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TRPV6

TRPV6 es una proteína de canal de calcio (Ca 2+ ) de membrana que participa particularmente en el primer paso de la absorción de Ca 2+ en el intestino . Clasificación El miembro...

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TRPV6 es una proteína de canal de calcio (Ca 2+ ) de membrana que participa particularmente en el primer paso de la absorción de Ca 2+ en el intestino .

Clasificación

El miembro 6 de la subfamilia vanilloide del receptor transitorio (TRPV6) es un canal de Ca2 + epitelial que pertenece a la familia de proteínas de potencial de receptor transitorio (TRP). [ 5 ] La familia TRP es un grupo de proteínas de canal cruciales para la homeostasis iónica y la percepción de diversos estímulos físicos y químicos. Los canales TRP pueden detectar temperatura , presión osmótica , olfato , gusto y fuerzas mecánicas. [ 5 ] [ 6 ] El genoma humano codifica para 28 canales TRP, que incluyen seis canales TRPV . [ 5 ] La alta selectividad de Ca2 + de TRPV5 y TRPV6 hace que estos canales sean distintos de los otros cuatro canales TRPV (TRPV1-TRPV4). [ 7 ] TRPV5 y TRPV6 participan en el transporte de Ca 2+ , mientras que TRPV1 a TRPV3 son sensores de calor con diferentes umbrales de temperatura para su activación, y TRPV4 participa en la detección de la osmolaridad . [ 8 ] [ 9 ] Los defectos genéticos en el gen TRPV6 están relacionados con el hiperparatiroidismo neonatal transitorio y la pancreatitis crónica de inicio temprano . La desregulación de TRPV6 también está involucrada en la hipercalciuria , la formación de cálculos renales , trastornos óseos, defectos en la diferenciación de queratinocitos , deformidades esqueléticas, osteoartritis , esterilidad masculina , síndrome de Pendred y ciertos subtipos de cáncer . [ 8 ] [ 9 ]

Identificación

Peng et al. identificaron TRPV6 en 1999 a partir del duodeno de rata en un esfuerzo por buscar proteínas transportadoras de Ca2 + involucradas en la absorción de Ca2 + . [ 10 ] TRPV6 también fue llamado proteína transportadora de calcio 1 (CaT1) [ 10 ] [ 11 ] inicialmente, aunque los nombres canal de calcio epitelial 2 (ECaC2) [ 12 ] [ 13 ] y CaT1-like (CaT-L) [ 14 ] también se usaron en estudios tempranos para describir el canal. [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Los ortólogos humanos y de ratón de TRPV6 fueron clonados por Peng et al. y Weber et al., respectivamente. [ 11 ] [ 12 ] El nombre TRPV6 fue confirmado en 2005. [ 15 ]

Localización de genes, localización cromosómica y filogenia.

El gen humano TRPV6 se encuentra en el locus cromosómico 7q33-34 cerca de su homólogo TRPV5 en 7q35. [ 16 ] [ 17 ] El gen TRPV6 en humanos codifica un ARNm de 2906 pb de longitud . [ 17 ] A diferencia de la mayoría de las otras proteínas, que inician la traducción con un codón AUG , la traducción de TRPV6 se inicia mediante lectura no mediada por codones AUG. [ 18 ] La proteína TRPV6 posee una extensión N-terminal de 40 aa de longitud en la placenta y en algunos entornos fisiológicos en comparación con la versión anotada de la proteína utilizada en estudios biológicos. [ 18 ] Sin embargo, aún no se ha determinado si la versión larga de la proteína TRPV6 es la forma dominante en diferentes tejidos.

a Debe verificarse en diferentes tejidos.

Se ha planteado la hipótesis de que los genes Trpv5 y Trpv6 se generaron a partir de un único gen ancestral mediante eventos de duplicación génica . [ 16 ] [ 19 ] El análisis filogenético ha demostrado que los parálogos de TRPV6 en mamíferos , saurópsidos , anfibios y condrictios surgieron de eventos de duplicación independientes en el ancestro de cada grupo. [ 19 ] Se especula que dos homólogos de Trpv especializados y selectivos para Ca 2+ surgieron como una adaptación para lograr un mayor grado de especialización funcional para afrontar los distintos desafíos renales de los animales terrestres. [ 19 ]

Se han identificado dos alelos del gen TRPV6 en humanos (originalmente denominados CaT-La y CaT-Lb). [ 14 ] Estos alelos presentan polimorfismos acoplados que generan dos versiones del mismo gen. [ 14 ] [ 20 ] Los polimorfismos dan lugar a una "variante ancestral" y una "variante derivada" que difieren en cinco bases y tres aminoácidos. [ 14 ] [ 20 ] El alelo ancestral codifica para C197(157, entre paréntesis se indica la numeración de los aminoácidos), M418(378) y M721(681), mientras que el alelo derivado codifica para R197(157), V418 (378) y T721(681). [ 20 ] [ 21 ] La frecuencia del alelo ancestral TRPV6 varía entre diferentes grupos poblacionales. [ 20 ] [ 21 ] Se plantea la hipótesis de que las presiones selectivas que podrían haber cambiado la distribución de los alelos TRPV6 incluyen cambios en los patrones de consumo de leche, la domesticación de animales, cambios en la exposición a la luz ultravioleta debido a la migración transecuatorial y adaptaciones genómicas que proporcionan ventajas inmunitarias a las poblaciones que se enfrentan a nuevos patógenos. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Distribución tisular

La proteína TRPV6 se expresa en tejidos epiteliales como el intestino , riñón , placenta , epidídimo y glándulas exocrinas como el páncreas , próstata y glándulas salivales , sudoríparas y mamarias . [ 23 ] [ 24 ] La expresión de la proteína TRPV6 en humanos se ha demostrado en el esófago , estómago , intestino delgado , colon , páncreas, glándulas mamarias, ovario , tiroides y próstata mediante enfoques de inmunohistoquímica . [ 23 ] La expresión de TRPV6 se limita principalmente a la membrana apical de las células epiteliales. En el intestino, la proteína se expresa en la membrana del borde en cepillo del enterocito .

Se han reportado diferencias en el perfil de expresión de TRPV6 posiblemente debido a variaciones dependientes del ensayo, tales como el diseño de los cebadores , las sondas de hibridación , la PCR frente a la transferencia Northern , la PCR semicuantitativa frente a la RT-PCR y los anticuerpos utilizados para la inmunodetección. [ 25 ] El perfil de expresión de TRPV6 también está influenciado por la edad, el sexo, los niveles de Ca 2+ y vitamina D 3 en los alimentos, el estado hormonal, la ubicación dentro del tejido, la ubicación celular, el estado reproductivo y el estado de destete (ver Sección Regulación ).

En humanos, se han detectado transcritos de TRPV6 en la placenta, páncreas, cáncer de próstata y duodeno y la próstata mediante transferencia Northern; y en duodeno, yeyuno, placenta, páncreas, testículo, riñón, cerebro y colon mediante PCR semicuantitativa. [ 13 ] En roedores, la expresión de TRPV6 se ha validado en el duodeno, ciego, intestino delgado, colon, placenta, páncreas, próstata y epidídimo mediante transferencia Northern. [ 10 ] [ 17 ] [ 26 ] En ratones, la abundancia de transcritos de TRPV6 medida por RT-PCR es la siguiente: próstata > estómago, cerebro > pulmón > duodeno, ciego, corazón, riñón, hueso > colon > músculo esquelético > páncreas. [ 27 ]

Los datos del Atlas de Proteínas Humanas y basados ​​en RNA-Seq sugieren que el ARNm de TRPV6 es bajo en la mayoría de los tejidos, excepto en la placenta, la glándula salival, el páncreas y la próstata. [ 24 ] [ 28 ] El ARNm de TRPV6 se expresa en el dominio apical de los osteoclastos murinos del hueso cortical. [ 29 ] [ 30 ] Los osteocitos corticales y trabeculares no expresan ARNm de TRPV6, mientras que los osteoblastos muestran una expresión débil. [ 31 ]

Estructura y propiedades biofísicas

Estructura primaria y secundaria

Figura 1. Organización de dominios de TRPV6. El monómero de TRPV6 contiene los siguientes elementos estructurales: una hélice N-terminal, un dominio de repetición de anquirina con seis repeticiones de anquirina (ANK1-6), un dominio de enlace compuesto por una horquilla β (β1 y β2) y dos hélices de enlace (LH1 y LH2), una hélice pre-S1 que conecta el dominio de enlace, y el dominio transmembrana (TM) que comprende seis hélices TM (S1-S6) y una hélice de poro que conecta S5 y S6, una hélice TRP anfipática, una hebra β que forma una lámina β con β1 y β2, y dos hélices de interacción C-terminal (CIH1 y CIH2). La orientación de los dominios se basa en la de una estructura de TRPV6 humano obtenida mediante criomicroscopía electrónica (PBD: 6E2F). También se indican las posiciones del sitio de glicosilación, el residuo selectivo clave en el filtro selectivo y un residuo representativo en la compuerta inferior.

En general, cuatro subunidades de TRPV6 se organizan para formar un canal tetramérico que muestra una simetría cuádruple . [ 8 ] [ 32 ] Comenzando desde el extremo N y avanzando hacia el extremo C de la proteína, cada polipéptido TRPV6 contiene: una hélice N-terminal, un dominio de repetición de anquirina (ARD) que contiene seis repeticiones de anquirina, un dominio de enlace de estructura de horquilla β formado por dos hebras β , un motivo hélice-giro-hélice, una hélice pre-SI, un dominio TM formado por seis hélices TM (S1 a S6), un bucle de poro (también llamado bucle P), una hélice TRP anfipática , un gancho C-terminal y una hebra β de seis residuos (β3) ( Figura 1 ). [ 8 ] [ 32 ]

Estructura terciaria y cuaternaria

Figura 2. Estructura de un tetrámero de TRPV6 humano obtenida mediante criomicroscopía electrónica . Cuatro subunidades de TRPV6 se organizan para formar un canal con simetría cuádruple. Se muestran las estructuras de TRPV6 humano en estado abierto (PBD: 6BO8), obtenidas mediante criomicroscopía electrónica. Cada subunidad se muestra en un color distinto.

