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Receptor de tromboxano

El receptor de tromboxano ( TP ), también conocido como receptor TP de prostanoides , es una proteína codificada en humanos por el gen TBXA2R . El receptor de tromboxano es uno ...

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El receptor de tromboxano ( TP ), también conocido como receptor TP de prostanoides , es una proteína codificada en humanos por el gen TBXA2R . El receptor de tromboxano es uno de los cinco tipos de receptores de prostanoides [ 5 ] y fue el primer receptor de eicosanoides clonado [ 6 ] . El receptor TP debe su nombre a su ligando endógeno preferido, el tromboxano A2 [ 5 ] .

Gene

El gen responsable de dirigir la síntesis del receptor de tromboxano, TBXA2R , se encuentra en el cromosoma 19 humano en la posición p13.3, abarca 15 kilobases y contiene 5 exones . [ 7 ] TBXA2R codifica un miembro de la superfamilia de receptores de siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G. [ 8 ] [ 9 ]

Heterogeneidad

Los hallazgos de biología molecular han proporcionado evidencia definitiva de dos subtipos de receptores TP humanos. [ 5 ] El subtipo TP clonado originalmente de la placenta humana (de 343 aminoácidos de longitud) se conoce como la isoforma α y la variante de empalme clonada del endotelio (con 407 aminoácidos) se denomina isoforma β. [ 9 ] Los primeros 328 aminoácidos son iguales para ambas isoformas, pero la isoforma β presenta un dominio citoplasmático C-terminal extendido. [ 10 ] Ambas isoformas estimulan las células en parte activando la familia G q de proteínas G. [ 6 ] Sin embargo, en al menos ciertos tipos de células, TPα también estimula las células activando la familia Gs de proteínas G, mientras que TPβ también las estimula activando la clase Gi de proteínas G. Esto conduce a la estimulación o inhibición, respectivamente, de la actividad de la adenilato ciclasa y, por lo tanto, a respuestas celulares muy diferentes. [ 6 ] Las diferencias en la secuencia de su cola C-terminal también permiten diferencias significativas en la internalización de los dos receptores y, por lo tanto, en la desensibilización (es decir, la pérdida de la capacidad de estimulación de la proteína G y, por consiguiente, de la célula) después de la activación por un agonista; TP β , pero no TP α, experimenta internalización inducida por agonistas. [ 11 ] 

La expresión de las isoformas α y β no es igual dentro ni entre diferentes tipos de células. [ 9 ] Por ejemplo, las plaquetas expresan altas concentraciones de la isoforma α (y poseen ARN residual para la isoforma β), mientras que la expresión de la isoforma β no se ha documentado en estas células. [ 9 ] La isoforma β se expresa en el endotelio humano . [ 11 ] Además, cada isoforma de TP puede combinarse físicamente con: a) otra de sus isoformas para formar homodímeros TPα-TPα o TPβ-TPβ que promueven una señalización celular más fuerte que la lograda por sus contrapartes monoméricas; b) su isoforma opuesta para formar heterodímeros TPα-TPβ que activan más vías de señalización celular que cualquiera de las isoformas u homodímeros; y c) con el receptor de prostaciclina (es decir, el receptor IP) para formar heterodímeros TP-IP que, con respecto a los heterodímeros TPα-IP, desencadenan una activación particularmente intensa de la adenil ciclasa . Este último efecto sobre la adenil ciclasa puede servir para suprimir las acciones estimulantes celulares de TPα y, por lo tanto, algunas de sus acciones potencialmente perjudiciales. [ 12 ]

Los ratones y las ratas expresan únicamente la isoforma TPα. Dado que estos roedores se utilizan como modelos animales para definir las funciones de los genes y sus productos, el hecho de que no posean dos isoformas de TP ha limitado la comprensión de las funciones individuales y diferentes de cada isoforma del receptor TP. [ 13 ]

