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Articulo de referencia

Sinefrina

9 H 13 NO 2 \n| MolarMass = 167.21 g/mol\n| Appearance = colorless solid \n| Density = \n| MeltingPtC = 162 to 164\n| MeltingPt_notes = (R-(−)-enantiomer); 184 to 185 °C (racema...

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La sinefrina , o más específicamente, la p -sinefrina , es un alcaloide que se encuentra de forma natural en algunas plantas y animales, y también en productos farmacéuticos aprobados como su análogo m- sustituido conocido como neo-sinefrina. [ 1 ] La p -sinefrina (o anteriormente Sympatol y oxedrina [BAN ]) y la m -sinefrina son conocidas por sus efectos adrenérgicos de acción más prolongada en comparación con la epinefrina y la norepinefrina . Esta sustancia está presente en concentraciones muy bajas en alimentos comunes como el jugo de naranja y otros productos de naranja (especies de Citrus ), tanto de la variedad "dulce" como "amarga". Las preparaciones utilizadas en la medicina tradicional china ( MTC ), también conocidas como Zhi Shi (枳实), son las naranjas enteras inmaduras y secas de Citrus aurantium ( Fructus Aurantii Immaturus ). Los extractos del mismo material o la sinefrina purificada también se comercializan en los EE. UU., a veces en combinación con cafeína , como un suplemento dietético para promover la pérdida de peso para consumo oral. Si bien las preparaciones tradicionales se han utilizado durante milenios como componente de fórmulas de MTC, la sinefrina en sí no es un medicamento aprobado de venta libre . Como fármaco, la m -sinefrina ( fenilefrina ) todavía se utiliza como simpaticomimético (es decir, por sus propiedades hipertensivas y vasoconstrictoras ), principalmente por inyección para el tratamiento de emergencias como el shock , y raramente por vía oral para el tratamiento de problemas bronquiales asociados con el asma y la fiebre del heno . [ a ]

Existe una diferencia entre los estudios sobre la sinefrina como entidad química única (la sinefrina puede existir en forma de dos estereoisómeros , d- y l-sinefrina, que son química y farmacológicamente distintos), y la sinefrina mezclada con otros fármacos y/o extractos botánicos en un "suplemento", así como la sinefrina presente como único componente químico en una mezcla natural de fitoquímicos , como la cáscara o el fruto de una naranja amarga. No se debe asumir que las mezclas que contienen sinefrina como único componente químico (independientemente de su origen sintético o natural) producen exactamente los mismos efectos biológicos que la sinefrina sola. [ 2 ]

Físicamente, la sinefrina es un sólido cristalino incoloro y soluble en agua. Su estructura molecular se basa en un esqueleto de fenetilamina y está relacionada con la de muchos otros fármacos y con la de los principales neurotransmisores, la epinefrina y la norepinefrina.

fenómenos naturales

La sinefrina, aunque ya conocida como un compuesto orgánico sintético , fue aislada por primera vez como un producto natural de las hojas de varios árboles de cítricos , y su presencia fue notada en diferentes jugos de cítricos , por Stewart y colaboradores a principios de la década de 1960. [ 3 ] [ 4 ] Un estudio sobre la distribución de la sinefrina entre las plantas superiores fue publicado en 1970 por Wheaton y Stewart. [ 5 ] Posteriormente se ha detectado en especies de Evodia [ 6 ] y Zanthoxylum , [ 7 ] todas plantas de la familia Rutaceae.

También se han detectado niveles traza (0,003%) de sinefrina en las hojas secas de Pogostemon cablin ( pachulí , Lamiaceae). [ 8 ] También se encuentra en ciertas especies de cactus de los géneros Coryphantha y Dolichothele . [ 9 ]

Sin embargo, este compuesto se encuentra predominantemente en varias especies de cítricos , incluidas las variedades de naranja "amarga".

En cítricos

Se informó que los extractos de frutos inmaduros de cultivares asiáticos de Citrus aurantium  (conocido comúnmente como naranja "amarga"), recolectados en China, contenían niveles de sinefrina de aproximadamente 0,1–0,3%, o ~1–3 mg/g; [ 10 ] El análisis de frutos secos de C. aurantium cultivados en Italia mostró una concentración de sinefrina de ~1  mg/g, con la cáscara conteniendo más de tres veces más que la pulpa. [ 11 ]

Se encontró que las naranjas dulces de las variedades Tarocco, Naveline y Navel, compradas en el mercado italiano, contenían entre 13 y 34 μg/g (equivalente a 13-34  mg/kg) de sinefrina (con concentraciones aproximadamente iguales en el jugo y la pulpa separada); a partir de estos resultados, se calculó que comer una naranja Tarocco "promedio" resultaría en el consumo de aproximadamente 6  mg de sinefrina. [ 12 ]

Un análisis de 32 mermeladas de naranja diferentes, originarias principalmente de EE. UU. y Reino Unido, pero que incluían muestras de Francia, Italia, España o Líbano, mostró niveles de sinefrina que oscilaban entre 0,05  mg/g y 0,0009  mg/g [ b ] en las mermeladas hechas con naranjas amargas, y niveles de 0,05  mg/g a 0,006  mg/g [ c ] de sinefrina en las mermeladas hechas con naranjas dulces. [ 13 ]

Se ha encontrado sinefrina en mermelada hecha con Citrus unshiu (mandarina Satsuma) [ 14 ] obtenida en Japón, a una concentración de ~0,12  mg/g (o aproximadamente 2,4  mg/20 g de porción). [ 15 ] La mayoría de las mermeladas de naranja hechas en los EE. UU. se producen con naranjas "dulces" ( C. sinensis ), mientras que las naranjas "amargas" o de Sevilla ( C. aurantium ) se utilizan para hacer las mermeladas más tradicionales y amargas en el Reino Unido. [ 16 ]

Se encontró que una muestra de jugo comercial japonés de C. unshiu contenía ~0,36  mg/g de sinefrina (o aproximadamente 360  ​​mg/L), [ 15 ] mientras que en productos de jugo obtenidos de una variedad de mandarina Satsuma cultivada en California, los niveles de sinefrina oscilaron entre 55 y 160  mg/L . [ 17 ]

Se encontró que los jugos de naranjas "dulces" comprados en mercados brasileños contenían ~10–22  mg/L de sinefrina; los refrescos de naranja comerciales obtenidos en el mercado brasileño tenían un contenido promedio de sinefrina de ~1  mg/L. [ 18 ] Los jugos de naranja italianos comerciales contenían ~13–32  mg/L de sinefrina [ 12 ]