La proteína del canal TRPV6 muestra simetría cuádruple y contiene dos compartimentos principales: un dominio transmembrana de 30 Å de altura con un poro central de canal iónico y una falda intracelular de ~70 Å de altura y ~110 Å de ancho que encierra una cavidad de 50 Å × 50 Å de ancho debajo del canal iónico. [ 32 ] El agrupamiento de cuatro subunidades TRPV6 forma un poro acuoso que exhibe simetría cuádruple ( Figura 2 ). Una hélice pre-SI une la porción intracelular de la proteína al dominio TM a través de un dominio de enlace formado por una estructura de horquilla β y un motivo hélice-giro-hélice. Las hélices S1 a S4 forman un haz helicoidal transmembrana o dominio TM que se inserta casi perpendicularmente al plano de la membrana plasmática. [ 32 ]

Los elementos del módulo del poro están formados por S5, S6 y el bucle P en los dominios TM. [ 32 ] El módulo del poro de cada polipéptido TRPV6 participa en interacciones entre subunidades para formar un poro iónico central ( Figura 1 ). [ 32 ] Los elementos formadores de poros de cada subunidad TRPV6 también interactúan con los dominios S1-S4 del polipéptido adyacente en una disposición de intercambio de dominios. [ 32 ] [ 33 ] Las interacciones entre subunidades también ocurren entre los bucles extracelulares S1-S2 y los bucles S5-P y S6-P de las subunidades TRPV6 vecinas. [ 32 ] El sitio de glicosilación N-ligada conservado en el bucle S1-S2 es necesario para la activación mediada por Klotho . [ 34 ] La porción intracelular de la falda de la proteína TRPV6 está formada principalmente por repeticiones de anquirina. [ 32 ] El dominio TRP está orientado paralelamente a la membrana y participa en interacciones hidrofóbicas con el dominio TM y en interacciones hidrofílicas en la falda intracelular. La hélice N-terminal, el gancho C-terminal y las láminas β (formadas por la estructura de horquilla β en el dominio de enlace) en el canal participan en interacciones intersubunitarias con los ARD para proporcionar un marco que mantiene unidos los elementos de la falda intracelular. [ 8 ] [ 32 ]

Arquitectura de poros y sitios de unión de cationes

El poro TRPV6 tiene cuatro elementos principales, a saber, el vestíbulo extracelular, un filtro de selectividad, una cavidad hidrofóbica y una compuerta inferior. [ 32 ] [ 35 ] [ 36 ] Frente al lumen central del canal, un filtro de selectividad de cuatro residuos ( 538 TIID 541 ) que contiene cuatro cadenas laterales de Aspartato 541 (D541) (una de cada protómero) es crítico para la selectividad de Ca 2+ y otras propiedades biofísicas del canal. [ 32 ] [ 35 ] [ 36 ] Este filtro forma un anillo cargado negativamente que discrimina entre iones en función de su tamaño y carga. Las mutaciones en el residuo crítico formador de poros de TRPV6 bloquean la captación de Ca 2+ , una estrategia que se ha utilizado para generar modelos de pérdida de función de TRPV6 para examinar el papel del canal en la fisiología animal. [ 35 ] [ 36 ] Se cree que existen cuatro tipos diferentes de sitios de unión de cationes en el canal TRPV6. [ 32 ] El sitio 1 se encuentra en el poro central y comparte el mismo plano que ocupan los residuos selectivos clave D541. Se cree que el sitio 2 está presente aproximadamente 6-8 Å por debajo del sitio 1, seguido del sitio 3, que se encuentra en el eje del poro central aproximadamente 6,8 Å por debajo del sitio 2. Se cree que los sitios 2 y 3 interactúan con iones Ca 2+ parcialmente hidratados a ecuatorialmente hidratados . Finalmente, cuatro sitios de unión de cationes simétricos en el vestíbulo extracelular median el reclutamiento de cationes hacia el vestíbulo extracelular de TRPV6 y se denominan sitios de reclutamiento. [ 32 ]

permeación de iones

La conductancia de TRPV6 para cationes divalentes sigue la preferencia: Ca 2+ > Ba 2+ > Sr 2+ > Mn 2 . El Mg 2+ intracelular inhibe TRPV6 y contribuye a la fuerte rectificación interna exhibida por el canal. [ 37 ] La actividad de captación de TRPV6 es inhibida por los cationes divalentes Pb 2 , Cu 2+ , Cd 2+ , Zn 2 , Co 2+ , Fe 2+ y los cationes trivalentes La 3+ , Fe 3+ , Gd 3+ . La concentración de iones para lograr la inhibición varía de 1 a 10 μM. [ 38 ] La proteína TRPV6 es constitutiva con una conductancia de canal único de 42-58 ps. [ 7 ] [ 39 ] A bajas concentraciones de Ca 2+ , un solo ion Ca 2+ se une al filtro de selectividad formado por D541 y permite la permeación de Na + . A alta concentración de Ca 2+ , la permeación de Ca 2+ ocurre mediante un mecanismo de eliminación que implica la formación de conformaciones de corta duración que involucran la unión de tres iones Ca 2+ al residuo D541. [ 39 ]

Compuerta de canal

Figura 3. Mecanismo de apertura y cierre del TRPV6. Se muestran las conformaciones cerrada y abierta del dominio transmembrana S6 del TRPV6. La apertura de la compuerta inferior se produce por una transición de hélice α a hélice π de la hélice transmembrana S6 en el residuo A566, lo que provoca que la parte intracelular de S6 se doble aproximadamente 11° y rote aproximadamente 100°. Esto garantiza que la conformación del filtro de selectividad no se altere significativamente y que se mantenga la selectividad iónica.

Los cambios conformacionales implicados en la apertura del canal se articulan alrededor del residuo Alanina 566 (A566) y ocurren en la hélice S6 que recubre el poro ( Figura 3 ). [ 39 ] La porción superior de la hélice S6 experimenta una transición helicoidal α a π que fuerza a la porción inferior de la hélice a girar 100 grados e inclinarse 11 grados alejándose del eje del poro. [ 39 ] Este cambio conformacional desplaza la porción inferior de la hélice que regula el poro y, por lo tanto, ensancha su tamaño. El cambio conformacional altera los residuos que se orientan hacia el eje del poro y desencadena la formación de nuevos enlaces electrostáticos, puentes de subunidades y puentes salinos que compensan el alto coste energético de la desfavorable transición helicoidal α a π que ocurre durante la apertura del canal. [ 39 ]

Regulación por fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2 ) y calmodulina (CaM)

El influjo de Ca 2+ dentro de la célula desencadena mecanismos de retroalimentación negativa para suprimir la actividad de TRPV6 y prevenir la sobrecarga de Ca 2+ . [ 9 ] La actividad del canal TRPV6 está regulada por el nivel intracelular del fosfolípido fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ) y las interacciones con el complejo Ca 2+ - Calmodulina (CaM). [ 9 ] El agotamiento de PIP 2 o la unión de CaM inactiva TRPV6. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] El influjo de Ca 2+ en las células que expresan TRPV6 activa la fosfolipasa C (PLC) que a su vez hidroliza PIP 2 . El agotamiento de los niveles de PIP 2 resulta en una disminución de la actividad del canal ya que la mayoría de los canales TRP requieren este lípido para su activación. [ 40 ] [ 43 ] [ 44 ] El lípido PIP 2 puede anular la inhibición de TRPV6 mediada por Ca 2+ -CaM. En general, la inactivación de TRPV6 por la calmodulina está orquestada por un equilibrio entre la concentración intracelular de Ca 2+ y PIP 2. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Proteínas que interactúan

Entre los más de 20 interactores de TRPV6 identificados hasta ahora, las consecuencias funcionales de la proteína de unión a Ca2 + Calmodulina (CaM) y la glucuronidasa Klotho han sido caracterizadas con mayor detalle [36, 37, 41, 42]. [ 34 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 45 ] [ 46 ] Las consecuencias funcionales de la activación del canal TRPV6 se resumen en la tabla siguiente). [ 47 ]

Abreviaturas

Interactor de proteínas

BSPRY: Proteína que contiene el dominio B-Box y Spry; FYN: Fyn quinasa perteneciente a la familia de quinasas Src; I-MFA: Inhibidor de la familia Myo D; NHERF: Factor regulador del intercambiador de Na; NIPSNAP14: dominio de nitrofenilfosfatasa y homólogo de proteína similar a SNAP25 no neuronal 1; Numb: mutación de Drosophila que elimina la mayoría de las neuronas sensoriales en el sistema nervioso periférico en desarrollo; PTP: proteína tirosina fosfatasa; Rab11a: miembro de la familia de oncogenes RAS; RGS2: regulador de la señalización de la proteína G 2; RyR1: receptor de rianodina 1; TRPC1: potencial de receptor transitorio canónico 1; TRPML3: potencial de receptor transitorio mucolipina-3.

Funciones fisiológicas

Las proteínas de canal selectivas de Ca2 + TRPV6 y TRPV5 cooperan para mantener la concentración de calcio en órganos específicos. [ 22 ] [ 48 ] TRPV6 funciona como canales de entrada apicales de Ca2 + que median el transporte transcelular de este ion en el intestino, la placenta y posiblemente otros órganos exocrinos. TRPV6 también desempeña funciones importantes en el transporte de calcio materno-fetal, [ 49 ] la diferenciación de queratinocitos, [ 50 ] y la homeostasis del Ca2 + en el sistema endolinfático del sistema vestibular , [ 51 ] [ 52 ] y el mantenimiento de la fertilidad masculina. [ 53 ] [ 54 ]

Absorción de Ca 2+ en el intestino

Figura 4. Función de TRPV6 en la absorción intestinal de calcio. TRPV6 media la entrada de Ca²⁺ a través de la membrana plasmática como primer paso en la vía transcelular de transporte de Ca²⁺ . Este es considerado el paso limitante de la velocidad en la absorción de Ca²⁺ por los enterocitos. La vía transcelular permite el transporte de Ca²⁺ en contra de un gradiente de [Ca²⁺ ] para asegurar la absorción de Ca²⁺ cuando la concentración luminal de [Ca²⁺ ] es menor que la del lado sanguíneo. La proteína de unión a Ca²⁺ calbindina -D 9k y la ATPasa de Ca²⁺ de la membrana plasmática ( PMCA) son componentes conocidos en estas vías transcelulares.

Se reconocen dos rutas de absorción de Ca 2+ : transporte paracelular y transporte transcelular (véase la Figura 4 ). [ 55 ] Una dieta alta en Ca 2+ favorece el transporte paracelular del ion a lo largo del intestino, permitiendo que pase entre las uniones estrechas intercelulares que conectan las células epiteliales. Por el contrario, en condiciones en las que [Ca 2+ ] en la luz intestinal es menor en comparación con su concentración en el plasma (por ejemplo, durante una dieta baja en Ca 2+ ), la vía transcelular es necesaria para una absorción adecuada de Ca 2+ . Se reconocen tres pasos importantes en el transporte transcelular de Ca 2+ : entrada celular del ion Ca 2+ en el lado apical a través de TRPV6 (Paso-1), unión del ion Ca 2+ con calbindina -D 9k (Paso-2) y salida de Ca 2+ desde el lado basolateral a través de la Ca 2+ ATPasa de la membrana plasmática (PMCA1b). [ 55 ] La hormona vitamina D 3 (o 1,25(OH) 2 D 3 ) desempeña un papel importante en la absorción intestinal de Ca 2+ mediada por TRPV6 ). [ 55 ]

Reabsorción de Ca 2+ en el riñón

A diferencia del intestino, donde TRPV6 es el regulador de la absorción de Ca 2+ , la reabsorción transcelular de este ion en el riñón ocurre a través de TRPV5. Aunque TRPV5 es un regulador reconocido para la reabsorción transcelular de iones Ca 2+ en el riñón, los ratones knockout (KO) de TRPV6 también tienen dificultades para concentrar su orina y presentan hipercalciuria. [ 56 ] Se sabe que TRPV6 se colocaliza con TRPV5 Calbindin-D 28K en los dominios apicales de los túbulos contorneados distales y los túbulos conectores [20]. Los ratones TRPV5 KO compensan la pérdida de Ca 2+ aumentando la expresión de TRPV6 en el duodeno. [ 56 ] Además, un estudio reciente que analizó genes sensibles a la vitamina D en el riñón de ovejas , perros y caballos sugirió que TRPV6, calD 9k /calD 28k y PMCA podrían ser las principales vías que orquestan el transporte transcelular de Ca 2+ en el riñón de ovejas, perros y caballos. [ 57 ]