Distribución tisular

Históricamente, la participación de los receptores TP en la función de las plaquetas sanguíneas ha recibido la mayor atención. Sin embargo, ahora está claro que los receptores TP presentan una amplia distribución en diferentes tipos de células y entre diferentes sistemas orgánicos. [ 9 ] Por ejemplo, se han localizado receptores TP en tejidos cardiovasculares, reproductivos, inmunitarios, pulmonares y neurológicos, entre otros. [ 9 ] [ 14 ]

ligandos del receptor TP

Ligandos activadores

Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas como ligandos de receptores en la unión y activación de TP: TXA 2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2alfa = PGI2 . ​​Dado que TXA 2 es altamente inestable, los estudios biológicos y de unión a receptores sobre TP se realizan con análogos estables de TXA 2 como I-BOP y U46619 . Estos dos análogos tienen la mitad de su capacidad máxima de unión y potencia de estimulación celular a ~1 y 10-20 nanomolar , respectivamente; se supone que TXA 2 y PGH2 (que también es inestable) tienen potencias de unión y estimulación celular dentro de este rango. PGD2, PGE2, PGF2alfa y PGI2 tienen potencias de unión y estimulación que son >1000 veces más débiles que I-BOP y, por lo tanto, se supone que no tienen una capacidad apreciable para estimular TP in vivo. El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) es un agonista completo y ciertos isoprostanos , p. ej. 8-iso-PGF2 alfa y 8-iso-PGE2, son agonistas parciales del receptor TP. En modelos animales y tejidos humanos, actúan a través de TP para promover respuestas plaquetarias y estimular la contracción de los vasos sanguíneos. [ 15 ] Los análogos sintéticos de TXA 2 que activan TP pero son relativamente resistentes a la degradación espontánea y metabólica incluyen SQ 26655, AGN192093 y EP 171, todos los cuales tienen potencias de unión y activación para TP similares a I-BOP. [ 13 ] [ 16 ] [ 17 ]

Ligandos inhibidores

Varios compuestos sintéticos se unen a TP, pero no lo activan y, por lo tanto, inhiben su activación por ligandos activadores. Estos antagonistas del receptor incluyen I-SAP, SQ-29548, S-145, domitrobán y vapiprost, todos los cuales tienen afinidades de unión a TP similares a la de I-BOP. Otros antagonistas notables del receptor TP son Seratrodast (AA-2414), Terutrobán (S18886), PTA 2 , 13-APA, GR-32191, Sulotroban (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Bay U3405, EP-045, BMS-180,291 y S-145. [ 5 ] [ 18 ] Muchos de estos antagonistas del receptor TP se han evaluado como posibles agentes terapéuticos para el asma , la trombosis y la hipertensión . [ 18 ] Estas evaluaciones indican que los antagonistas del receptor TP pueden ser más efectivos que los fármacos que bloquean selectivamente la producción de inhibidores de la tromboxano sintasa TXA 2 . [ 18 ] Este resultado aparentemente paradójico puede reflejar la capacidad de PGH2, cuya producción no es bloqueada por los inhibidores, para sustituir a TXA 2 en la activación de TP. [ 13 ] Se han descubierto nuevos antagonistas del receptor TP que también tienen actividad en la reducción de la producción de TXA 2 mediante la inhibición de las ciclooxigenasas y se encuentran en desarrollo para su prueba en modelos animales. [ 19 ]

Mecanismo de estimulación celular

TP se clasifica como un receptor prostenoide de tipo contráctil debido a su capacidad para contraer diversos tipos de tejidos que contienen músculo liso, como los del pulmón, los intestinos y el útero. [ 20 ] TP contrae el músculo liso y estimula diversas respuestas en una amplia gama de otros tipos de células al acoplarse y movilizar una o más familias de la clase de proteínas G de moléculas de señalización celular reguladas por receptores . Cuando se une a TXA 2 , PGH 2 u otro de sus agonistas, TP moviliza miembros de: [ 14 ] [ 21 ] [ 22 ]