En un estudio de más de 50 zumos de cítricos, ya fueran preparados comercialmente o exprimidos a mano a partir de fruta fresca, obtenidos en el mercado estadounidense, Avula y colaboradores encontraron niveles de sinefrina que oscilaban entre ~4 y 60  mg/L; [ d ] no se detectó sinefrina en zumos de pomelo, lima o limón. [ 13 ]

Uckoo y colaboradores informaron sobre un análisis de los niveles de sinefrina en una variedad de cítricos, realizado en jugos extraídos de fruta fresca y pelada, con los siguientes resultados: naranja dulce Marrs ( C. sinensis Tan.): ~85  mg/L; mandarina Nova ( C. reticulata Tan.): ~78  mg/L; clementina ( C. clementina Tan.): ~115  mg/L; limón Meyer ( C. limon Tan.): ~3  mg/kg; tangelo Ugli ( C. reticulata × C. paradisi ): ~47  mg/kg. No se detectó sinefrina en: pomelo Rio Red ( C. paradisi Macf.); pomelo de pulpa roja ( C. grandis Tan.); ni tangelo Wekiwa ( C. reticulata × C. paradisi ). [ 14 ] [ 19 ]

En la literatura científica se pueden encontrar numerosos análisis comparables adicionales sobre el contenido de sinefrina en los cítricos y los productos derivados de ellos.

En humanos y otros animales

Se han encontrado niveles bajos de sinefrina en la orina humana normal, [ 20 ] [ 21 ] así como en otros tejidos de mamíferos. [ 22 ] [ 23 ] Para reducir la probabilidad de que la sinefrina detectada en la orina tuviera un origen dietético, los sujetos analizados por Ibrahim y colaboradores se abstuvieron de consumir cualquier producto cítrico durante 48 horas antes de proporcionar muestras de orina. [ 20 ]

Un estudio de 2006 sobre la sinefrina en plaquetas sanguíneas humanas realizado por D'Andrea y colaboradores mostró niveles elevados en plaquetas de pacientes que padecían migraña asociada al aura (0,72  ng/10⁸ plaquetas , en comparación con 0,33  ng/10⁸ plaquetas en sujetos de control). [ 24 ] Anteriormente, el mismo grupo de investigación había informado un nivel normal de sinefrina en plasma sanguíneo humano de 0,90–13,69  ng/mL. [ 25 ]

estereoisómeros

Dado que la sinefrina existe como dos enantiómeros que no producen efectos biológicos idénticos , algunos investigadores han examinado la composición estereoisomérica de la sinefrina extraída de fuentes naturales. Aunque parece claro que la sinefrina se encuentra en aquellas especies de Citrus que se han estudiado predominantemente como el isómero l, [ 15 ] [ 26 ] se han detectado bajos niveles de d-sinefrina en jugo y mermelada hechos de C. unshiu , [ 15 ] y se han reportado bajos niveles (0,002%) en fruta fresca de C. aurantium . [ 26 ] Hay indicios de que parte de la d-sinefrina puede formarse por racemización de l-sinefrina como resultado del procesamiento de la fruta fresca, aunque este asunto no se ha aclarado completamente. [ 27 ] [ 28 ] Sin embargo, independientemente de la situación en las especies de Citrus , Ranieri y McLaughlin informaron del aislamiento de sinefrina racémica (es decir, una mezcla de cantidades iguales de estereoisómeros d y l) de un cactus del género Dolichothele , en condiciones que difícilmente causarían una racemización significativa. [ 29 ]

Biosíntesis

Se cree que la biosíntesis de sinefrina en especies de Citrus sigue la ruta: tirosina → tiramina → N -metiltiramina → sinefrina, en la que intervienen las enzimas tirosina descarboxilasa en el primer paso, tiramina N- metiltransferasa en el segundo y N -metiltiramina-β-hidroxilasa en el tercero. [ 30 ] [ 31 ] Esta ruta difiere de la que se cree que ocurre en animales, en la que interviene la octopamina : tiramina → octopamina → sinefrina, donde la conversión de tiramina a octopamina está mediada por la dopamina-β-hidroxilasa y la conversión de octopamina a sinefrina por la feniletanolamina N- metiltransferasa . [ 25 ] [ 30 ]

Presencia en suplementos nutricionales/dietéticos

Algunos suplementos dietéticos, vendidos con el propósito de promover la pérdida de peso o proporcionar energía, contienen sinefrina como uno de sus componentes. Generalmente, la sinefrina está presente como un componente natural de Citrus aurantium ("naranja amarga"), integrada en la matriz vegetal, pero también podría ser de origen sintético o un fitoquímico purificado (es decir, extraído de una fuente vegetal y purificado hasta alcanzar la homogeneidad química). [ 16 ] [ 35 ] [ 36 ] El rango de concentración hallado por Santana y colaboradores en cinco suplementos diferentes adquiridos en EE. UU. fue de aproximadamente 5–14  mg/g. [ 35 ]

Uso farmacéutico

La sinefrina, un fármaco sintético, apareció por primera vez en Europa a finales de la década de 1920 con el nombre de Sympatol . Uno de los primeros artículos que describían sus propiedades farmacológicas y toxicológicas fue escrito por Lasch, quien la obtuvo de la empresa vienesa Syngala. [ 37 ] Para 1930, Sympatol era conocido como un producto de Boehringer, [ 38 ] mientras que una de las primeras patentes estadounidenses que describían su preparación y uso fue asignada a Frederick Stearns & Co. en 1933. [ 39 ] A pesar de la fecha de esta patente, la investigación clínica y farmacológica sobre la sinefrina obtenida de Frederick Stearns & Co. se estaba llevando a cabo en los EE. UU. para 1930. [ 40 ] [ 41 ] En 1931, Hartung informó que en 1930 el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense había aceptado la sinefrina para su inclusión en su lista de "Nuevos y No Oficiales Remedios" como un agente para el tratamiento, ya sea por administración oral o parenteral, "de ataques de fiebre del heno, asma, tos, espasmos de asma y tos ferina". [ 42 ] [ 43 ] Sin embargo, la sinefrina fue eliminada de la lista del consejo en 1934, y su aparente reanuncia como un nuevo fármaco por la compañía Stearns diez años después provocó un comentario mordaz de los editores del Journal of the American Medical Association. [ 44 ] La tercera edición (1965) de Drill's Pharmacology in Medicine afirmó, con reservas, que la sinefrina se anunciaba como un antihistamínico para ser utilizado en el tratamiento del resfriado común..., bajo el nombre comercial de "Synephrin Tartrate", e indicaba que la dosis era de 100  mg, administrada por vía intramuscular o subcutánea. [ 45 ] Publicado en 1966, el Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry describió la sinefrina (en forma de su tartrato racémico) como un agente simpaticomimético que era "menos eficaz que la epinefrina", y que se había utilizado para el tratamiento de la hipotensión crónica , el colapso debido al shock y otras afecciones que provocaban hipotensión . [ 46 ] En un libro de texto posterior (1972), la sinefrina se describió como un fármaco, vendido en Europa, que se administraba en situaciones que implicaban shock, como el shock quirúrgico o bacterémico , y el shock relacionado con la anestesia espinal . La dosis recomendada era de 25 a 50  mg, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea.[ 47 ]