Transporte materno-fetal de Ca 2+

TRPV6 desempeña un papel indispensable en el transporte placentario de Ca 2+ . [ 49 ] La mineralización ósea fetal alcanza su punto máximo durante el final del embarazo. En esta etapa, la sangre fetal tiene una mayor concentración de Ca 2+ en comparación con la sangre materna, lo que crea condiciones que requieren un transporte transcelular activo de Ca 2+ de la madre al feto. [ 58 ] [ 59 ] Este proceso es muy importante ya que los defectos en el transporte placentario de calcio pueden ser precursores de síndromes de deficiencia de Ca 2+ y restricciones del crecimiento intrauterino . [ 60 ] La expresión de TRPV6 aumenta 14 veces durante los últimos 4 días del período gestacional murino y coincide con la fase pico de la mineralización ósea fetal. [ 49 ] La proteína TRPV6 se expresa abundantemente en los tejidos placentarios de los mamíferos. [ 49 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] De hecho, la expresión de TRPV6 es ~ 1000 veces mayor en comparación con TRPV5. En la placenta, TRPV6 se expresa en trofoblastos y sincitiotrofoblastos . [ 14 ] [ 61 ] En ratones, el ARNm y la proteína TRPV6 se expresan en el saco vitelino intraplacentario y la capa visceral del saco vitelino extraplacentario. [ 49 ] Lo más importante es que los fetos TRPV6 KO exhiben una reducción del 40% en la actividad de transporte de Ca 2+ y una disminución drástica en el peso de ceniza (una medida de la salud ósea fetal). [ 49 ] En humanos, se sabe que el estrés de cizallamiento del fluido (FSS) de los trofoblastos induce un influjo de Ca 2+ mediado por TRPV6 y promueve la formación de microvellosidades a través de un mecanismo que involucra la fosforilación de Ezrin y Akt. [ 65 ]

Regulación del Ca 2+ epididimario e implicaciones en la fertilidad masculina

La regulación de la concentración de calcio en el lumen epididimario es fundamental para la motilidad de los espermatozoides . [ 66 ] La reducción de la concentración luminal de Ca 2+ mediada por TRPV6 en el epidídimo es fundamental para la fertilidad masculina en ratones. [ 53 ] Los ratones TRPV6 KO o los ratones que expresan una versión con pérdida de función del canal TRPV6 ( ratones homocigotos Trpv6 D541A ) tienen una fertilidad gravemente afectada . [ 53 ] Los ratones que expresan TRPV6 no funcional tienen una concentración de Ca 2+ 10 veces mayor en el lumen epididimario y la captación de Ca 2+ en este espacio se reduce de 7 a 8 veces. [ 53 ] [ 54 ] El aumento de la concentración de iones Ca 2+ en el lumen epididimario conduce a defectos significativos en la motilidad, la capacidad de fertilización y la viabilidad de los espermatozoides en ratones TRPV6 D541A . [ 53 ] [ 54 ] Parece que TRPV6 y el canal de cloruro transmembrana de modo 16 A ( TMEM16A ) actúan cooperativamente para reducir la concentración luminal de Ca 2+ en el lumen del epidídimo. [ 67 ]

Salud ósea

En condiciones de Ca 2+ dietético subóptimo , los niveles normales de calcio sérico en ratones TRPV6 KO se mantienen a expensas del hueso. [ 68 ] [ 69 ] TRPV6 juega un papel importante en los osteoclastos pero no en los osteoblastos. [ 68 ] [ 69 ] En ratones, el agotamiento de TRPV6 resulta en una mayor diferenciación de osteoclastos [ 29 ] mientras que TRPV5 es esencial para la resorción ósea osteoclástica adecuada. [ 68 ]

Diferenciación de queratinocitos

La diferenciación de los queratinocitos está orquestada por el cambio de calcio, un proceso que implica una entrada de Ca2 + en el queratinocito que induce amplios cambios transcripcionales necesarios para la formación de desmosomas , la estratificación y la cornificación. [ 70 ] Los ratones TRPV6 KO muestran capas más delgadas del estrato córneo y el 20% de los ratones también muestran alopecia y dermatitis . [ 56 ] El silenciamiento de TRPV6 perjudica la diferenciación mediada por Ca2 + de los queratinocitos primarios humanos y regula negativamente los marcadores de diferenciación como la involucrina , la transglutaminasa-1 y la citoqueratina-10 . La hormona 1,25-dihidroxivitamina-D3 regula positivamente TRPV6 en los queratinocitos y desencadena una entrada de Ca2 + . Esto a su vez induce la expresión de vías específicas de diferenciación de queratinocitos. [ 50 ]

Función en el oído interno

Las proteínas TRPV5 y TRPV6 se expresan en varias regiones del oído interno , así como en cultivos primarios del epitelio del conducto del canal semicircular (SCCD). [ 51 ] [ 52 ] Algunos estudios han indicado que TRPV5 y TRPV6 son necesarias para reducir la concentración de Ca 2+ en la luz de la endolinfa de los mamíferos , un requisito esencial para la audición y el equilibrio normales. [ 51 ] [ 52 ] [ 71 ]

Expresión uterina y placentaria de TRPV6 e implicaciones en el embarazo.

Se ha informado de la expresión endometrial y uterina de TRPV6 en mamíferos. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] Se cree que la expresión de TRPV6 en el útero está regulada hormonalmente por 17β-estradiol y progesterona en roedores. En roedores, el ARNm de TRPV6 se expresa en el laberinto y la zona esponjosa, así como en áreas del útero no adheridas a la placenta. La etapa del embarazo es un regulador importante de la expresión de TRPV6. Se cree que la regulación negativa de la expresión de TRPV5/6 y la consiguiente disminución del transporte de Ca 2+ cambian el perfil proliferativo de los trofoblastos humanos; un proceso que a su vez está vinculado al desarrollo de la preeclampsia . [ 73 ] Esta yuxtaposición de la expresión de TRPV6 y su estricta regulación por las hormonas sexuales durante el embarazo sugiere que la proteína puede ser importante para la implantación del embrión , sin embargo, no existe evidencia concluyente de esta conexión. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]

Importancia clínica

Hiperparatiroidismo neonatal transitorio

La pérdida de TRPV6 en la placenta murina afecta gravemente el transporte de Ca2 + a través del trofoblasto y reduce el crecimiento embrionario, induce la calcificación ósea y perjudica el desarrollo óseo. En humanos, se cree que el transporte materno-fetal insuficiente causado por variantes genómicas patogénicas de TRPV6 es una causa de los defectos esqueléticos observados en informes de casos seleccionados de hiperparatiroidismo neonatal transitorio (HNT). Se cree que estas variantes comprometen la localización de la proteína en la membrana plasmática. La secuenciación del exoma de un lactante con insuficiencia torácica grave de inicio prenatal y anomalías esqueléticas fetales concomitantes indica el papel crítico de TRPV6 en el transporte materno-fetal. El estudio indicó que las variantes heterocigotas compuestas de TRPV6 dan como resultado una hipomineralización grave y una displasia grave del esqueleto fetal. [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]

pancreatitis crónica

Evidencia reciente indica que las variantes de pérdida de función de TRPV6 que ocurren naturalmente predisponen a ciertos grupos demográficos a la pancreatitis crónica (PC) al desregular la homeostasis del calcio en las células pancreáticas. [ 78 ] [ 79 ] Estudios de secuenciación en pacientes con pancreatitis crónica revelaron la presencia de 33 variantes de cambio de sentido y 2 variantes sin sentido que predisponían a pacientes japoneses , alemanes y franceses a un mayor riesgo de PC. [ 79 ] En general, estos estudios han demostrado que las variantes genómicas de pérdida de función de TRPV6 inductoras de la enfermedad están sobrerrepresentadas en pacientes alemanes, franceses, chinos y japoneses con PC en comparación con los controles en sus respectivos grupos. [ 78 ] [ 79 ] Se cree que las variantes de pérdida de función comprometen el transporte de calcio en el páncreas al actuar reduciendo el nivel total de proteína y/o comprometiendo la actividad de captación de Ca 2+ por el canal. [ 79 ]

Formación de cálculos renales

El papel de TRPV6 en la formación de cálculos renales se ha sugerido a través de estudios de secuenciación realizados en una cohorte de 170 pacientes en Suiza . [ 80 ] Los estudios revelaron que la frecuencia del haplotipo de ganancia de función de TRPV6 es significativamente mayor en los formadores de cálculos de Ca 2+ ( nefrolitiasis ) en comparación con los no formadores. Los fenotipos de hipercalciuria observados en estudios con animales y estudios sobre polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de TRPV6 sugieren que el haplotipo de TRPV6 podría ser un factor de riesgo importante para la hipercalciuria absortiva y renal (cálculos renales debido a la absorción intestinal deficiente y la reabsorción renal, respectivamente). La menor incidencia de enfermedades de cálculos renales en afroamericanos y una prevalencia relativamente mayor del haplotipo ancestral sugieren la teoría según la cual este haplotipo confiere una ventaja de mayor reabsorción de Ca 2+ en este grupo demográfico y reduce la incidencia de cálculos renales. [ 14 ] [ 20 ] [ 22 ] [ 80 ]

enfermedades de reabsorción ósea

Los ratones TRPV6 KO presentan síntomas similares a la osteoporosis, como una densidad mineral ósea reducida e hipercalciuria. [ 56 ] La hormona estrógeno , cuya deficiencia está relacionada con la osteoporosis posmenopáusica , también regula la expresión de TRPV6 en humanos. De hecho, una menor absorción de calcio observada en mujeres posmenopáusicas mayores se atribuye a una reducción de TRPV6. [ 81 ] La porción C-terminal de la soricidina es un fármaco que inhibe la captación de Ca 2+ al unirse a TRPV6. Los estudios preclínicos de este fármaco han mostrado un gran potencial en el tratamiento de enfermedades de resorción ósea. [ 28 ]

El alto grado de similitud entre los síntomas de la enfermedad de raquitismo hereditario resistente a la vitamina D (HVDRR) y los fenotipos observados en ratones TRPV6 KO ha llevado a algunos expertos a postular conexiones patológicas entre la enfermedad y la disfunción de TRPV6. [ 48 ] TRPV6 desempeña un importante papel condroprotector al regular múltiples aspectos de la función de los condrocitos , como la secreción de matriz extracelular , la liberación de enzimas degradadoras de la matriz, la proliferación celular y la apoptosis . [ 82 ] Además, los ratones knockout de TRPV6 muestran múltiples fenotipos de osteoartritis (OA) como fibrilación del cartílago , eburnación y pérdida de proteoglicanos . [ 82 ]

Síndrome de Pendred

El gen disfuncional Slc26a4 se ha relacionado con el síndrome de Pendred , un trastorno genético que produce sordera sindrómica en niños. [ 71 ] [ 83 ] La enfermedad es causada por mutaciones que comprometen la función de la proteína pendrina, un intercambiador de aniones Cl − /HCO3 − expresado en el oído interno. [ 71 ] [ 83 ] Se cree que la pérdida de función de este gen reduce el pH de la endolinfa de los mamíferos y altera la absorción de Ca 2+ a través de TRPV5 y TRPV6. [ 83 ] Esto, a su vez, podría impedir la captación de Ca 2+ y afectar la reducción luminal de la concentración de Ca 2+ dentro del sistema endolinfático del oído. [ 71 ] [ 83 ]