Tras la activación de estas vías, la capacidad de estimulación celular de los receptores TP se revierte rápidamente mediante un proceso denominado desensibilización homóloga , es decir, TP ya no puede movilizar sus proteínas G diana ni estimular aún más la función celular. Posteriormente, la isoforma β, pero no la α, de TP sufre internalización del receptor . Estos eventos de regulación negativa del receptor son desencadenados por las quinasas de receptores acoplados a proteínas G movilizadas durante la activación del receptor TP. Los agentes independientes del receptor TP que estimulan a las células para activar las quinasas de proteínas C o A también pueden regular negativamente TP en un proceso denominado desensibilización heteróloga . Por ejemplo, la activación del receptor de prostaciclina (IP) inducida por la prostaciclina I2 (PGI2 ) y la activación del receptor de prostaglandina DP1 inducida por la prostaglandina D2 provocan la desensibilización del receptor TP mediante la activación de las quinasas de proteínas A, mientras que la activación del receptor de prostaglandina F2α inducida por la prostaglandina F y la activación del receptor de prostaglandina EP1 inducida por la prostaglandina E2 desensibilizan el TP mediante la activación de las quinasas de proteínas C. Estas respuestas de desensibilización sirven para limitar la acción de los agonistas del receptor, así como la magnitud general de la excitación celular. [ 12 ]

Además de su capacidad para regular negativamente TPα, el receptor IP activa vías de señalización celular que contrarrestan las activadas por TP. Asimismo, el receptor IP puede unirse físicamente al receptor TPα para formar un complejo heterodimérico IP-TPα que, al unirse a TXA₂ , activa predominantemente vías de señalización celular acopladas a IP. De este modo, la naturaleza y el alcance de muchas respuestas celulares a la activación del receptor TP se modulan mediante el receptor IP, y esta modulación puede contribuir a limitar los efectos potencialmente perjudiciales de la activación del receptor TP (véase la siguiente sección sobre Funciones). [ 12 ] [ 13 ]

Funciones

Los estudios realizados con animales modificados genéticamente para carecer del receptor TP, y que examinan las acciones de los agonistas y antagonistas de este receptor en animales y en tejidos animales y humanos, indican que el TP tiene diversas funciones en los animales y que estas funciones también se producen, o sirven como paradigma para estudios posteriores, en los seres humanos.

Plaquetas

Las plaquetas humanas y animales estimuladas por diversos agentes, como la trombina, producen TXA₂ . La inhibición de esta producción reduce considerablemente las respuestas finales de adhesión, agregación y degranulación (es decir, secreción del contenido de sus gránulos) de las plaquetas al estímulo original. Además, las plaquetas de ratones que carecen de receptores TP presentan respuestas de adhesión, agregación y degranulación igualmente defectuosas, y estos ratones deficientes en TP no pueden formar coágulos sanguíneos estables y, en consecuencia, muestran tendencias hemorrágicas. El TP, como demuestran los estudios, forma parte de un circuito de retroalimentación positiva que promueve la adhesión, agregación, degranulación y coagulación sanguínea inducida por plaquetas, tanto in vitro como in vivo. Las funciones del TP dirigidas a las plaquetas son, en muchos aspectos, opuestas a las del receptor IP₃ . Esto indica, además (véase la sección anterior), que el equilibrio entre los ejes TXA₂ - TP y PGI₂ - IP₃ contribuye a regular la función plaquetaria, la coagulación sanguínea y el sangrado. [ 14 ] [ 13 ]

