósferas libres de oxígeno. Cuando se prepara como suplemento dietético o aditivo alimentario, el retinol se estabiliza como los derivados éster acetato de retinilo o palmitato de retinilo . Antes de 1999, tres empresas, Roche, BASF y Rhone-Poulenc, controlaban el 96% de las ventas mundiales de vitamina A. En 2001, la Comisión Europea impuso multas totales de 855,22 millones de euros a estas y otras cinco empresas por su participación en ocho cárteles distintos de reparto de mercado y fijación de precios que se remontaban a 1989. ^{[ 108 ]} Roche vendió su división de vitaminas a DSM en 2003. DSM y BASF tienen la mayor parte de la producción industrial. ^{[ 107 ]} Una alternativa de biosíntesis utiliza la especie de levadura modificada genéticamente Saccharomyces cerevisiae para sintetizar retinal y retinol, utilizando xilosa como sustrato inicial. Esto se logró haciendo que la levadura primero sintetizara β-caroteno y luego la enzima de escisión β-caroteno 15,15'-dioxigenasa para producir retinal. ^{[ 109 ]}

La investigación en animales (en ratones), que es preclínica, también encontró que el ácido retinoico, el metabolito bioactivo de la vitamina A, tiene un efecto en las áreas del cerebro responsables de la memoria y el aprendizaje. ^{[ 110 ]}

Los metaanálisis de ensayos de intervención y observacionales para diversos tipos de cáncer presentan resultados mixtos. La suplementación con β-caroteno no pareció disminuir el riesgo de cáncer en general, ni de cánceres específicos como el de páncreas, colorrectal, próstata, mama, melanoma o piel. ^{[ 111 ]} Inesperadamente, la suplementación con altas dosis de β-caroteno resultó en una mayor incidencia de cáncer de pulmón y de mortalidad total en fumadores. ^{[ 12 ]}

Para el retinol dietético, no se observaron efectos para la ingesta dietética alta y la supervivencia del cáncer de mama , ^{[ 112 ]} riesgo de cáncer de hígado , ^{[ 113 ]} riesgo de cáncer de vejiga ^{[ 114 ]} o riesgo de cáncer colorrectal , ^{[ 115 ] [ 116 ]} aunque la última revisión sí informó un menor riesgo para un mayor consumo de β-caroteno. ^{[ 116 ]} Por el contrario, se informó una asociación inversa entre la ingesta de retinol y el riesgo relativo de cáncer de esófago , ^{[ 117 ]} cáncer gástrico , ^{[ 118 ]} cáncer de ovario , ^{[ 119 ]} cáncer de páncreas , ^{[ 120 ]} cáncer de pulmón , ^{[ 121 ]} melanoma , ^{[ 122 ]} y cáncer de cuello uterino . ^{[ 123 ]} Para el cáncer de pulmón, también se observó una asociación inversa para la ingesta de β-caroteno, independientemente de los resultados del retinol. ^{[ 121 ]} Cuando se comparó una ingesta dietética alta con una ingesta dietética baja, las disminuciones en el riesgo relativo estuvieron en el rango de 15 a 20%. Para el cáncer gástrico, un metaanálisis de ensayos de prevención informó una disminución del 29% en el riesgo relativo por suplementación con retinol a 1500 μg/día ^{[ ​​124 ]}

El trastorno del espectro alcohólico fetal (TEAF), anteriormente conocido como síndrome alcohólico fetal, se presenta como malformaciones craneofaciales, trastornos neuroconductuales y discapacidades mentales, todos atribuidos a la exposición de embriones humanos al alcohol durante el desarrollo fetal. ^{[ 125 ] [ 126 ]} El riesgo de TEAF depende de la cantidad consumida, la frecuencia de consumo y los momentos del embarazo en que se consume el alcohol. ^{[ 127 ]} El etanol es un teratógeno conocido , es decir, causa defectos de nacimiento. El etanol es metabolizado por las enzimas alcohol deshidrogenasa en acetaldehído . ^{[ 128 ] [ 129 ]} La oxidación posterior del acetaldehído en acetato es realizada por las enzimas aldehído deshidrogenasa . Dado que el ácido retinoico (AR) regula numerosos procesos embrionarios y de diferenciación, uno de los mecanismos propuestos para los efectos teratogénicos del etanol es la competencia por las enzimas necesarias para la biosíntesis de AR a partir de la vitamina A. La investigación en animales demuestra que, en el embrión, la competencia por la actividad de la aldehído deshidrogenasa se produce entre el acetaldehído y el retinaldehído. En este modelo, el acetaldehído inhibe la producción de ácido retinoico por la retinaldehído deshidrogenasa. Los defectos del desarrollo inducidos por el etanol pueden mitigarse aumentando los niveles de retinol, retinaldehído o retinaldehído deshidrogenasa. Por lo tanto, la investigación en animales respalda la reducción de la actividad del ácido retinoico como desencadenante etiológico en la inducción del SAF. ^{[ 125 ] [ 126 ] [ 30 ] [ 130 ]}

La malaria y la deficiencia de vitamina A son comunes entre los niños pequeños en el África subsahariana. Se ha demostrado repetidamente que la suplementación con vitamina A en niños de regiones donde la deficiencia de vitamina A es común reduce las tasas de mortalidad general, especialmente por sarampión y diarrea. ^{[ 131 ]} En el caso de la malaria, los resultados de los ensayos clínicos son contradictorios: algunos muestran que el tratamiento con vitamina A no redujo la incidencia de fiebre palúdica probable, mientras que otros no afectó la incidencia, pero sí redujo la densidad de parásitos confirmada por frotis y el número de episodios febriles. ^{[ 131 ]} Se planteó la cuestión de si la malaria causa deficiencia de vitamina A, si la deficiencia de vitamina A contribuye a la gravedad de la malaria, o ambas cosas. Los investigadores propusieron varios mecanismos por los cuales la malaria (y otras infecciones) podrían contribuir a la deficiencia de vitamina A, incluyendo una reducción inducida por la fiebre en la síntesis de la proteína de unión al retinal (RBP), responsable del transporte de retinol del hígado al plasma y los tejidos, pero informaron no haber encontrado evidencia de una depresión transitoria o restauración de la RBP plasmática o el retinol después de que se eliminara una infección palúdica. ^{[ 131 ]}