Cáncer

La sobreexpresión de TRPV6 se ha validado en el cáncer de colon, paratiroides , páncreas y tiroides [ 23 ] mientras que su expresión se ha reportado regulada a la baja en el cáncer de esófago , [ 84 ] cáncer de pulmón de células no pequeñas , [ 85 ] y cáncer renal . [ 86 ] TRPV6 se considera un oncocanal que hipotetiza que media la progresión del cáncer al desencadenar aberraciones inducidas por la entrada de Ca 2+ en impulsores moleculares que regulan procesos como el ciclo celular , la apoptosis y la migración ; confiriendo así ventajas proliferativas y de supervivencia a las células cancerosas. [ 25 ] [ 28 ] [ 87 ] La sobreexpresión de TRPV6 se correlaciona fuertemente con el estadio patológico , el grado tumoral , la invasión extraprostática, la metástasis de ganglios linfáticos y la resistencia a las terapias dirigidas a andrógenos en el cáncer de próstata . [ 14 ] [ 23 ] [ 87 ] [ 88 ] La expresión de TRPV6 se ha promocionado como un marcador pronóstico para el cáncer de próstata avanzado, ya que su expresión depende fuertemente del grado del tumor. [ 87 ] [ 88 ] La expresión de TRPV6 está significativamente elevada en el tejido de adenocarcinoma de mama en comparación con el tejido mamario normal. [ 89 ] [ 90 ] Se ha informado la expresión de TRPV6 en múltiples líneas celulares de cáncer de mama y líneas celulares de cáncer de próstata. [ 87 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] Las líneas celulares de cáncer de próstata PC-3 y LnCAP sobreexpresan TRPV6 en relación con las células epiteliales benignas PrEC y BPH-1. [ 87 ] El silenciamiento de TRPV6 en células de cáncer de próstata disminuye la tasa de proliferación, la acumulación en la fase S y la expresión del marcador tumoral antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA). [ 92 ]Se cree que la sobreexpresión de TRPV6 induce una captación aberrante de Ca2 + en la línea celular de cáncer de próstata y activa el factor de transcripción Factor Nuclear de Células T Activadas (NFAT). [ 92 ]

La expresión de TRPV6 está regulada positivamente por estrógeno, progesterona y estradiol en la línea celular de cáncer de mama T47D . [ 90 ] De acuerdo con estas observaciones, el antagonista del receptor de estrógeno Tamoxifeno reduce la expresión de TRPV6 en células T47D y suprime la captación de Ca 2+ del canal tanto en líneas celulares de cáncer de mama ER-positivas como ER-negativas . [ 94 ] La sobreexpresión de TRPV6 está asociada con el cáncer de colon en etapa temprana y su silenciamiento en el cáncer de colon induce apoptosis e inhibe la proliferación de células cancerosas. [ 95 ] En términos de mecanismo, las mutaciones dentro de los dominios de unión a calmodulina de los canales TRPV6 confieren propiedades invasivas a las células de adenocarcinoma de colon. [ 96 ] Se cree que las proteínas p38α y GADD45α regulan positivamente la señalización de la expresión de TRPV6 en células de cáncer de colon SW480 al mejorar la señalización de la vitamina D. [ 97 ] Se ha informado que TRPV6 amplifica la señalización PI3K - PDK1 - Akt inducida por factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) en el cáncer de colon humano y promueve el cáncer de colon. [ 98 ]

TRPV6 está sobreexpresado en tejidos de cáncer primario de pacientes con cáncer de páncreas y promueve la proliferación de tumores neuroendocrinos pancreáticos mediante mecanismos dependientes de NFAT. [ 99 ] El silenciamiento de TRPV6 induce apoptosis y detención del ciclo celular en células de cáncer de páncreas e inhibe su invasión, proliferación y migración. [ 100 ] La expresión forzada de TRPV6 en células de cáncer gástrico aumenta su sensibilidad a la apoptosis inducida por capsaicina , mientras que el silenciamiento del canal mediado por siRNA suprime esta sensibilidad. [ 101 ] Se ha sugerido que la regulación negativa de TRPV6 en el carcinoma esofágico es un marcador pronóstico de supervivencia específica de la enfermedad en pacientes que padecen cáncer de esófago . [ 102 ] Se ha sugerido que la baja coexpresión de TRPV5 y TRPV6 son marcadores predictivos de una mala supervivencia libre de recurrencia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas . [ 85 ]

Orientación farmacológica

Se sabe que varios inhibidores químicos inhiben TRPV6. Algunos compuestos que han demostrado actividad inhibitoria hacia TRPV6 incluyen TH-1177, 2-aminoetoxidifenil borato (2-APB), derivado de 2-APB 22b, econazol , miconazol , derivado de piperazina cis-22a, capsaicina , Δ 9 - tetrahidrocannabivarina , xestospongina C, lidocaína , nanopartículas encapsuladas en oro (PTX-PP@Au NPs) y el péptido sintético sorcidina C-13 (SOR-C13). [ 28 ] Entre las diferentes estrategias de inhibición probadas hasta ahora, el péptido de 13 aminoácidos SOR-C13 ha mostrado el más prometedor. Este péptido de 13 aminoácidos derivado del péptido de 54 aminoácidos encontrado en el veneno paralizante de la musaraña de cola corta del norte ( Blarina brevicauda ) reduce el crecimiento del cáncer en modelos celulares y animales. Este agente anticancerígeno ha completado recientemente un ensayo clínico de seguridad de fase I en el que participaron 23 pacientes con tumores sólidos avanzados de origen epitelial que no respondieron a todos los tratamientos estándar . [ 28 ]

Regulación

La regulación de TRPV6 puede examinarse principalmente en el contexto de sus factores fisiológicos, hormonales y moleculares. [ 22 ] La regulación hormonal de TRPV6 ha sido la más ampliamente caracterizada. En este sentido, su regulación por la hormona vitamina D3 y las hormonas sexuales se ha examinado con considerable detalle. Estudios en roedores sugieren que el canal TRPV6 está regulado por una amplia gama de factores fisiológicos como la dieta, la edad, el sexo, el embarazo, la lactancia, las hormonas sexuales, el ejercicio y el sexo. Algunos agentes biológicos y farmacológicos conocidos por regular TRPV6 incluyen glucocorticoides , fármacos inmunosupresores y diuréticos . [ 22 ]

Vitamina D

Múltiples experimentos de dosis-respuesta y de curso temporal en roedores y líneas celulares de cáncer de colon han demostrado de manera concluyente que el ARNm de TRPV6 es inducido robustamente por esta vitamina D en concentraciones extremadamente bajas. [ 103 ] [ 104 ] Se han identificado al menos cinco elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE) en las posiciones −1,2, −2,1, −3,5, −4,3 y −5,5 kb con respecto al sitio de inicio de la transcripción (TSS) en los transcritos de TRPV6. [ 105 ] Entre estos cinco sitios, los VDRE en las posiciones −1,2, −2,1 y −4,3 kb son significativamente más sensibles a 1,25-(OH) 2 D 3 en comparación con los VDRE ubicados en −3,5 y −5,5 kb que no parecen contribuir sustancialmente a la regulación transcripcional mediada por vitamina D en el intestino. [ 105 ] Mecanismos: la transcripción de TRPV6 se inicia en respuesta a la señalización mediada por el receptor de vitamina D (VDR), aunque no se pueden descartar otros mecanismos no directos. [ 104 ] [ 106 ] Los pasos importantes en la regulación transcripcional mediada por vitamina D incluyen: 1) la unión de la vitamina D a su receptor de vitamina D (VDR) correspondiente, 2) la translocación del complejo heterodimérico receptor de vitamina D (VDR) -receptor de retinoides X en el núcleo , 3) la unión del complejo VDR-RXR al promotor del gen TRPV6 , 4) el reclutamiento del coactivador del receptor de esteroides 1 y la ARN polimerasa II en el promotor, y 5) la activación transcripcional mediada a través de eventos de acetilación de la histona H4 . [ 107 ]

Dieta

El nivel de Ca 2+ y vitamina D en la dieta son los reguladores más importantes de la expresión de TRPV6. [ 104 ] Se cree que la expresión de TRPV6 se modula fuertemente para ajustar con precisión la absorción de Ca 2+ de la dieta, especialmente en condiciones en las que la disponibilidad de Ca 2+ en la dieta es baja. [ 103 ] [ 104 ] En roedores, restringir la disponibilidad de Ca 2+ en la dieta induce una regulación positiva drástica en la expresión duodenal de TRPV6. [ 103 ] [ 104 ] El influjo de calcio de la dieta y su posterior unión a calbindina-D 9k podría ser el paso limitante de la velocidad que modula la regulación dependiente de vitamina D de TRPV6. [ 108 ] Cuando el Ca 2+ dietético es insuficiente, los niveles normales de calcio en sangre en ratones TRPV6 KO se mantienen a expensas del hueso. [ 68 ] [ 69 ] En muchas líneas de roedores, las variaciones genéticas en el ARNm de TRPV6, calbindina-D 9k y PMCA1b influyen en la absorción intestinal de Ca y su impacto en la densidad de la médula ósea. [ 109 ]

Embarazo y lactancia

La expresión duodenal de los transcritos de TRPV6 se incrementa en ratones WT y VDR KO durante el embarazo y la lactancia . [ 110 ] La hormona prolactina incrementa la transcripción de TRPV6 y facilita un aumento en la absorción intestinal de Ca 2+ en ratas lactantes y preñadas, posiblemente como un mecanismo adaptativo para superar la pérdida de mineralización ósea durante la lactancia. [ 111 ]

Envejecimiento

La expresión intestinal de TRPV6 en ratones varía drásticamente según la edad y la ubicación tisular relativa. [ 112 ] La expresión duodenal de TRPV6 es indetectable en P1 y aumenta 6 veces a medida que los ratones envejecen hasta P14. De manera similar, la expresión también varía con la edad en el yeyuno , donde los niveles de TRPV6 aumentan de P1 a P14, se debilitan al mes de edad y se vuelven indetectables en ratones mayores. [ 112 ] La expresión de TRPV6 en ratas mayores (12 meses) es al menos un 50% menor en comparación con sus contrapartes más jóvenes (2 meses de edad). [ 104 ] Tanto en ratones WT como VDR KO, la disminución asociada a la edad en la absorción intestinal de Ca 2+ se acompaña de una disminución en la expresión duodenal de TRPV6. [ 113 ]

hormonas sexuales

Las hormonas sexuales desempeñan un papel importante en la regulación de TRPV6. En comparación con los ratones macho, las hembras presentan un aumento dos veces mayor en la expresión duodenal del ARNm de TRPV6 tras el tratamiento con vitamina D. Se cree que la regulación diferencial de TRPV6 asociada a las hormonas sexuales entre sexos está correlacionada con las diferencias en el riesgo relativo de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas mayores, que, según se ha informado, presentan una menor expresión de TRPV6 y VDR en comparación con los hombres. [ 81 ]

El tratamiento con estrógenos aumenta los transcritos de TRPV6 en 8 veces en ratones VDR KO y en 4 veces en ratones ovariectomizados . [ 106 ] Se ha observado una reducción de más del 50% en el ARNm de TRPV6 en ratones KO del receptor de estrógeno α . [ 110 ] Se cree que el estrógeno podría estar regulando diferencialmente la absorción de Ca 2+ en el duodeno al aumentar la expresión de TRPV6 a través de ERα. [ 114 ] El agente antiprogesterona RU486 y el agente antiestrógeno ICI 182,780 suprimen la expresión de TRPV6 en roedores por su respectiva acción antagonista sobre los receptores de progesterona y estrógeno . [ 115 ] Se sabe que el estrógeno, la progesterona y la dexametasona aumentan la expresión de TRPV6 en la corteza cerebral y el hipotálamo de ratones, lo que sugiere una posible implicación de TRPV6 en la absorción de calcio en el cerebro . [ 116 ]

Glucocorticoides

La administración subcutánea de glucocorticoides dexametasona induce la expresión renal e intestinal de TRPV6 en ratones dentro de las 24 horas, mientras que la aplicación oral de prednisolona reduce TRPV6, lo que también se acompaña de una absorción reducida de Ca2 + en el duodeno. [ 117 ] [ 118 ] La regulación intestinal de TRPV6 en respuesta a los glucocorticoides parece ser dependiente de VDR. [ 117 ] [ 118 ] La enzima quinasa 1 regulada por suero y glucocorticoides ( SKG1 ) regula la expresión de TRPV6 al potenciar la fosfatidilinositol-3-fosfato-5-quinasa PIKfyve (PIP5K3). [ 119 ] Esta quinasa es fundamental para la generación del segundo mensajero PIP2 , un conocido activador lipídico de TRPV6. [ 119 ]