No se menciona la sinefrina en las ediciones de Drill's Pharmacology in Medicine posteriores a la tercera, ni hay ninguna referencia a la sinefrina en el Physicians' Desk Reference de 2012 , ni en el actual "Libro Naranja" de la FDA .

Una fuente de referencia actual describe la sinefrina como un vasoconstrictor que se ha administrado a pacientes hipotensos, por vía oral o mediante inyección, en dosis de 20 a 100  mg. [ 48 ]

Un sitio web de una empresa de medios de comunicación de salud, consultado en febrero de 2013, menciona que la oxedrina está indicada para estados hipotensivos , en dosis orales de 100 a 150  mg tres veces al día , y como un " descongestionante conjuntival " que se aplica tópicamente como una solución al 0,5 %. [ 49 ] Sin embargo, no se proporcionan referencias que lo respalden.

Nombres

Ha habido cierta confusión acerca de los efectos biológicos de la sinefrina debido a la similitud de este nombre sin prefijo con los nombres m-sinefrina , meta-sinefrina y neosinefrina , que se refieren a un fármaco relacionado y una amina natural más conocida como fenilefrina . Si bien existen similitudes químicas y farmacológicas entre la sinefrina y la fenilefrina, son sustancias diferentes. La confusión se agrava por el hecho de que la sinefrina se ha comercializado como fármaco con numerosos nombres diferentes, como Sympatol , Sympathol , Synthenate y oxedrina , mientras que la fenilefrina también se ha denominado m-Sympatol . La sinefrina que se trata en este artículo a veces se denomina p-sinefrina para distinguirla de sus isómeros de posición, m -sinefrina y o- sinefrina. Puede encontrar una lista completa de nombres alternativos para la sinefrina en la entrada de ChemSpider (véase Chembox, a la derecha). Existe confusión sobre las distinciones entre p- y m- sinefrina. [ 50 ] Sin embargo, un examen de las referencias citadas en apoyo de esta afirmación muestra que toda la evidencia de la presencia de m -sinefrina en C. aurantium proviene de un informe de Penzak y colaboradores, [ 51 ] cuyo resumen afirma que se encontró m- sinefrina en C. aurantium , mientras que una lectura atenta del texto del artículo revela que los autores (aunque aparentemente inseguros sobre qué regioisómero de sinefrina habían encontrado en la planta investigadores anteriores) eran conscientes de que su técnica analítica no podía distinguir entre m- y p- sinefrina, y no afirmaron que la m- sinefrina estuviera presente. Por lo tanto, el resumen discrepa con los hallazgos experimentales presentados en el texto completo del artículo, pero este error se ha propagado a través de publicaciones posteriores. Incluso el nombre " p -sinefrina" no es inequívoco, ya que no especifica la estereoquímica. Los únicos nombres completamente inequívocos para la sinefrina son: ( R )-(−)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (para el enantiómero l); ( S )-(+)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (para el enantiómero d); y ( R , S)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (para el racemato, o d,l-sinefrina) (ver sección de Química ).

Química

Propiedades

En términos de estructura molecular, la sinefrina posee un esqueleto de fenetilamina , con un grupo hidroxilo fenólico , un grupo hidroxilo alcohólico y un grupo amino N- metilado . Alternativamente, la sinefrina podría describirse como una feniletanolamina con un sustituyente N -metilo y p -hidroxilo. El grupo amino confiere propiedades básicas a la molécula, mientras que el grupo fenol –OH es débilmente ácido: los valores aparentes de pKa para la sinefrina protonada son 9,55 (H fenólico) y 9,79 (H amonio). [ 52 ]

Las sales comunes de sinefrina racémica son su hidrocloruro , C 9 H 13 NO 2 .HCl, p.f.  150–152 °C, [ 53 ] el oxalato (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 2 H 2 O 4 , p.f.  221–222  °C, [ 3 ] y el tartrato (Sympatol), (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 4 H 6 O 6 , p.f.  188–190  °C. [ 46 ] [ 54 ]

La presencia del grupo hidroxilo en el carbono bencílico de la molécula de sinefrina crea un centro quiral , por lo que el compuesto existe en forma de dos enantiómeros , d- y l-sinefrina, o como la mezcla racémica , d,l-sinefrina. El isómero d dextrógiro corresponde a la configuración ( S ) , y el isómero l levógiro a la configuración ( R ) . [ 55 ]

La sinefrina racémica se ha resuelto utilizando 3-bromo-canfor-8-sulfonato de amonio. [ 11 ] [ 55 ] Los enantiómeros no se caracterizaron como sus bases libres, sino que se convirtieron en sales de hidrocloruro, con las siguientes propiedades: [ 55 ]

( S )-(+)-C9H13NO2· HCl : p.f. 178 ° C ; [ α] = +42,0°, c 0,1 (H2O ) ; ( R )-(−)-C9H13NO2·HCl : p.f. 176 ° C ; [α] = −39,0°, c 0,2 ( H2O )    

La (−)-sinefrina, como base libre aislada de una fuente de cítricos , tiene un punto de fusión  de 162–164  °C (con descomposición). [ 3 ] [ 4 ]

Se ha determinado la estructura de rayos X de la sinefrina. [ 55 ]

Síntesis

Priestley y Moness, en 1940, analizaron síntesis tempranas y aparentemente ineficientes de sinefrina. [ 56 ] Estos químicos optimizaron una ruta que comenzaba con la O- benzoilación del cloruro de p -hidroxifenacilo, seguida de la reacción del cloruro O -protegido resultante con N -metilbencilamina para obtener una aminocetona. Este intermedio se hidrolizó con HCl/alcohol para formar la p -hidroxiaminocetona, y el producto se redujo catalíticamente para obtener sinefrina (racémica).