Sistema cardiovascular

Estudios en modelos animales indican que la activación del receptor TP contrae las células musculares lisas vasculares y actúa sobre los tejidos cardíacos para aumentar la frecuencia cardíaca, desencadenar arritmias cardíacas y producir isquemia miocárdica . Estos efectos pueden subyacer, al menos en parte, a los efectos protectores de la eliminación del gen TP en ratones. Los ratones TP(-/-) son: a) resistentes al choque cardiogénico causado por la infusión del agonista TP, U46619, o el precursor de prostaglandina y tromboxano A 2 , ácido araquidónico ; b) parcialmente protegidos del daño cardíaco causado por la hipertensión en ratones deficientes en el receptor IP alimentados con una dieta alta en sal; c) prevenidos del desarrollo de hipertensión inducida por angiotensina II y N-nitroarginina metil éster junto con la hipertrofia cardíaca asociada; d) resistentes al daño vascular causado por la lesión de la arteria carótida externa inducida por catéter de balón; e) menor probabilidad de desarrollar disfunción grave de la microcirculación hepática causada por TNFα , así como daño renal causado por TNFα o endotoxina derivada de bacterias ; y f) desarrollo lento de aterosclerosis vascular en ratones knockout del gen ApoE . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 23 ] Además, los antagonistas del receptor TP disminuyen el tamaño del infarto de miocardio en varios modelos animales de esta enfermedad y bloquean la disfunción cardíaca causada por isquemia tisular extensa en modelos animales de preacondicionamiento isquémico remoto . [ 24 ] Por lo tanto, TP tiene funciones de amplio alcance que tienden a ser perjudiciales para la red cardiovascular en animales y, muy probablemente, en humanos. Sin embargo, las funciones de TP no son uniformemente dañinas para el sistema cardiovascular: los ratones con deficiencia del receptor TP muestran un aumento en el daño cardíaco, así como mortalidad debido a la infección por Trypanosoma cruzi . Los mecanismos detrás de este supuesto efecto protector y su aplicabilidad a los humanos aún no se conocen. [ 14 ]

El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), un producto del ácido araquidónico formado por las hidroxilasas omega del citocromo P450 , [ 25 ] y ciertos isoprostanos, que se forman por ataque no enzimático de radicales libres sobre el ácido araquidónico, [ 17 ] contraen preparaciones de arterias de roedores y humanos mediante la activación directa de TP. Si bien es significativamente menos potente que el tromboxano A2 en la activación de este receptor, estudios en preparaciones de arterias cerebrales de rata y humanas indican que el aumento del flujo sanguíneo a través de estas arterias desencadena la producción de 20-HETE, que a su vez se une a los receptores TP para contraer estos vasos y, por lo tanto, reducir su flujo sanguíneo. Actuando en esta última capacidad, se propone que el 20-HETE funciona como un análogo de TXA2 para regular el flujo sanguíneo al cerebro y posiblemente a otros órganos. [ 15 ] [ 26 ] Los isoprostanos se forman en tejidos sometidos a estrés oxidativo agudo o crónico , como ocurre en sitios de inflamación y en las arterias de pacientes diabéticos. [ 17 ] Los altos niveles de isoprostanos se forman en vasos sanguíneos isquémicos o dañados de otra manera y, actuando a través de TP, pueden estimular la inflamación arterial y la proliferación del músculo liso; se propone que este eje isoprostano-TP contribuye al desarrollo de la aterosclerosis y, por lo tanto, a los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en humanos. [ 17 ] [ 19 ]

Reactividad alérgica pulmonar

La activación del receptor TP contrae preparaciones de músculo liso bronquial obtenidas de modelos animales y humanos, y contrae las vías respiratorias en modelos animales. [ 14 ] En un modelo de ratón de asma (es decir, hipersensibilidad a la ovoalbúmina), un antagonista del receptor TP disminuyó el número de eosinófilos que infiltraban el pulmón, según lo evaluado por su contenido en el líquido de lavado broncoalveolar , y en un modelo de ratón de asma inducida por ácaros del polvo, la eliminación de TBXA2R previno el desarrollo de la contracción de las vías respiratorias y las respuestas de eosinofilia pulmonar al alérgeno. Otros agonistas del receptor TP también redujeron la reactividad bronquial de las vías respiratorias al alérgeno, así como los síntomas en voluntarios con asma. [ 27 ] El receptor TP parece desempeñar un papel esencial en las acciones proasmáticas del leucotrieno C4 (LTC4): en ratones sensibilizados con ovoalbúmina, el leucotrieno C4 aumentó el número de eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar y, simultáneamente, disminuyó los porcentajes de eosinófilos en sangre, pero estas respuestas no se produjeron en ratones deficientes en TBXA2R . El LTC4 también estimuló la expresión pulmonar de las moléculas de adhesión intracelular proinflamatorias ICAM-1 y VCAM-1 mediante un mecanismo dependiente del receptor TP. [ 28 ] Estos hallazgos sugieren que el TP contribuye al asma en modelos animales, al menos en parte, mediante la mediación de las acciones del LTC4. Se requieren más estudios para determinar si los antagonistas del receptor TP podrían ser útiles para el tratamiento del asma y otros síndromes de constricción de las vías respiratorias, como las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas en humanos.