Notas

Referencias

  1. 1 2 3 ENSG00000165125 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000276971, ENSG00000165125 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000029868 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 Venkatachalam K , Montell C (2007). "Canales TRP" . Annual Review of Biochemistry . 76 : 387–417 . doi : 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142819 . PMC 4196875. PMID 17579562 .  
  6. ↑ Montell C, Birnbaumer L, Flockerzi V, Bindels RJ, Bruford EA, Caterina MJ, et al. (febrero de 2002). " Una nomenclatura unificada para la superfamilia de canales catiónicos TRP" . Molecular Cell . 9 (2): 229– 231. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00448-3 . OCLC 1106536919. PMID 11864597 .   
  7. 1 2 Yue L, Peng JB, Hediger MA, Clapham DE (abril de 2001). "CaT1 manifiesta las propiedades de poro del canal de calcio activado por liberación de calcio". Nature . 410 (6829): 705– 709. Bibcode : 2001Natur.410..705Y . doi : 10.1038/35070596 . PMID 11287959 . S2CID 4404582 .  
  8. 1 2 3 4 5 Yelshanskaya MV, Nadezhdin KD, Kurnikova MG, Sobolevsky AI (febrero de 2020). "Estructura y función del canal TRP selectivo de calcio TRPV6" . The Journal of Physiology . 599 (10): 2673– 2697. doi : 10.1113/JP279024 . PMC 7689878. PMID 32073143 .  
  9. 1 2 3 4 Peng JB, Suzuki Y, Gyimesi G, Hediger MA (2018). "Canales selectivos de calcio TRPV5 y TRPV6". Canales de entrada de calcio en células no excitables . Serie Métodos en transducción de señales. Boca Raton, FL: CRC Press/Taylor & Francis. págs. 241–274 . doi : 10.1201/9781315152592-13 . ISBN  978-1-315-15259-2. PMID 30299660 . 
  10. 1 2 3 4 Peng JB, Chen XZ, Berger UV, Vassilev PM, Tsukaguchi H, Brown EM, et al. (agosto de 1999). "Clonación molecular y caracterización de un transportador tipo canal que media la absorción intestinal de calcio" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (32): 22739– 22746. doi : 10.1074/jbc.274.32.22739 . PMID 10428857. S2CID 23616713 .   
  11. 1 2 Peng JB, Chen XZ, Berger UV, Weremowicz S, Morton CC, Vassilev PM, et al. (noviembre de 2000). "Proteína de transporte de calcio humana CaT1". Biochemical and Biophysical Research Communications . 278 (2): 326– 332. doi : 10.1006/bbrc.2000.3716 . PMID 11097838 .  
  12. 1 2 3 Weber K, Erben RG, Rump A, Adamski J (diciembre de 2001). "Estructura genética y regulación de los canales de calcio epiteliales murinos ECaC1 y 2". Biochemical and Biophysical Research Communications . 289 (5): 1287– 1294. doi : 10.1006/bbrc.2001.6121 . PMID 11741335 . 
  13. ^ Hoenderop JG, Vennekens R, Müller D, Prenen J , Droogmans G, Bindels RJ, et al. (Diciembre de 2001). "Función y expresión de la familia de canales epiteliales de Ca (2+): comparación de ECaC1 y 2 de mamíferos" . La Revista de Fisiología . 537 (parte 3): 747– 761. doi : 10.1113/jphysiol.2001.012917 . PMC 2278984 . PMID 11744752 .   
  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 Wissenbach U, Niemeyer BA, Fixemer T, Schneidewind A, Trost C, Cavalie A, et al. (junio de 2001). "La expresión de CaT-like, un nuevo canal selectivo de calcio, se correlaciona con la malignidad del cáncer de próstata" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (22): 19461– 19468. doi : 10.1074/jbc.m009895200 . PMID 11278579. S2CID 25833991 .   
  15. ↑ Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLIX. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de potencial de receptor transitorio". Pharmacological Reviews . 57 (4): 427– 450. doi : 10.1124/pr.57.4.6 . PMID 16382100. S2CID 17936350 .  
  16. ^ Müller D , Hoenderop JG, Merkx GF, van Os CH, Bindels RJ (agosto de 2000). "Estructura genética y mapeo cromosómico del canal de calcio epitelial humano". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 275 (1): 47– 52. doi : 10.1006/bbrc.2000.3227 . PMID 10944439 . 
  17. 1 2 3 Fecher-Trost C, Weissgerber P, Wissenbach U (2014). "Canales TRPV6". Canales catiónicos de potencial de receptor transitorio (TRP) en mamíferos . Manual de farmacología experimental. Vol. 222. Berlín, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. págs. 359–384 . doi : 10.1007/978-3-642-54215-2_14 . ISBN   978-3-642-54214-5. PMID 24756713 . 
  18. 1 2 Fecher-Trost C, Wissenbach U, Beck A, Schalkowsky P, Stoerger C, Doerr J, et al. (junio de 2013). "La proteína TRPV6 in vivo comienza en un triplete no AUG, decodificado como metionina, aguas arriba de la iniciación canónica en AUG" . The Journal of Biological Chemistry . 288 (23): 16629– 16644. doi : 10.1074/jbc.M113.469726 . PMC 3675598. PMID 23612980 .   
  19. 1 2 3 Flores-Aldama L, Vandewege MW, Zavala K, Colenso CK, Gonzalez W, Brauchi SE, et al. (mayo de 2020). "Los análisis evolutivos revelan orígenes independientes de repertorios genéticos y motivos estructurales asociados a la inactivación rápida en canales TRPV selectivos de calcio" . Scientific Reports . 10 (1): 8684. Bibcode : 2020NatSR..10.8684F . doi : 10.1038/s41598-020-65679-6 . PMC 7250927. PMID 32457384 .   
  20. 1 2 3 4 5 6 Akey JM, Swanson WJ, Madeoy J, Eberle M, Shriver MD (julio de 2006). "TRPV6 exhibe patrones inusuales de polimorfismo y divergencia en poblaciones de todo el mundo" . Human Molecular Genetics . 15 (13): 2106– 2113. doi : 10.1093/hmg/ddl134 . PMID 16717058 . 
  21. 1 2 3 Soejima M, Tachida H, Koda Y (febrero de 2009). "El análisis de secuencia del TRPV6 humano sugiere selección positiva fuera de África". Biochemical Genetics . 47 ( 1–2 ): 147–153 . doi : 10.1007/s10528-009-9222-x . PMID 19169858. S2CID 39897282 .  
  22. 1 2 3 4 5 Peng JB (2011). "TRPV5 y TRPV6 en el transporte transcelular de Ca2+: regulación, duplicación genética y polimorfismos en poblaciones africanas". Canales de potencial de receptor transitorio . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 704. págs. 239–275 . doi : 10.1007/978-94-007-0265-3_14 . ISBN   978-94-007-0264-6. PMID 21290300 . 
  23. 1 2 3 4 Zhuang L, Peng JB, Tou L, Takanaga H, Adam RM, Hediger MA, et al. (diciembre de 2002). "El canal iónico selectivo de calcio, CaT1, se localiza apicalmente en los epitelios del tracto gastrointestinal y se expresa de forma aberrante en las neoplasias malignas humanas" . Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology . 82 (12): 1755– 1764. doi : 10.1097/01.lab.0000043910.41414.e7 . PMID 12480925. S2CID 6053178 .   
  24. 1 2 "Resumen de la expresión de la proteína TRPV6" . El Atlas de Proteínas Humanas . Consultado el 1 de agosto de 2020 .
  25. 1 2 Lehen'kyi V, Raphaël M, Prevarskaya N (marzo de 2012). " El papel del canal TRPV6 en el cáncer" . The Journal of Physiology . 590 (6): 1369– 1376. doi : 10.1113/jphysiol.2011.225862 . PMC 3382328. PMID 22331416 .  
  26. ↑ Hirnet D, Olausson J, Fecher-Trost C, Bödding M, Nastainczyk W, Wissenbach U, et al. (mayo de 2003). "El gen, el ADNc y la proteína TRPV6". Cell Calcium . 33 ( 5–6 ): 509–518 . doi : 10.1016/s0143-4160(03)00066-6 . PMID 12765696 .  
  27. ^ Nijenhuis T, Hoenderop JG, van der Kemp AW, Bindels RJ (noviembre de 2003). "Localización y regulación del canal epitelial Ca2+ TRPV6 en el riñón" . Revista de la Sociedad Estadounidense de Nefrología . 14 (11): 2731–2740 . doi : 10.1097/01.asn.0000094081.78893.e8 . PMID 14569082 . 
  28. 1 2 3 4 5 Stewart JM (2020). " TRPV6 como un objetivo para la terapia del cáncer" . Journal of Cancer . 11 (2): 374– 387. doi : 10.7150/jca.31640 . PMC 6930427. PMID 31897233 .  
  29. 1 2 Chen F, Ni B, Yang YO, Ye T, Chen A (2014). "La eliminación de TRPV6 causa osteopenia en ratones al aumentar la diferenciación y la actividad osteoclástica" . Fisiología Celular y Bioquímica . 33 (3): 796– 809. doi : 10.1159/000358653 . PMID 24686448. S2CID 19539099 .  
  30. ^ van der Eerden BC, Weissgerber P, Fratzl-Zelman N, Olausson J, Hoenderop JG, Schreuders-Koedam M, et al. (mayo de 2012). "El canal potencial del receptor transitorio TRPV6 se expresa dinámicamente en las células óseas, pero no es crucial para la mineralización ósea en ratones". Revista de fisiología celular . 227 (5): 1951-1959 . doi : 10.1002/jcp.22923 . PMID 21732366 . S2CID 7094759 .   
  31. ↑ Little R, Muimo R, Robson L, Harris K, Grabowski PS (2011-11-29). "El canal iónico de potencial de receptor transitorio TRPV6 se expresa en niveles bajos en osteoblastos y tiene poca función en la captación de calcio por los osteoblastos" . PLOS ONE . 6 (11) e28166. Bibcode : 2011PLoSO...628166L . doi : 10.1371/journal.pone.0028166 . PMC 3226639. PMID 22163264 .  
  32. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Saotome K, Singh AK, Yelshanskaya MV, Sobolevsky AI (junio de 2016). "Estructura cristalina del canal de calcio epitelial TRPV6" . Nature . 534 ( 7608): 506– 511. Bibcode : 2016Natur.534..506S . doi : 10.1038/nature17975 . PMC 4919205. PMID 27296226 .  
  33. ↑ Singh AK, Saotome K, Sobolevsky AI (septiembre de 2017). "Intercambio de dominios transmembrana en el canal de calcio epitelial TRPV6" . Scientific Reports . 7 (1): 10669. Bibcode : 2017NatSR...710669S . doi : 10.1038/s41598-017-10993-9 . PMC 5587609. PMID 28878326 .  
  34. 1 2 Lu P, Boros S, Chang Q, Bindels RJ, Hoenderop JG (noviembre de 2008). "La beta-glucuronidasa klotho activa exclusivamente los canales epiteliales de Ca2+ TRPV5 y TRPV6" . Nefrología, diálisis, trasplante . 23 (11): 3397–3402 . doi : 10.1093/ndt/gfn291 . hdl : 2066/70822 . PMID 18495742 . 