Una síntesis posterior, debida a Bergmann y Sulzbacher, comenzó con la O- bencilación del p -hidroxibenzaldehído, seguida de una reacción de Reformatskii del aldehído protegido con bromoacetato de etilo/Zn para dar el β-hidroxiéster esperado. Este intermedio se convirtió en la acilhidrazida correspondiente con hidrazina, luego la acilhidrazida reaccionó con HNO₂ , produciendo finalmente la p -benciloxifeniloxazolidona. Esta se N- metiló usando sulfato de dimetilo , luego se hidrolizó y se O -desbenciló calentando con HCl, para dar sinefrina racémica. [ 57 ]

Relaciones estructurales

En la literatura (tanto divulgativa como especializada) se ha hecho mucha referencia al parentesco estructural de la sinefrina con la efedrina o la fenilefrina , a menudo dando a entender que las similitudes estructurales percibidas deberían traducirse en similitudes en las propiedades farmacológicas. Sin embargo, desde una perspectiva química, la sinefrina también está relacionada con un gran número de otros fármacos cuyas estructuras se basan en el esqueleto de la fenetilamina, y aunque algunas propiedades son comunes, otras no lo son, lo que hace que las comparaciones y generalizaciones sin fundamento sean inapropiadas.

Así, la sustitución del grupo N - metilo en la sinefrina por un átomo de hidrógeno da octopamina ; la sustitución del grupo β- hidroxilo en la sinefrina por un átomo de H da N- metiltiramina ; la sustitución del grupo 4-OH fenólico de la sinefrina por un –H da halostaquina .

Si el grupo fenólico 4-OH de la sinefrina se desplaza a la posición meta , o 3, del anillo de benceno, se obtiene el compuesto conocido como fenilefrina (o m- sinefrina, o "neo-sinefrina"); si el mismo grupo se desplaza a la posición orto , o 2, del anillo, se obtiene la o -sinefrina.

La adición de otro grupo fenol –OH a la posición 3 del anillo de benceno produce el neurotransmisor epinefrina ; la adición de un grupo metilo a la posición α de la cadena lateral de la sinefrina da lugar a la oxilofrina (metilsinefrina). Esta sustancia puede presentar cuatro estereoisómeros (dos pares de enantiómeros).

La extensión del sustituyente N -metilo de la sinefrina mediante una unidad de metileno a un N - etilo da lugar al fármaco experimental hipotensor "Sterling #573"/"Aethyl-Sympatol". [ 58 ] [ 59 ]

Las relaciones estructurales descritas anteriormente implican un cambio en una posición de la molécula de sinefrina, y son posibles muchos otros cambios similares, muchos de los cuales ya se han estudiado. Sin embargo, la estructura de la efedrina difiere de la de la sinefrina en dos posiciones: la efedrina no tiene sustituyente en el anillo fenilo, donde la sinefrina tiene un grupo 4-OH; y la efedrina tiene un grupo metilo en la posición α respecto al nitrógeno de la cadena lateral, donde la sinefrina solo tiene un átomo de hidrógeno. Además, la sinefrina existe como uno de dos enantiómeros, mientras que la efedrina existe como uno de cuatro; asimismo, existen mezclas racémicas de estos enantiómeros.

Las principales diferencias entre los isómeros de la sinefrina, comparados por ejemplo con las efedrinas , radican en las sustituciones de hidroxilo en el anillo de benceno. Las sinefrinas son fármacos simpaticomiméticos directos, mientras que las efedrinas son simpaticomiméticos tanto directos como indirectos. Una de las principales razones de estos efectos diferenciales es la polaridad, obviamente mayor, de las feniletilaminas sustituidas con hidroxilo, lo que reduce su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, como se ilustra en los ejemplos de la tiramina y los análogos de la anfetamina. [ 60 ]

Farmacología

Sinopsis

Los estudios farmacológicos clásicos realizados en animales y tejidos animales aislados demostraron que las principales acciones de la sinefrina administrada por vía parenteral incluían el aumento de la presión arterial, la dilatación de la pupila y la constricción de los vasos sanguíneos periféricos.

Ahora existe abundante evidencia (¿qué evidencia?) de que la sinefrina produce la mayoría de sus efectos biológicos actuando como agonista (es decir, estimulante) en los receptores adrenérgicos, con una clara preferencia por el subtipo α1 sobre el α2 . Sin embargo, la potencia de la sinefrina en estos receptores es relativamente baja (es decir, se requieren concentraciones relativamente altas del fármaco para activarlos). La potencia de la sinefrina en los receptores adrenérgicos de clase β (independientemente del subtipo) es mucho menor que en los receptores α. Existe cierta evidencia de que la sinefrina también tiene una actividad débil en los receptores 5-HT y que interactúa con TAAR1 (receptor 1 asociado a aminas traza).

Al igual que prácticamente todas las demás feniletanolaminas simples (β-hidroxi-fenetilaminas), el enantiómero ( R )-(−)- o l- de la sinefrina es más potente que el enantiómero ( S )-(+)- o d- en la mayoría de las preparaciones estudiadas, aunque no en todas. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han realizado con una mezcla racémica de ambos enantiómeros.

Dado que los detalles relativos a variables como la especie analizada, la fuente del receptor, la vía de administración, la concentración del fármaco y la composición estereoquímica son importantes, pero a menudo incompletos en otras revisiones y resúmenes de publicaciones de investigación, muchos de ellos se proporcionan en la revisión más técnica que figura a continuación, con el fin de respaldar lo más completamente posible las afirmaciones generales realizadas en esta sinopsis.