Útero

Junto con la PGF2α que actúa a través de su receptor FP , el TXA2 que actúa a través del TP contrae preparaciones de músculo liso uterino de roedores y humanos. Dado que el útero humano pierde su sensibilidad a la PGF2α pero no al TXA2 durante las primeras etapas del parto vaginal , se sugiere que los agonistas del TP podrían ser útiles para tratar los fallos del parto prematuro. [ 14 ]

Sistema inmunitario

La activación de los receptores TP estimula las respuestas proinflamatorias de las células endoteliales vasculares, como el aumento de la expresión de proteínas de adhesión de la superficie celular (es decir, ICAM-1 , VCAM-1 y E-selectina ); estimula la apoptosis (es decir, la muerte celular) de los linfocitos CD4+ y CD8+ ; provoca la quimiocinesis (es decir, el movimiento celular) de las células T nativas ; y perjudica la adhesión de las células dendríticas a las células T, inhibiendo así la proliferación de células T dependiente de células dendríticas. Los ratones deficientes en TP presentan una respuesta de hipersensibilidad de contacto aumentada a los timocitos DNFB en el timo de estos ratones deficientes, que son resistentes a la apoptosis inducida por lipopolisacáridos . Los ratones con deficiencia de receptores TP también desarrollan gradualmente con la edad una linfadenopatía extensa y, asociada a ella, un aumento de las respuestas inmunitarias a antígenos extraños. Estos estudios indican que la señalización TXA2-TP funciona como un regulador negativo de las interacciones entre células dendríticas y células T y, posiblemente, por lo tanto, de la adquisición de inmunidad adquirida en ratones. Se necesitan más estudios para extrapolar estos estudios en ratones a los humanos. [ 14 ] [ 29 ] [ 30 ]

Cáncer

Se ha descrito una mayor expresión de ciclooxigenasas y su posible implicación en la progresión de varios cánceres humanos. Algunos estudios sugieren que el metabolito TXA₂ derivado de estas ciclooxigenasas, junto con su receptor TP, contribuye a mediar esta progresión. La activación de TP estimula la proliferación, migración, neovascularización , invasividad y metástasis de células tumorales en modelos animales, modelos celulares animales y humanos, y/o muestras de tejido humano en cánceres de próstata, mama, pulmón, colon, cerebro y vejiga. [ 14 ] [ 31 ] Estos hallazgos, si bien son sugerentes, requieren estudios traslacionales para determinar su relevancia para los cánceres humanos citados.

Importancia clínica

Se han encontrado casos aislados de humanos con tendencias hemorrágicas leves a moderadas que presentan mutaciones en TP asociadas con defectos en la unión de análogos de TXA2 a estos receptores , activando vías de señalización celular y/o respuestas funcionales plaquetarias no solo a agonistas de TP sino también a agentes que estimulan las plaquetas mediante mecanismos independientes de TP (véase la sección de Genómica más adelante). [ 15 ]

Fármacos en uso dirigidos a TP

El antagonista del receptor TP, seratrodast, se comercializa en Japón y China para el tratamiento del asma. La picotamida , un inhibidor dual de la síntesis de TP y TXA₂ , está autorizada en Italia para el tratamiento de la trombosis arterial clínica y la enfermedad arterial periférica. [ 15 ] Estos fármacos aún no están autorizados para su uso en otros países.