  35. 1 2 3 Owsianik G, Talavera K, Voets T, Nilius B (enero de 2006). "Permeación y selectividad de los canales TRP". Annual Review of Physiology . 68 (1): 685– 717. doi : 10.1146/annurev.physiol.68.040204.101406 . PMID 16460288 . 
  36. 1 2 3 Voets T, Janssens A, Droogmans G, Nilius B (abril de 2004). "Arquitectura del poro externo de un canal TRP selectivo de Ca2+" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (15): 15223– 15230. doi : 10.1074/jbc.m312076200 . PMID 14736889. S2CID 23827272 .  
  37. ↑ Voets T, Janssens A, Prenen J, Droogmans G, Nilius B (marzo de 2003). "Activación dependiente de Mg2+ y fuerte rectificación interna del canal catiónico TRPV6" . The Journal of General Physiology . 121 (3): 245– 260. doi : 10.1085/jgp.20028752 . PMC 2217333. PMID 12601087 .  
  38. ↑ Kovacs G, Danko T, Bergeron MJ, Balazs B, Suzuki Y, Zsembery A, et al. (enero de 2011). "Los cationes de metales pesados ​​permean el canal catiónico epitelial TRPV6". Cell Calcium . 49 (1): 43– 55. doi : 10.1016/j.ceca.2010.11.007 . PMID 21146870. S2CID 41086787 .   
  39. 1 2 3 4 5 Singh AK, Saotome K, Sobolevsky AI (septiembre de 2017). "Intercambio de dominios transmembrana en el canal de calcio epitelial TRPV6" . Scientific Reports . 7 (1): 10669. Bibcode : 2017NatSR...710669S . bioRxiv 10.1101/141523 . doi : 10.1038/s41598-017-10993-9 . PMC 5587609. PMID 28878326 .   
  40. 1 2 3 4 Cao C, Zakharian E, Borbiro I, Rohacs T (febrero de 2013). "Interacción entre la calmodulina y el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en la inactivación inducida por Ca2+ de los canales de potencial de receptor transitorio vanilloide 6" . The Journal of Biological Chemistry . 288 (8): 5278– 5290. doi : 10.1074/jbc.M112.409482 . PMC 3581402. PMID 23300090 .  
  41. 1 2 3 Bödding M, Flockerzi V (agosto de 2004). "Dependencia de Ca2+ del canal TRPV6 selectivo de Ca2+" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (35): 36546– 36552. doi : 10.1074/jbc.m404679200 . PMID 15184369. S2CID 22842694 .  
  42. 1 2 Lambers TT, Weidema AF, Nilius B, Hoenderop JG, Bindels RJ (julio de 2004). "Regulación del canal de Ca2(+) epitelial del ratón TRPV6 por el sensor de Ca(2+) calmodulina" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (28): 28855– 28861. doi : 10.1074/jbc.m313637200 . hdl : 2066/57723 . PMID 15123711. S2CID 23453339 .  
  43. 1 2 3 Zakharian E, Cao C, Rohacs T (noviembre de 2011). "El ATP intracelular apoya la actividad de TRPV6 a través de quinasas lipídicas y la generación de PtdIns(4,5) P₂" . FASEB Journal . 25 (11): 3915–3928 . doi : 10.1096/fj.11-184630 . PMC 3205842. PMID 21810903 .  
  44. 1 2 3 Thyagarajan B, Benn BS, Christakos S, Rohacs T (marzo de 2009). "Regulación mediada por fosfolipasa C de los canales de potencial de receptor transitorio vanilloide 6: implicaciones en el transporte intestinal activo de Ca2+" . Farmacología molecular . 75 (3): 608– 616. doi : 10.1124/mol.108.052449 . PMC 2684912. PMID 19073818 .  
  45. ↑ Derler I, Hofbauer M, Kahr H, Fritsch R, Muik M, Kepplinger K, et al. (noviembre de 2006). "La asociación dinámica, pero no constitutiva, de la calmodulina con los canales TRPV6 de rata permite un ajuste fino de la inactivación dependiente de Ca2+" . The Journal of Physiology . 577 (Pt 1): 31–44 . doi : 10.1113/jphysiol.2006.118661 . PMC 2000671. PMID 16959851 .   
  46. ↑ Niemeyer BA, Bergs C, Wissenbach U, Flockerzi V, Trost C (marzo de 2001). "Regulación competitiva de la entrada de Ca2+ mediada por CaT-like por la proteína quinasa C y la calmodulina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (6): 3600– 3605. Bibcode : 2001PNAS...98.3600N . doi : 10.1073/pnas.051511398 . PMC 30699. PMID 11248124 .  
  47. ↑ Shin YC, Shin SY, So I, Kwon D, Jeon JH (enero de 2011). "Base de datos TRIP: una base de datos curada manualmente de interacciones proteína-proteína para canales TRP de mamíferos" . Nucleic Acids Research . 39 (número especial de bases de datos): D356–61. doi : 10.1093/nar/gkq814 . PMC 3013757. PMID 20851834. S2CID 16278877 .   
  48. 1 2 Suzuki Y, Landowski CP, Hediger MA (marzo de 2008). "Mecanismos y regulación de la absorción epitelial de Ca2+ en la salud y la enfermedad". Annual Review of Physiology . 70 (1): 257– 271. doi : 10.1146/annurev.physiol.69.031905.161003 . PMID 17850211 . 
  49. 1 2 3 4 5 6 Suzuki Y, Kovacs CS, Takanaga H, Peng JB, Landowski CP, Hediger MA (agosto de 2008). "El canal de calcio TRPV6 participa en el transporte materno-fetal de calcio en ratones" . Journal of Bone and Mineral Research . 23 (8): 1249– 1256. doi : 10.1359 / jbmr.080314 . PMC 2680174. PMID 18348695 .  
  50. 1 2 Lehen'kyi V, Beck B, Polakowska R, Charveron M, Bordat P, Skryma R, et al. (agosto de 2007). " TRPV6 es un canal de entrada de Ca2+ esencial para la diferenciación inducida por Ca2+ de los queratinocitos humanos" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (31): 22582– 22591. doi : 10.1074/jbc.m611398200 . PMID 17550901. S2CID 22082147 .   
  51. 1 2 3 Yamauchi D, Nakaya K, Raveendran NN, Harbidge DG, Singh R, Wangemann P, et al. (enero de 2010). " Expresión del sistema de transporte de calcio epitelial en la cóclea y el laberinto vestibular de la rata" . BMC Physiology . 10 (1): 1. doi : 10.1186/1472-6793-10-1 . PMC 2825184. PMID 20113508. S2CID 5773117 .    
  52. ^ Yamauchi D , Raveendran NN, Pondugula SR, Kampalli SB, Sanneman JD , Harbidge DG, et al. (junio de 2005). "La vitamina D regula positivamente la expresión del ARNm de ECaC1 en el canal semicircular". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 331 (4): 1353– 1357. doi : 10.1016/j.bbrc.2005.04.053 . PMID 15883024 .  
  53. 1 2 3 4 5 Weissgerber P, Kriebs U, Tsvilovskyy V, Olausson J, Kretz O, Stoerger C, et al. (mayo de 2011). "La fertilidad masculina depende de la absorción de Ca²+ por TRPV6 en el epitelio epididimario". Science Signaling . 4 (171): ra27. doi : 10.1126/scisignal.2001791 . PMID 21540454 . S2CID 206670887 .   
  54. 1 2 3 Weissgerber P, Kriebs U, Tsvilovskyy V, Olausson J, Kretz O, Stoerger C, et al. (mayo de 2012). "La escisión del gen Trpv6 conduce a defectos graves en la absorción de Ca2+ epididimario y fertilidad masculina muy similar a la mutación de poro único D541A" . The Journal of Biological Chemistry . 287 (22): 17930– 17941. doi : 10.1074/jbc.m111.328286 . PMC 3365704. PMID 22427671 .   
  55. ^ Díaz de Barboza G, Guizzardi S, Tolosa de Talamoni N (junio de 2015) . "Aspectos moleculares de la absorción intestinal de calcio" . Revista Mundial de Gastroenterología . 21 (23): 7142– 7154. doi : 10.3748/wjg.v21.i23.7142 . PMC 4476875 . PMID 26109800 .  
  56. 1 2 3 4 Bianco SD, Peng JB, Takanaga H, Suzuki Y, Crescenzi A, Kos CH, et al. (febrero de 2007). "Marcada alteración de la homeostasis del calcio en ratones con interrupción dirigida del gen del canal de calcio Trpv6" . Journal of Bone and Mineral Research . 22 (2): 274– 285. doi : 10.1359/jbmr.061110 . PMC 4548943. PMID 17129178 .   
  57. ↑ Azarpeykan S, Dittmer KE, Marshall JC, Perera KC, Gee EK, Acke E, et al. (2016-09-15). " Evaluación y comparación de la expresión génica sensible a la vitamina D en riñón ovino, canino y equino" . PLOS ONE . 11 (9) e0162598. Bibcode : 2016PLoSO..1162598A . doi : 10.1371/journal.pone.0162598 . PMC 5025205. PMID 27632366 .   
  58. ↑ Stulc J (julio de 1997). "Transferencia placentaria de iones inorgánicos y agua". Physiological Reviews . 77 (3): 805– 836. doi : 10.1152/physrev.1997.77.3.805 . PMID 9234966 . 
  59. ↑ Kovacs CS, Kronenberg HM (diciembre de 1997). "Metabolismo materno-fetal del calcio y los huesos durante el embarazo, el puerperio y la lactancia" . Endocrine Reviews . 18 (6): 832– 872. doi : 10.1210/edrv.18.6.0319 . PMID 9408745 . 
  60. ↑ Sharma D, Shastri S, Sharma P (enero de 2016). "Restricción del crecimiento intrauterino: aspectos prenatales y postnatales" . Perspectivas de medicina clínica. Pediatría . 10 : 67–83 . doi : 10.4137/cmped.s40070 . PMC 4946587. PMID 27441006 .  
  61. ^ Bernucci L, Henríquez M, Díaz P, Riquelme G (noviembre de 2006). "Diversos tipos de canales de calcio están presentes en la membrana basal del sincitiotrofoblasto placentario humano". Placenta . 27 ( 11– 12): 1082– 1095. doi : 10.1016/j.placenta.2005.12.007 . hdl : 10533/178038 . PMID 16564089 . 
  62. ↑ Lee GS, Jeung EB (julio de 2007). "Expresión de TRPV6 uterino durante el ciclo estral y el embarazo en un modelo de ratón". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 293 (1): E132–8. doi : 10.1152/ajpendo.00666.2006 . PMID 17374692 . 
  63. ↑ Moreau R, Hamel A, Daoud G, Simoneau L, Lafond J (noviembre de 2002). "Expresión de canales de calcio a lo largo de la diferenciación de células trofoblásticas cultivadas de placenta humana a término" . Biology of Reproduction . 67 (5): 1473– 1479. doi : 10.1095/biolreprod.102.005397 . PMID 12390878. S2CID 23847059 .  
  64. ↑ Yang H, Kim TH, An BS, Choi KC, Lee HH, Kim JM, et al. (marzo de 2013). "Expresión diferencial de canales de transporte de calcio en células primarias de placenta y tejidos derivados de placenta preeclámptica". Molecular and Cellular Endocrinology . 367 ( 1–2 ): 21–30 . doi : 10.1016/j.mce.2012.12.012 . PMID 23267838. S2CID 5276054 .   
  65. ↑ Miura S, Sato K, Kato-Negishi M, Teshima T, Takeuchi S (noviembre de 2015). "El cizallamiento del fluido desencadena la formación de microvellosidades mediante la activación mecanosensible de TRPV6" . Nature Communications . 6 (1): 8871. Bibcode : 2015NatCo...6.8871M . doi : 10.1038/ncomms9871 . PMC 4660203. PMID 26563429 .  