Investigación farmacológica

Los estudios farmacológicos sobre la sinefrina se remontan a finales de la década de 1920, cuando se observó que la sinefrina inyectada aumentaba la presión arterial, contraía los vasos sanguíneos periféricos, dilataba las pupilas, estimulaba el útero y relajaba los intestinos en animales de experimentación. [ 37 ] [ 61 ] [ 62 ] Un ejemplo representativo de este trabajo inicial es el artículo de Tainter y Seidenfeld, quienes fueron los primeros investigadores en comparar sistemáticamente los diferentes efectos de los dos enantiómeros de la sinefrina, d- y l-sinefrina, así como del racemato, d,l-sinefrina, en varios ensayos con animales. [ 41 ] En experimentos con gatos anestesiados, Tainter y Seidenfeld confirmaron informes anteriores del aumento de la presión arterial producido por dosis intravenosas de sinefrina, mostrando que las dosis presoras medias para los isómeros eran: l-sinefrina: 0,5  mg/kg; d,l-sinefrina: 1,0  mg/kg; y d-sinefrina: 2–20  mg/kg. Estos efectos duraron 2–3 minutos, alcanzando su pico a los ~30 segundos después de la administración. La l-sinefrina fue, por lo tanto, el enantiómero más potente, con aproximadamente 1/60 de la potencia del presor estándar l-epinefrina en el mismo ensayo. Un estudio posterior, realizado por Lands y Grant, mostró que una dosis de ~0,6  mg/kg de sinefrina racémica, administrada por vía intravenosa a perros anestesiados, produjo un aumento de la presión arterial de 34  mmHg que duró 5–10 minutos, y estimó que esta actividad presora era aproximadamente 1/300 de la de la epinefrina. [ 63 ]

Utilizando gatos y perros, Tainter y Seidenfeld observaron que ni la d-sinefrina ni la l-sinefrina causaron cambios en el tono de los bronquios normales , in situ , incluso a dosis "máximas". Además, la marcada broncoconstricción producida por las inyecciones de histamina no se revirtió ni con l-sinefrina ni con d,l-sinefrina. [ 41 ]

En experimentos con arteria carótida aislada de oveja , la d-, l- y d,l-sinefrina mostraron cierta actividad vasoconstrictora : la l-sinefrina fue la más potente, produciendo fuertes contracciones a una concentración de 1:10000. [ e ] La d-sinefrina fue aproximadamente la mitad de potente que el isómero l, pero la d,l-sinefrina (que se esperaría que tuviera una potencia de la mitad que la de la l-sinefrina incluso si el isómero d fuera completamente inactivo) no produjo contracciones significativas e irregulares hasta que se alcanzó una concentración de 1:2500 [ f ] , lo que implica una interacción inhibitoria entre los dos enantiómeros. [ 41 ]

Se obtuvieron resultados cualitativamente similares en una preparación de oreja de conejo: 25  mg de l-sinefrina produjeron una vasoconstricción significativa (50%), mientras que la misma concentración de d-sinefrina prácticamente no produjo respuesta. Por el contrario, la d,l-sinefrina no produjo ninguna constricción hasta los 25  mg, pero entre 25 y 50  mg causó una relajación de los vasos sanguíneos, lo que sugiere nuevamente que el isómero d podría estar inhibiendo la acción del isómero l. [ 41 ]

Los experimentos realizados en tiras de duodeno de conejo mostraron que la l-sinefrina causó una modesta reducción de las contracciones a una concentración de 1:17000, [ g ] pero que los efectos de las formas d- y d,l- fueron mucho más débiles. [ 41 ]

Se ha demostrado que la sinefrina racémica, administrada por vía intramuscular o mediante instilación, reduce significativamente la inflamación causada por la instilación de aceite de mostaza en los ojos de conejos. [ 41 ]

Se informó que la inyección subcutánea de sinefrina racémica en conejos provocó un gran aumento del azúcar en sangre . [ 43 ]

En experimentos con gatos anestesiados, Papp y Szekeres descubrieron que la sinefrina (estereoquímica no especificada) elevaba los umbrales de fibrilación auricular y ventricular , lo que indica propiedades antiarrítmicas . [ 64 ]

La evidencia de que la sinefrina podría tener algunos efectos centrales proviene de la investigación de Song y colaboradores, quienes estudiaron los efectos de la sinefrina en modelos de ratón [ h ] de actividad antidepresiva. [ 65 ] Estos investigadores observaron que dosis orales de 0,3 a 10  mg/kg de sinefrina racémica fueron efectivas para acortar la duración de la inmovilidad [ i ] producida en los ensayos, pero no causaron ningún cambio en la actividad motora espontánea en pruebas separadas. Esta inmovilidad característica pudo ser contrarrestada por la administración previa de prazosina . [ j ] Experimentos posteriores utilizando los enantiómeros individuales de la sinefrina revelaron que, si bien el isómero d redujo significativamente la duración de la inmovilidad en la prueba de suspensión de la cola, a una dosis oral de 3  mg/kg, el isómero l no tuvo efecto a la misma dosis. En ratones pretratados con reserpina , [ k ] una dosis oral de 0,3  mg/kg de d-sinefrina revirtió significativamente la hipotermia , mientras que la l-sinefrina requirió una dosis de 1  mg/kg para ser efectiva. Los experimentos con cortes de corteza cerebral tomados del cerebro de rata mostraron que la d-sinefrina inhibió la captación de [ 3H ]-norepinefrina con una CI50 = 5,8 μM; la l-sinefrina fue menos potente (CI50 = 13,5 μM). La d-sinefrina también inhibió competitivamente la unión de nisoxetina [ l ] a cortes de corteza cerebral de rata, con una K i = 4,5 μM; la l-sinefrina fue menos potente (K i = 8,2 μM). Sin embargo, en experimentos sobre la liberación de [ ³H ]-norepinefrina de cortes de corteza cerebral de rata, el isómero l de la sinefrina fue un potenciador más potente de la liberación (EC₅₀ = 8,2 μM) que el isómero d (EC₅₀ = 12,3 μM). Esta liberación potenciada por la l-sinefrina fue bloqueada por la nisoxetina. [ 66 ]

Burgen e Iversen, al examinar el efecto de una amplia gama de fármacos basados ​​en fenetilamina sobre la captación de [ 14C ]-norepinefrina en el corazón aislado de rata, observaron que la sinefrina racémica [ m ] era un inhibidor relativamente débil (IC50 = 0,12 μM) de la captación. [ 67 ]

Otro estudio orientado a receptores realizado por Wikberg reveló que la sinefrina ( estereoquímica no especificada) era un agonista más potente en los receptores α1 de la aorta de cobaya ( pD2 = 4,81) que en los receptores α2 del íleon (pD2 = 4,48), con una relación de afinidad relativa de α2 / α1 = 0,10. Si bien esto indica claramente una selectividad de la sinefrina por los receptores α1 , su potencia en esta subclase de receptores sigue siendo relativamente baja, en comparación con la de la fenilefrina (pD2 en α1 = 6,32). [ 68 ]