Ensayos clínicos

Si bien se han demostrado funciones de la señalización del receptor TP en diversos procesos homeostáticos y patológicos en modelos animales, en humanos estas funciones se han demostrado principalmente con respecto a la función plaquetaria, la coagulación sanguínea y la hemostasia . También se ha propuesto que el TP participa en la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo de los órganos en humanos; la hipertensión esencial e inducida por el embarazo ; las complicaciones vasculares debidas a la anemia de células falciformes; otras enfermedades cardiovasculares, como el infarto de miocardio , el accidente cerebrovascular y las enfermedades arteriales periféricas ; la contracción uterina en el parto; y la modulación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, incluidas las que contribuyen a diversas enfermedades alérgicas e inflamatorias del intestino, el pulmón y el riñón. [ 9 ] Sin embargo, muchos de los estudios en modelos animales y tejidos que respaldan estas funciones sugeridas aún no se han demostrado directamente aplicables a las enfermedades humanas. Los estudios para aportar estas pruebas se basan principalmente en determinar si los antagonistas del receptor TP son clínicamente útiles. Sin embargo, estos estudios se enfrentan a problemas, ya que los fármacos que actúan indirectamente sobre TP (por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos que bloquean la producción de TXA 2 ) o que evitan TP (por ejemplo, los antagonistas de P2Y12 que inhiben la activación plaquetaria y los corticosteroides y los antagonistas del receptor 1 de leucotrieno cisteinílico que suprimen las reacciones alérgicas y/o inflamatorias) son tratamientos eficaces para muchas enfermedades supuestamente dependientes de TP. Es probable que estos fármacos sean más baratos y que presenten efectos secundarios más graves que los fármacos que actúan sobre TP. [ 14 ] Estas consideraciones pueden ayudar a explicar por qué relativamente pocos estudios han examinado la utilidad clínica de los fármacos que actúan sobre TP. Se han realizado o están en curso los siguientes estudios de traslación sobre antagonistas de TP: [ 27 ] [ 19 ]

  • En un examen no aleatorizado y no controlado, 4 semanas de tratamiento con el antagonista del receptor TP AA-2414 redujeron significativamente la reactividad bronquial en pacientes asmáticos. Un estudio de seguimiento doble ciego controlado con placebo en pacientes asmáticos encontró que el antagonista del receptor TP Seratrodast redujo significativamente el flujo de las vías respiratorias (es decir, FEV1), la variación diurna en FEV1, la respuesta de las vías respiratorias a la estimulación contráctil, la inflamación de las vías respiratorias y el contenido de las vías respiratorias de mediadores proalérgicos (es decir, RANTES , CCL3 , CCL7 y eotaxina ).
  • En un estudio de fase 3 , se comparó el antagonista de TP, Terutroban, con la aspirina como preventivo de eventos isquémicos recurrentes y nuevos en pacientes con accidentes cerebrovasculares recientes o ataques isquémicos transitorios . El estudio no alcanzó sus objetivos primarios en comparación con los controles tratados con aspirina y se interrumpió; los pacientes que recibieron el fármaco experimentaron un aumento significativo en los episodios de sangrado menor.
  • Un estudio que comparó la seguridad y la eficacia del antagonista de TP, ridogrel, con la aspirina como terapia complementaria en el tratamiento de emergencia del infarto de miocardio con el agente trombolítico estreptoquinasa, encontró que ridogrel no produjo una mejora significativa en la resolución del coágulo, pero se asoció con una menor incidencia de infarto de miocardio recurrente, angina recurrente y nuevos accidentes cerebrovasculares sin causar complicaciones de sangrado excesivo.
  • El antagonista de TP, Ifetroban, se encuentra en la fase 2 de desarrollo clínico para el tratamiento de la insuficiencia renal.