  66. ↑ Ecroyd H, Asquith KL, Jones RC, Aitken RJ (abril de 2004). "El desarrollo de las vías de transducción de señales durante la maduración del epidídimo depende del calcio" . Developmental Biology . 268 (1): 53– 63. doi : 10.1016/j.ydbio.2003.12.015 . PMID 15031104 . 
  67. ↑ Gao D, Zhang BL, Leung MC, Au SC, Wong PY, Shum WW (agosto de 2016). "Acoplamiento de TRPV6 y TMEM16A en células epiteliales principales del epidídimo de rata" . The Journal of General Physiology . 148 (2): 161– 182. doi : 10.1085/jgp.201611626 . PMC 4969799. PMID 27481714 .  
  68. 1 2 3 4 Lieben L, Benn BS, Ajibade D, Stockmans I, Moermans K, Hediger MA, et al. (agosto de 2010). "Trpv6 media la absorción intestinal de calcio durante la restricción de calcio y contribuye a la homeostasis ósea" . Bone . 47 (2): 301– 308. doi : 10.1016/j.bone.2010.04.595 . PMC 2902603. PMID 20399919 .   
  69. 1 2 3 Lieben L, Carmeliet G (2012). "La participación de los canales TRP en la homeostasis ósea" . Frontiers in Endocrinology . 3 : 99. doi : 10.3389/fendo.2012.00099 . PMC 3422722. PMID 22934090 .  
  70. ↑ Tu CL, Bikle DD (junio de 2013). "Función del receptor sensor de calcio en la regulación del calcio de la diferenciación y función epidérmica" . Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism . 27 (3): 415– 427. doi : 10.1016/j.beem.2013.03.002 . PMC 3713412. PMID 23856269 .  
  71. 1 2 3 4 Nakaya K, Harbidge DG, Wangemann P, Schultz BD, Green ED, Wall SM, et al. (mayo de 2007). "La falta de transporte de HCO3- pendrina eleva el [ Ca2+ ] endolinfático vestibular por inhibición de los canales TRPV5 y TRPV6 sensibles al ácido" . American Journal of Physiology. Renal Physiology . 292 (5): F1314–21. doi : 10.1152/ajprenal.00432.2006 . PMC 2515270. PMID 17200157 .   
  72. 1 2 De Clercq K, Held K, Van Bree R, Meuleman C, Peeraer K, Tomassetti C, et al. (junio de 2015). "Expresión funcional de canales de potencial de receptor transitorio en células estromales endometriales humanas durante la fase lútea del ciclo menstrual" . Reproducción Humana . 30 (6). Oxford, Inglaterra: 1421–1436 . doi : 10.1093/humrep/dev068 . PMID 25820697 .  
  73. 1 2 3 Yang H, Choi KC, Hyun SH, Jeung EB (abril de 2011). "Coexpresión y regulación mediada por estrógenos de TRPV6 y PMCA1 en el endometrio humano durante el ciclo menstrual". Molecular Reproduction and Development . 78 (4): 274– 282. doi : 10.1002/mrd.21303 . PMID 21400627. S2CID 21140465 .  
  74. ^ De Clercq K, Van den Eynde C, Hennes A, Van Bree R, Voets T, Vriens J (marzo de 2017) . "La expresión funcional de canales potenciales de receptores transitorios en el endometrio del ratón" . Reproducción Humana . 32 (3). Oxford, Inglaterra: 615– 630. doi : 10.1093/humrep/dew344 . PMID 28077439 . S2CID 3409475 .  
  75. ↑ Suzuki Y, Chitayat D, Sawada H, Deardorff MA, McLaughlin HM, Begtrup A, et al. (junio de 2018). "Las variantes de TRPV6 interfieren con el transporte materno-fetal de calcio a través de la placenta y causan hiperparatiroidismo neonatal transitorio" . American Journal of Human Genetics . 102 (6): 1104– 1114. doi : 10.1016/j.ajhg.2018.04.006 . PMC 5992228. PMID 29861107 .   
  76. ↑ Yamashita S, Mizumoto H, Sawada H, Suzuki Y, Hata D (marzo de 2019). "Mutación del gen TRPV6 en un gemelo dicigótico con hiperparatiroidismo neonatal transitorio" . Journal of the Endocrine Society . 3 (3): 602– 606. doi : 10.1210/js.2018-00374 . PMC 6389352. PMID 30820485 .  
  77. ↑ Burren CP, Caswell R, Castle B, Welch CR, Hilliard TN, Smithson SF, et al. (septiembre de 2018). "Las variantes heterocigotas compuestas de TRPV6 dan como resultado un transporte de calcio placentario alterado y una grave hipomineralización y displasia del esqueleto fetal" . American Journal of Medical Genetics. Parte A. 176 ( 9): 1950–1955 . doi : 10.1002/ajmg.a.40484 . PMC 6563443. PMID 30144375 .   
  78. 1 2 Zou WB, Wang YC, Ren XL, Wang L, Deng SJ, Mao XT, et al. (agosto de 2020). "Las variantes de TRPV6 confieren susceptibilidad a la pancreatitis crónica en la población china" . Human Mutation . 41 (8): 1351– 1357. doi : 10.1002/humu.24032 . PMID 32383311 .  
  79. 1 2 3 4 Masamune A, Kotani H, Sörgel FL, Chen JM, Hamada S, Sakaguchi R, et al. (mayo de 2020). "Variantes que afectan la función del canal de calcio TRPV6 se asocian con pancreatitis crónica de inicio temprano" . Gastroenterología . 158 (6): 1626–1641.e8. doi : 10.1053/j.gastro.2020.01.005 . PMID 31930989 .  
  80. 1 2 Suzuki Y, Pasch A, Bonny O, Mohaupt MG, Hediger MA, Frey FJ ​​(2017-08-02). "El haplotipo de ganancia de función en el canal de calcio epitelial TRPV6 es un factor de riesgo para la formación de cálculos renales de calcio". Human Molecular Genetics . 17 (11): 1613– 1618. doi : 10.1093/hmg/ddn048 . OCLC 1156692319 . PMID 18276610 .  
  81. 1 2 Walters JR, Balesaria S, Chavele KM, Taylor V, Berry JL, Khair U, et al. (noviembre de 2006). "Expresión del canal de calcio TRPV6 en el duodeno humano: diferentes relaciones con el sistema de vitamina D y el envejecimiento en hombres y mujeres" . Journal of Bone and Mineral Research . 21 (11): 1770– 1777. doi : 10.1359/jbmr.060721 . PMID 17002582. S2CID 22847166 .   
  82. 1 2 Sherwood J, Bertrand J, Seidemann M, Dell'Accio F, Pap T (abril de 2016). "La activación del canal catiónico de potencial de receptor transitorio TRPC6 es necesaria para la estabilidad fenotípica de los condrocitos" . Osteoarthritis and Cartilage . 24 : S152– S153. doi : 10.1016/j.joca.2016.01.298 . ISSN 1063-4584 . 
  83. 1 2 3 4 Dror AA, Brownstein Z, Avraham KB (2011). "La integración de la genética humana y de ratón revela la función de la pendrina en la audición y la sordera" . Fisiología Celular y Bioquímica . 28 (3): 535– 544. doi : 10.1159/000335163 . PMC 3709173. PMID 22116368 .  
  84. ↑ Sun F, Xiao L, Jang XX, Xiong Y, Li Q, Yue XJ, et al. (octubre de 2016). "TRPV6 es un marcador pronóstico en el carcinoma de células escamosas cervicales en estadio temprano". Tumour Biology . 37 (12): 15743– 15751. doi : 10.1007/s13277-016-5368-4 . PMID 27747588. S2CID 6445506 .   
  85. 1 2 Fan H, Shen YX, Yuan YF (2014-03-30). "Expresión y funciones pronósticas de TRPV5 y TRPV6 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas después de la resección curativa" . Revista Asiática del Pacífico de Prevención del Cáncer . 15 (6): 2559– 2563. doi : 10.7314/apjcp.2014.15.6.2559 . PMID 24761864 . 
  86. ↑ Wu Y, Miyamoto T, Li K, Nakagomi H, Sawada N, Kira S, et al. (diciembre de 2011). "Disminución de la expresión de los canales epiteliales de Ca2+ TRPV5 y TRPV6 en el carcinoma de células renales humanas asociado con el receptor de vitamina D". The Journal of Urology . 186 (6): 2419– 2425. doi : 10.1016/j.juro.2011.07.086 . PMID 22019165 .  
  87. 1 2 3 4 5 Peng JB, Zhuang L, Berger UV, Adam RM, Williams BJ, Brown EM, et al. (abril de 2001). "La expresión de CaT1 se correlaciona con el grado tumoral en el cáncer de próstata". Biochemical and Biophysical Research Communications . 282 (3): 729– 734. doi : 10.1006/bbrc.2001.4638 . PMID 11401523 .  
  88. 1 2 Fixemer T, Wissenbach U, Flockerzi V, Bonkhoff H (octubre de 2003). "Expresión del canal catiónico selectivo de Ca2+ TRPV6 en el cáncer de próstata humano: un nuevo marcador pronóstico para la progresión tumoral" . Oncogene . 22 ( 49): 7858– 7861. doi : 10.1038/sj.onc.1206895 . PMID 14586412. S2CID 23626142 .  
  89. ↑ Dhennin-Duthille I, Gautier M, Faouzi M, Guilbert A, Brevet M, Vaudry D, et al. (2011). "Alta expresión de canales de potencial de receptor transitorio en células y tejidos epiteliales de cáncer de mama humano: correlación con parámetros patológicos" . Fisiología celular y bioquímica . 28 (5): 813– 822. doi : 10.1159/000335795 . PMID 22178934. S2CID 45740662 .   
  90. 1 2 Bolanz KA, Hediger MA, Landowski CP (febrero de 2008). "El papel de TRPV6 en la carcinogénesis mamaria" . Molecular Cancer Therapeutics . 7 (2): 271– 279. doi : 10.1158/1535-7163.mct-07-0478 . PMID 18245667. S2CID 17158946 .  
  91. ↑ Peters AA, Simpson PT, Bassett JJ, Lee JM, Da Silva L, Reid LE, et al. (octubre de 2012). " El canal de calcio TRPV6 como posible objetivo terapéutico en el cáncer de mama con receptores de estrógeno negativos" . Molecular Cancer Therapeutics . 11 (10): 2158– 2168. doi : 10.1158/1535-7163.mct-11-0965 . PMID 22807578. S2CID 207614323 .   
  92. 1 2 3 Lehen'kyi V, Flourakis M, Skryma R, Prevarskaya N (noviembre de 2007). "El canal TRPV6 controla la proliferación de células de cáncer de próstata a través de vías dependientes de Ca(2+)/NFAT" . Oncogene . 26 ( 52): 7380– 7385. doi : 10.1038/sj.onc.1210545 . PMID 17533368. S2CID 482760 .  
  93. ↑ Lehen'kyi V, Raphaël M, Oulidi A, Flourakis M, Khalimonchyk S, Kondratskyi A, et al. (febrero de 2011). " TRPV6 determina el efecto de la vitamina D3 en el crecimiento de células de cáncer de próstata" . PLOS ONE . 6 (2) e16856. Bibcode : 2011PLoSO...616856L . doi : 10.1371/journal.pone.0016856 . PMC 3037935. PMID 21347289 .   
  94. ↑ Bolanz KA, Kovacs GG, Landowski CP, Hediger MA (diciembre de 2009). "El tamoxifeno inhibe la actividad de TRPV6 a través de vías independientes del receptor de estrógeno en células de cáncer de mama MCF-7 que expresan TRPV6" . Molecular Cancer Research . 7 (12): 2000– 2010. doi : 10.1158/1541-7786.mcr-09-0188 . PMID 19996302. S2CID 26337876 .  