Brown y colaboradores examinaron los efectos de los enantiómeros individuales de la sinefrina en los receptores α 1 en la aorta de rata y en los receptores α 2 en la vena safena de conejo . En la preparación de aorta, la l-sinefrina dio un pD 2 = 5,38 (potencia relativa a la norepinefrina = 1/1000), mientras que la d-sinefrina tuvo un pD 2 = 3,50 (potencia relativa a la norepinefrina = 1/50000); en comparación, la l-fenilefrina tuvo un pD 2 = 7,50 (potencia relativa a la norepinefrina ≃ 1/6). No se produjo antagonismo de la norepinefrina con concentraciones de l-sinefrina de hasta 10⁻⁶ M. En el ensayo de vena safena de conejo, el pD₂ de la l-sinefrina fue de 4,36 (potencia relativa a la norepinefrina ≃ 1/1700), y el de la d-sinefrina fue < 3,00; en comparación, la l-fenilefrina tuvo un pD₂ = 5,45 (potencia relativa a la norepinefrina ≃ 1/140). No se produjo antagonismo de la norepinefrina con concentraciones de l-sinefrina de hasta 10⁻⁵ M. [ 69 ]

Un estudio sobre los efectos de la sinefrina (estereoquímica no especificada) en tiras de aorta de cobaya y en el íleon de cobaya estimulado eléctricamente mostró que la sinefrina tenía una potencia agonista de −logK a = 3,75 en el ensayo de aorta. En comparación, la epinefrina tenía una potencia de −logK a = 5,70. No hubo un efecto significativo en el íleon a concentraciones de sinefrina de hasta aproximadamente 2 × 10 −4 M, lo que indica selectividad por el receptor α 1 , pero una potencia relativamente baja. [ 70 ]

En experimentos de unión con receptores adrenérgicos centrales, utilizando una preparación de corteza cerebral de rata, la l-sinefrina tuvo un pIC 50 = 3,35 y la d-sinefrina tuvo un pIC 50 = 2,42 en competencia contra [ 3 H] -prazosina (ligando α 1 estándar ); contra [ 3 H] -yohimbina (ligando α 2 estándar ), la l-sinefrina mostró un pIC 50 = 5,01 y la d-sinefrina mostró un pIC 50 = 4,17. [ 69 ]

Los experimentos realizados por Hibino y colaboradores también mostraron que la sinefrina (estereoquímica no especificada) producía una constricción dependiente de la dosis en tiras aisladas de aorta de rata, en el rango de concentración de 10 −5 –3 × 10 −6 M. Se encontró que esta constricción era antagonizada competitivamente por prazosina (un antagonista α 1 estándar) y ketanserina , [ n ] siendo la prazosina el antagonista más potente (pA 2 = 9,38, frente a pA 2 = 8,23 para la ketanserina). Las constricciones inducidas por sinefrina también fueron antagonizadas por BRL-15,572 , [ o ] pero no por SB-216,641 (utilizado aquí como un antagonista selectivo de 5-HT 1B ), ni por propranolol (un antagonista β común). [ 71 ]

En estudios sobre aurículas y tráqueas de cobayas , Jordan y colaboradores también encontraron que la sinefrina tenía una actividad insignificante sobre los receptores β 1 y β 2 , siendo aproximadamente 40000 veces menos potente que la norepinefrina. [ 72 ]

Los experimentos con células de grasa blanca cultivadas de varias especies animales, incluyendo la humana, por Carpéné y colaboradores mostraron que la sinefrina racémica produjo efectos lipolíticos , pero solo en altas concentraciones (0,1-1 mM). La potencia, expresada en términos de pD 2 de la sinefrina en estas especies fue la siguiente: rata: 4,38; hámster: 5,32; cobaya: 4,31; humano: 4,94. En comparación, la isoprenalina tuvo un pD 2 = 8,29 y la norepinefrina tuvo un pD 2 = 6,80 en células de grasa blanca humanas. El efecto lipolítico de 1 mM/L de sinefrina en células de grasa blanca de rata fue antagonizado por varios β-antagonistas con las siguientes concentraciones inhibitorias (IC 50 ): bupranolol : [ p ] 0,11 μM; CGP-20,712A (antagonista β1 ) : 6,09 µM; ICI-118.551 (antagonista β2 ) : 3,58 µM; SR-5923A (antagonista β3 ) : 17 µM. [ 73 ]

Se ha examinado la unión de sinefrina racémica a receptores adrenérgicos humanos clonados: Ma y colaboradores encontraron que la sinefrina se unía a α 1A , α 2A y α 2C con baja afinidad (pK i = 4,11 para α 1A ; 4,44 para α 2A ; 4,61 para α 2C ). La sinefrina se comportó como un agonista parcial en los receptores α 1A , pero como un antagonista en los subtipos α 2A y α 2C . [ 74 ]

Se ha demostrado que la sinefrina racémica es un agonista del TAAR1 , [ 75 ] aunque su potencia en el TAAR1 humano es relativamente baja (EC50 = 23700 nM; Emax = 81,2%). [ 76 ]

Farmacocinética

La farmacocinética de la sinefrina fue estudiada por Hengstmann y Aulepp, quienes informaron una concentración plasmática máxima a las 1-2 horas, con una vida media de eliminación (T 1/2 ) de ~ 2 horas. [ 77 ]

Metabolismo

Estudios del metabolismo de la sinefrina por monoaminooxidasas derivadas de mitocondrias de cerebro de rata mostraron que la sinefrina era un sustrato para la desaminación por MAO-A y MAO-B , con K m = 250 μM y V max = 32,6 nM/mg proteína/30 minutos; hubo cierta evidencia de desaminación preferencial por MAO-A. [ 78 ]

Efectos en los seres humanos

Se han realizado varios estudios sobre los efectos de la sinefrina en humanos, la mayoría de ellos centrados en sus propiedades cardiovasculares, desde su introducción como fármaco sintético alrededor de 1930. [ 40 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] El artículo de Stockton y colaboradores es representativo, ya que describe los efectos de la sinefrina racémica en humanos con especial atención a las diferencias resultantes de las distintas vías de administración. Así, estos investigadores demostraron que las inyecciones intramusculares (dosis efectiva media = 200  mg) del fármaco producían un aumento de la presión arterial sistólica y la frecuencia del pulso, sin afectar la presión diastólica . El aumento de la presión arterial alcanzó un máximo (~25  mmHg) a los 5 minutos de la inyección, y luego volvió gradualmente a la normalidad en el transcurso de 1 hora. Dosis del fármaco superiores a 200  mg causaron efectos secundarios como palpitaciones, dolor de cabeza, sudoración y sensación de aprensión. Cuando se administró por vía intravenosa , dosis de 25 a 50  mg fueron suficientes para producir un aumento máximo promedio de la presión arterial de 29  mmHg en 2 minutos, y un retorno al valor basal en 30 minutos. La respiración generalmente no se vio afectada durante estos experimentos. La administración subcutánea de sinefrina en dosis ≤ 200  mg no tuvo efectos sobre la presión arterial ni la frecuencia cardíaca. Las dosis orales de 500 a 1500  mg del fármaco no afectaron la presión arterial ni la respiración, pero la frecuencia cardíaca aumentó aproximadamente un 12 %, y las dosis más altas causaron náuseas y vómitos. [ 40 ]