Además de los antagonistas de TP mencionados anteriormente, se encuentran en desarrollo clínico fármacos con acciones inhibitorias duales, que bloquean no solo la TP sino también la enzima responsable de la producción de TXA2 2 , la tromboxano-A sintasa . Estos estudios de inhibición dual incluyen: [ 15 ]

  • Un estudio a largo plazo en pacientes diabéticos que comparó el inhibidor dual picotamida con la aspirina para mejorar los síntomas de isquemia causados ​​por enfermedades arteriales periféricas no encontró diferencias en los criterios de valoración primarios, pero también halló que la terapia con picotamida redujo significativamente la mortalidad cardiovascular durante un ensayo de 2 años.
  • Se interrumpió un ensayo clínico de fase 2 del inhibidor dual Terbogrel para el tratamiento de la vasoconstricción debido a que provocaba dolor en las piernas.
  • El inhibidor dual EV-077 se encuentra en la fase II de desarrollo clínico.

Genómica

Se han encontrado varios casos aislados y/o hereditarios de pacientes que sufren una diátesis hemorrágica de leve a moderadamente grave asociados con mutaciones en el gen TBXA2R que conducen a anomalías en la expresión, localización subcelular o función de su producto TP. Estos casos incluyen: [ 15 ] [ 32 ]

  • Una mutación de sentido erróneo que provoca la sustitución del triptófano (Trp) por cisteína (Cys) como su aminoácido número 29 (es decir, Trp29Cys) da lugar a una TP menos sensible a la estimulación por un agonista de TP, con menor capacidad para activar su proteína Gq diana y escasa expresión en la superficie celular. Algunos, o quizás todos, de estos defectos podrían reflejar la incapacidad de esta TP mutada para formar dímeros TP-TP.
  • Una mutación Asn42Ser produce una proteína TP que permanece en el aparato de Golgi de la célula y no se expresa en la superficie celular.
  • Una mutación Asp304Asn produce una TP que presenta una unión y una respuesta reducidas a un agonista de TP.
  • Una mutación Arg60Leu produce una proteína TP que se expresa normalmente y se une normalmente a un agonista de TP, pero no logra activar su proteína Gq diana.
  • Una mutación de sentido erróneo que reemplaza la timina (T) por guanina (G) como el nucleótido 175 (c.175C>T) en el gen TBXA2R, así como las mutaciones Cc87G>C y c.125A>G, producen TP que se expresan de manera deficiente.
  • Una mutación c.190G>A produce una TP que se une débilmente a un agonista de TP.
  • Una duplicación de guanina (G) en el nucleótido 167 causa una mutación de cambio de marco (c.165dupG) en el aminoácido #58 para producir un mutante TP con expresión deficiente.

Las variaciones de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen TBXA2R se han asociado con enfermedades alérgicas y cardiovasculares; estas incluyen: [ 33 ] [ 34 ]

  • Un metaanálisis de varios estudios realizados en diferentes grupos de prueba poblacionales ha confirmado una asociación de la variante de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) 924C>T del TBXA2R con un mayor riesgo de desarrollar asma. La frecuencia de la variante SNP 795T>C en el TBXA2R se encontró en estudios separados de grupos de prueba surcoreanos y japoneses, y la frecuencia de la variante SNP -6484C>T que precede al gen TBXA2R en un estudio de un grupo de prueba surcoreano se encontró elevada en pacientes que padecían un tipo de asma grave denominada asma inducida por aspirina . Ambas variantes SNP 795T>C y 924C>T codifican un receptor TP que exhibe una mayor unión y respuesta a los análogos de TXA 2. La variante SNP -4684T se asoció con una actividad reducida del promotor del gen en el gen TBXA2R y una mayor incidencia de desarrollar urticaria inducida por aspirina en un grupo de prueba coreano.
  • La variante SNP rs768963 en TBX2R se asoció con una mayor frecuencia de aterosclerosis de grandes arterias , oclusión de pequeñas arterias y accidente cerebrovascular en dos estudios separados de grupos de prueba chinos. En uno de estos últimos grupos, el haplotipo TTGT de C795T-T924C-G1686A-rs768963 fue significativamente menos frecuente en pacientes que sufrieron un accidente cerebrovascular. La variante SNP rs13306046 mostró una reducción en la represión de la expresión del gen TBXA2R inducida por microARN y se asoció con una disminución de la presión arterial en un grupo de prueba caucásico escandinavo.

Véase también

Referencias

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