  95. ↑ Peleg S, Sellin JH, Wang Y, Freeman MR, Umar S (septiembre de 2010). "Supresión de la expresión aberrante del canal catiónico de potencial de receptor transitorio, subfamilia V, miembro 6 en criptas colónicas hiperproliferativas por calcio dietético" . American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology . 299 (3): G593–601. doi : 10.1152 / ajpgi.00193.2010 . PMC 2950683. PMID 20508153 .  
  96. ↑ Arbabian A, Iftinca M, Altier C, Singh PP, Isambert H, Coscoy S (diciembre de 2020). "Las mutaciones en los dominios de unión a calmodulina de los canales TRPV4/6 confieren propiedades invasivas a las células de adenocarcinoma de colon" . Channels . 14 ( 1). Austin, Texas: 101–109 . doi : 10.1080/19336950.2020.1740506 . PMC 7153789. PMID 32186440 .  
  97. ↑ Ishizawa M, Akagi D, Yamamoto J, Makishima M (septiembre de 2017). "3 mejora la transcripción de TRPV6 a través de la activación de p38 MAPK y la expresión de GADD45". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 172 : 55–61 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2017.05.013 . PMID 28578001. S2CID 206502344 .  
  98. ↑ Dai W, Bai Y, Hebda L, Zhong X, Liu J, Kao J, et al. (abril de 2014). "La señalización IGF1R-PI3K-Akt regulada por el canal TRP e inducida por la deficiencia de calcio regula la proliferación anormal de células epiteliales" . Cell Death and Differentiation . 21 (4): 568– 581. doi : 10.1038/cdd.2013.177 . PMC 3950320. PMID 24336047 .   
  99. ^ Skrzypski M, Kołodziejski PA, Mergler S, Khajavi N, Nowak KW, Strowski MZ (agosto de 2016). "TRPV6 modula la proliferación de células tumorales neuroendocrinas BON-1 pancreáticas humanas" . Informes de biociencias . 36 (4). doi : 10.1042/bsr20160106 . PMC 4995500 . PMID 27450545 .  
  100. ↑ Song H, Dong M, Zhou J, Sheng W, Li X, Gao W (marzo de 2018). "Expresión y significado pronóstico de TRPV6 en el desarrollo y progresión del cáncer de páncreas" . Oncology Reports . 39 (3): 1432–1440 . doi : 10.3892/or.2018.6216 . PMID 29344675 . 
  101. ↑ Chow J, Norng M, Zhang J, Chai J (abril de 2007). "TRPV6 media la apoptosis inducida por capsaicina en células de cáncer gástrico: mecanismos detrás de un posible nuevo tratamiento oncológico prometedor" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1773 (4): 565– 576. doi : 10.1016/j.bbamcr.2007.01.001 . PMID 17292493 . 
  102. ↑ Zhang SS, Xie X, Wen J, Luo KJ, Liu QW, Yang H, et al. (enero de 2016). " TRPV6 desempeña un nuevo papel en la predicción de la supervivencia de pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago" . Diagnostic Pathology . 11 (1): 14. doi : 10.1186/s13000-016-0457-7 . PMC 4730645. PMID 26818094 .   
  103. 1 2 3 Song Y, Peng X, Porta A, Takanaga H, Peng JB, Hediger MA, et al. (septiembre de 2003). "El transportador de calcio 1 y el ARN mensajero del canal de calcio epitelial están regulados diferencialmente por la 1,25 dihidroxivitamina D3 en el intestino y el riñón de ratones" . Endocrinology . 144 (9): 3885–3894 . doi : 10.1210/en.2003-0314 . PMID 12933662 .  
  104. 1 2 3 4 5 6 Brown AJ, Krits I, Armbrecht HJ (mayo de 2005). "Efecto de la edad, la vitamina D y el calcio en la regulación de los canales de calcio del epitelio intestinal de la rata". Archives of Biochemistry and Biophysics . 437 (1): 51– 58. doi : 10.1016/j.abb.2005.02.007 . PMID 15820216 . 
  105. 1 2 Meyer MB, Watanuki M, Kim S, Shevde NK, Pike JW (junio de 2006). "El promotor distal del receptor transitorio potencial vanilloide tipo 6 humano contiene múltiples sitios de unión del receptor de vitamina D que median la activación por 1,25-dihidroxivitamina D3 en células intestinales" . Molecular Endocrinology . 20 (6). Baltimore, Md: 1447– 1461. doi : 10.1210/me.2006-0031 . PMID 16574738 . 
  106. 1 2 Song Y, Kato S, Fleet JC (febrero de 2003). "Los ratones knockout del receptor de vitamina D (VDR) revelan una regulación independiente del VDR de la absorción intestinal de calcio y del ARNm de ECaC2 y calbindina D9k" . The Journal of Nutrition . 133 (2): 374– 380. doi : 10.1093/jn/133.2.374 . PMID 12566470 . 
  107. ↑ Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G (enero de 2016). "Vitamina D: metabolismo, mecanismo molecular de acción y efectos pleiotrópicos" . Physiological Reviews . 96 (1): 365–408 . doi : 10.1152/physrev.00014.2015 . PMC 4839493. PMID 26681795 .  
  108. ↑ Bouillon R, Van Cromphaut S, Carmeliet G (febrero de 2003). "Absorción intestinal de calcio: mecanismos moleculares mediados por la vitamina D". Journal of Cellular Biochemistry . 88 (2): 332– 339. doi : 10.1002/jcb.10360 . PMID 12520535. S2CID 9853381 .  
  109. ↑ Replogle RA, Li Q, Wang L, Zhang M, Fleet JC (marzo de 2014). "Las interacciones gen-dieta influyen en la absorción de calcio y la densidad ósea en ratones" . Journal of Bone and Mineral Research . 29 (3): 657– 665. doi : 10.1002/jbmr.2065 . PMC 10591522. PMID 23955923. S2CID 1546230 .   
  110. ^ Van Cromphaut SJ , Rummens K, Stockmans I, Van Herck E, Dijcks FA, Ederveen AG, et al. (octubre de 2003). "Los genes transportadores de calcio intestinales están regulados positivamente por los estrógenos y el ciclo reproductivo a través de mecanismos independientes del receptor de vitamina D" . Revista de investigación de huesos y minerales . 18 (10): 1725–1736 . doi : 10.1359/jbmr.2003.18.10.1725 . PMID 14584880 . S2CID 25346500 .   
  111. ↑ Charoenphandhu N, Nakkrasae LI, Kraidith K, Teerapornpuntakit J, Thongchote K, Thongon N, et al. (septiembre de 2009). "Estimulación en dos etapas de la absorción intestinal de Ca(2+) durante la lactancia por exposición prolongada a la prolactina y aumento de prolactina inducido por la succión". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 297 (3): E609–19. doi : 10.1152/ajpendo.00347.2009 . PMID 19567804 .  
  112. 1 2 Beggs MR, Lee JJ, Busch K, Raza A, Dimke H, Weissgerber P, et al. (2019). "v1.3 Mediate Distal Small Intestine Calcium Absorption Before Weaning" . Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology . 8 (4): 625– 642. doi : 10.1016/j.jcmgh.2019.07.005 . PMC 6889763. PMID 31398491 .   
  113. ^ van Abel M, Huybers S, Hoenderop JG, van der Kemp AW, van Leeuwen JP, Bindels RJ (diciembre de 2006). "Alteraciones dependientes de la edad en la homeostasis del Ca2 +: papel de TRPV5 y TRPV6". Revista americana de fisiología. Fisiología Renal . 291 (6): F1177–83. doi : 10.1152/ajprenal.00038.2006 . hdl : 1765/75010 . PMID 16705151 . 
  114. ↑ Nie X, Jin H, Wen G, Xu J, An J, Liu X, et al. (enero de 2020). "El estrógeno regula la absorción de calcio duodenal a través del papel diferencial del receptor de estrógeno en las proteínas transportadoras de calcio". Digestive Diseases and Sciences . 65 (12): 3502– 3513. doi : 10.1007/s10620-020-06076-x . PMID 31974908. S2CID 210862678 .   
  115. ↑ Lee BM, Lee GS, Jung EM, Choi KC, Jeung EB (mayo de 2009). "La expresión uterina y placentaria del gen TRPV6 está regulada a través de vías mediadas por el receptor de progesterona o el receptor de estrógeno durante el embarazo en roedores" . Reproductive Biology and Endocrinology . 7 (1): 49. doi : 10.1186/1477-7827-7-49 . PMC 2694200. PMID 19457270 .  
  116. ↑ Park SY, Yoo YM, Jung EM, Jeung EB (abril de 2020). "El efecto de la hormona esteroide en la expresión de las proteínas de procesamiento de calcio en el cerebro de ratas hembras inmaduras". Journal of Chemical Neuroanatomy . 105 101767. doi : 10.1016/j.jchemneu.2020.101767 . PMID 32061997. S2CID 211105316 .  
  117. 1 2 Kim MH, Lee GS, Jung EM, Choi KC, Jeung EB (julio de 2009). "El efecto negativo de la dexametasona en la expresión de genes de procesamiento de calcio está asociado con un trastorno de absorción de calcio inducido por glucocorticoides". Life Sciences . 85 ( 3–4 ): 146–152 . doi : 10.1016/j.lfs.2009.05.013 . PMID 19490920 . 
  118. 1 2 Koo TH, Yang H, Jeung EB (2011-07-01). "Expresión de genes de transporte de calcio en la placenta de ratones knockout de calbindina-D9k y -D28k". Biology of Reproduction . 85 (Suppl_1): 449. doi : 10.1093/biolreprod/85.s1.449 . ISSN 0006-3363 . 
  119. 1 2 Sopjani M, Kunert A, Czarkowski K, Klaus F, Laufer J, Föller M, et al. (febrero de 2010). "Regulación del canal de Ca(2+) TRPV6 por las quinasas SGK1, PKB/Akt y PIKfyve". The Journal of Membrane Biology . 233 ( 1–3 ): 35–41 . doi : 10.1007/s00232-009-9222-0 . PMID 20041238. S2CID 25349984 .   

Lecturas adicionales

  • Heiner I, Eisfeld J, Lückhoff A (2004). "Papel y regulación de los canales TRP en granulocitos neutrófilos". Calcio celular . 33 ( 5– 6): 533– 540. doi : 10.1016/S0143-4160(03)00058-7 . PMID 12765698 . 
  • Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLIX. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de potencial de receptor transitorio". Pharmacological Reviews . 57 (4): 427– 450. doi : 10.1124/pr.57.4.6 . PMID 16382100. S2CID 17936350 .  
  • Wissenbach U, Niemeyer BA (2007). "TRPV6". Canales de potencial de receptor transitorio (TRP) . Manual de farmacología experimental. Vol.  179. págs. 221–234 . doi : 10.1007/978-3-540-34891-7_13 . ISBN  978-3-540-34889-4. PMID 17217060 . 
  • Schoeber JP, Hoenderop JG, Bindels RJ (febrero de 2007). "Acción concertada de proteínas asociadas en la regulación de TRPV5 y TRPV6". Biochemical Society Transactions . 35 (Pt 1): 115–119 . doi : 10.1042/BST0350115 . PMID 17233615 . 
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