La administración intramuscular de 75 a 500  mg de sinefrina no alivió los ataques agudos de asma , contradiciendo una afirmación anterior. [ 84 ] Sin embargo, la aplicación tópica de soluciones al 1-3% del fármaco en la mucosa nasal de pacientes con sinusitis produjo una constricción beneficiosa sin irritación local. [ 40 ]

La administración de sinefrina mediante infusión intravenosa continua, a una velocidad de 4  mg/minuto, aumentó significativamente la presión arterial media y la presión sistólica , pero la presión diastólica y la frecuencia cardíaca no se modificaron. [ 83 ] Se resumen más detalles de esta investigación en una revisión de Fugh-Berman y Myers. [ 85 ]

Existen varios estudios, muchos de los cuales se pueden consultar en la revisión de Stohs y colaboradores [ 86 ], que tratan sobre los efectos de los suplementos dietéticos y los medicamentos a base de hierbas que contienen sinefrina como uno de sus múltiples componentes químicos. Estos estudios quedan fuera del alcance del presente artículo (véase también la subsección « Seguridad/Eficacia/Controversia »).

Toxicología

Las toxicidades agudas de la sinefrina racémica en diferentes animales, reportadas en términos de "dosis máxima tolerada" después de la administración subcutánea, fueron las siguientes: ratón: 300  mg/kg; rata: 400  mg/kg; cobaya: 400  mg/kg. Las "dosis letales", administradas subcutáneamente, fueron: ratón: 400  mg/kg; rata: 500  mg/kg; cobaya: 500  mg/kg. [ 37 ] Otro estudio de este compuesto, [ q ] administrado por vía intravenosa en ratones, dio una DL 50 = 270  mg/kg. [ 63 ]

Se consideró que la "toxicidad subcrónica" de la sinefrina era baja en ratones, tras la administración oral de dosis de 30 y 300  mg/kg durante un período de 28 días. En general, este tratamiento no produjo alteraciones significativas en los parámetros bioquímicos o hematológicos, ni en el peso relativo de los órganos, pero se observaron algunos cambios en la concentración de glutatión (GSH) y en la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx). [ 87 ]

Seguridad/eficacia/controversia

Existe una considerable controversia sobre la seguridad y/o eficacia de las preparaciones que contienen sinefrina , que a menudo se confunden con la sinefrina sola, a veces con la m -sinefrina. [ 16 ] [ 50 ] [ 86 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] Además, este conjunto de literatura trata sobre mezclas que contienen sinefrina como solo uno de varios componentes biológicamente activos, incluso, en algunos casos, sin confirmación explícita de la presencia de sinefrina.

Invertebrados

En insectos, se ha descubierto que la sinefrina es un agonista muy potente en muchas preparaciones de receptores de octopamina de invertebrados , y es incluso más potente que la octopamina en una preparación de nervio-músculo de langosta ( Schistocerca americana gregaria ). [ 97 ] La sinefrina (racémica) también es más potente que la octopamina (racémica) para inducir la emisión de luz en el órgano luminoso de la luciérnaga ( especies de Photinus ). [ 98 ] La sinefrina exhibe una potencia igualmente alta para estimular la actividad de la adenilato ciclasa y para disminuir el tiempo de coagulación en los hematocitos de la langosta ( Homarus americanus ). [ 99 ] Se descubrió que la sinefrina racémica aumenta el cAMP en la epidermis abdominal del insecto chupador de sangre, Rhodnius prolixus . [ 100 ] Rachinsky informó que la sinefrina era equipotente con la octopamina para estimular la liberación de JH ( hormona juvenil ) en los cuerpos alados de la abeja melífera ( Apis mellifera ), [ 101 ] pero Woodring y Hoffmann encontraron que la sinefrina no tenía efecto sobre la síntesis de JH III , en preparaciones in vitro del grillo, Gryllus bimaculatus . [ 102 ]

Investigación

pérdida de cabello

La sinefrina, bajo el nombre en clave de desarrollo AB-102 y que actúa como un agonista débil del receptor α 1 -adrenérgico , está o estuvo en desarrollo para el tratamiento de la alopecia (pérdida de cabello) mediante administración tópica . [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] Se ha descubierto que causa la contracción de los músculos erectores del pelo (músculos erectores del cabello), aumentando así la fuerza necesaria para arrancar el cabello y reduciendo la caída del cabello durante el cepillado . [ 105 ] [ 106 ] Fue originada por Applied Biology y está siendo desarrollada por Safety Shot. [ 103 ] A febrero de 2024, no se ha informado de ningún desarrollo reciente [ 103 ] o el desarrollo se ha interrumpido. [ 104 ] El fármaco ha alcanzado la fase 1 de ensayos clínicos . [ 103 ] [ 104 ] Además de la sinefrina sola, una combinación tópica de fenilefrina , sinefrina y tiramina , con el nombre en clave DA-007, también se encuentra en desarrollo formal para el tratamiento de la alopecia. [ 107 ] [ 108 ]

Notas a pie de página

  1. ↑ Sin embargo, la sinefrina no aparece en el "Libro Naranja" actual de la FDA ni en el Physicians' Desk Reference de 2012 .
  2. ↑ Aproximadamente 1,0–0,02 mg/ración, basado en un tamaño de ración de ~20 g.
  3. ↑ Aproximadamente 1,0–0,1 mg/ración.
  4. ↑ Correspondiente aproximadamente a 1–15 mg/ración, suponiendo una porción de 1 taza o 250 ml.
  5. ↑ ~ 5 × 10 −4 M.
  6. ↑ ~ 2 × 10 −3 M.
  7. ↑ ~ 3 × 10 −4 M.
  8. ↑ Suspensión de la cola y natación forzada.
  9. ↑ Aparentemente correlacionado con la actividad antidepresiva.
  10. ↑ Un antagonista adrenérgico selectivo para los receptores α 1 .
  11. ↑ La reversión de la hipotermia inducida por reserpina mediante un fármaco es una prueba clásica para evaluar las posibles propiedades antidepresivas.
  12. ↑ Un inhibidor selectivo del transportador de norepinefrina .
  13. ↑ Aquí se la denomina "oxedrina".
  14. ↑ Un fármaco que se usa frecuentemente como antagonista selectivo del receptor 5-HT 2A .
  15. ↑ Se utiliza aquí como antagonista selectivo del receptor 5-HT 1D .
  16. ↑ Se utiliza como antagonista β no selectivo.
  17. ↑ Denominado "Sympatho".

Véase también

Referencias

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  102. ↑ Woodring J., Hoffmann KH (1994). "Los efectos de la octopamina, la dopamina y la serotonina en la síntesis de la hormona juvenil, in vitro, en el grillo Gryllus bimaculatus ". Journal of Insect Physiology . 40 (9): 797– 802. Bibcode : 1994JInsP..40..797W . doi : 10.1016/0022-1910(94)90009-4 .
  103. 1 2 3 4 "Disparo de seguridad" . AdisInsight . 27 de febrero de 2024. Recuperado el 13 de marzo de 2026 .
  104. 1 2 3 "Profundizando en las últimas actualizaciones sobre AB-102 con Synapse" . Synapse . 15 de julio de 2025. Recuperado el 13 de marzo de 2026 .
  105. 1 2 McCoy J, Goren A, Kovacevic M, Situm M, Stanimirovic A, Shapiro J, Sinclair R (enero de 2018). "Estilo sin caída: una nueva fórmula tópica reduce la caída del cabello al contraer el músculo erector del pelo". Dermatol Ther . 31 (1) e12575. doi : 10.1111/dth.12575 . PMID 29193553. Para sortear las limitaciones de la fenilefrina, desarrollamos una nueva formulación utilizando sinefrina. La sinefrina se ha estudiado ampliamente en su forma oral y no se ha demostrado que induzca cambios cardíacos o hemodinámicos significativos (Stohs, Preuss y Shara, 2011). La sinefrina es un isómero de la fenilefrina, que difiere solo en la posición del grupo hidroxilo fenólico; la fenilefrina tiene un meta-hidroxilo, mientras que la sinefrina tiene un para-hidroxilo. La sinefrina es un agonista débil del receptor α1-adrenérgico (α1-AR), que exhibe una potencia aproximadamente 150 veces menor que la de la fenilefrina (Brown et al., 1988). Por lo tanto, se necesitó una concentración más alta para observar la misma activación del α1-AR en el cuero cabelludo. Hipotetizamos que esto sería ventajoso por dos razones: Primero, la mayor concentración del activo facilitaría la penetración a través del estrato córneo (Benson, 2005). Segundo, debido a la baja afinidad de unión al α1-AR (Hibino, Yuzurihara, Kase y Takeda, 2009; Ma, Bavadekar, Schaneberg, Khan y Feller, 2010), es poco probable que la sinefrina cause efectos sistémicos una vez diluida fuera del sitio de aplicación local. La nueva fórmula, AB-102, se probó en un estudio controlado aleatorio similar a nuestro trabajo anterior con fenilefrina (Goren et al., 2016); También se realizó un seguimiento de los cambios cardíacos y hemodinámicos para evaluar la seguridad. 
  106. ↑ Kovacevic M, McCoy J, Goren A, Situm M, Stanimirovic A, Liu W, Tan Y, Vaño-Galvan S, Shapiro J, Sinclair R (diciembre de 2019). "Nuevo champú reduce la caída del cabello al contraer el músculo erector del pelo a través del receptor asociado a aminas traza". J Cosmet Dermatol . 18 (6): 2037– 2039. doi : 10.1111/jocd.13054 . PMID 31264766. Anteriormente, informamos sobre dos moléculas conocidas por ser agonistas del receptor adrenérgico α1 (α1-AR), un receptor acoplado a proteína G, expresado en el músculo erector del pelo. En un estudio piloto con 15 mujeres,6 demostramos que la aplicación tópica del agonista del receptor adrenérgico α1, clorhidrato de fenilefrina, aumentó el umbral promedio de fuerza necesaria para arrancar el vello en un 172%. Además, la fenilefrina tópica redujo la caída del vello durante el cepillado en un 40%. En un estudio de seguimiento,7 demostramos que una fórmula tópica que contenía clorhidrato de sinefrina (AB-102) tenía una eficacia similar. AB-102 redujo la cantidad de vello perdido durante el cepillado en un 38% en una cohorte de 40 mujeres, con una reducción máxima del 77%. Además, la fuerza umbral para la depilación aumentó hasta un máximo del 86%. Durante ambos estudios, no se observaron cambios cardíacos ni hemodinámicos en ninguna de las participantes. 
  107. ↑ "DA 007 - AdisInsight" . adisinsight.springer.com .
  108. ↑ "DA-007 Advanced Drug Monograph" . MedPath . 10 de junio de 2025. Recuperado el 13 de marzo de 2026. DA-007 es un fármaco experimental de molécula pequeña, formulado como una solución tópica, actualmente en desarrollo por Applied Biology Inc. Es una combinación de tres agonistas del receptor adrenérgico alfa 1 (α1): fenilefrina, tiramina y sinefrina.[3] El objetivo terapéutico principal de DA-007 es la prevención de la alopecia inducida por quimioterapia (CIA), un efecto secundario común y angustiante de muchos tratamientos contra el cáncer, particularmente en pacientes femeninas con cáncer de mama que se someten a regímenes de quimioterapia basados ​​en taxanos y/o antraciclinas.[3] El mecanismo de acción de DA-007 se basa en la inducción de vasoconstricción localizada en el cuero cabelludo. Al activar los receptores α1-adrenérgicos en la vasculatura del cuero cabelludo, DA-007 tiene como objetivo reducir la perfusión sanguínea local, limitando así la administración de agentes quimioterapéuticos citotóxicos a las células de rápida división de los folículos pilosos.[5] Este enfoque farmacológico dirigido ofrece una alternativa potencial a los métodos físicos como el enfriamiento del cuero cabelludo, lo que podría proporcionar mayor comodidad y tolerabilidad para los pacientes. La selección de una formulación multicomponente sugiere una estrategia para lograr un efecto más eficaz.
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