Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Arachidonate 5-lipoxygenase

Arachidonate 5-lipoxygenase , also known as ALOX5 , 5-lipoxygenase , 5-LOX , or 5-LO , is a non- heme iron-containing enzyme (EC 1.13.11.34) that in humans is encoded by the ALO...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Arachidonate 5-lipoxygenase, also known as ALOX5, 5-lipoxygenase, 5-LOX, or 5-LO, is a non-heme iron-containing enzyme (EC 1.13.11.34) that in humans is encoded by the ALOX5gene.[1] Arachidonate 5-lipoxygenase is a member of the lipoxygenase family of enzymes. It transforms essential fatty acids (EFA) substrates into leukotrienes as well as a wide range of other biologically active products. ALOX5 is a current target for pharmaceutical intervention in a number of diseases.

Gene

The ALOX5 gene, which occupies 71.9 kilobase pairs (kb) on chromosome 10 (all other human lipoxygenases are clustered together on chromosome 17), is composed of 14 exons divided by 13 introns encoding the mature 78 kilodalton (kDa) ALOX5 protein consisting of 673 amino acids. The gene promoter region of ALOX5 contains 8 GC boxes but lacks TATA boxes or CAT boxes and thus resembles the gene promoters of typical housekeeping genes. Five of the 8 GC boxes are arranged in tandem and are recognized by the transcription factors Sp1 and Egr-1. A novel Sp1-binding site occurs close to the major transcription start site (position – 65); a GC-rich core region including the Sp1/Egr-1 sites may be critical for basal 5-LO promoter activity.[2]

Expression

Cells primarily involved in regulating inflammation, allergy, and other immune responses, e.g. neutrophils, eosinophils, basophils, monocytes, macrophages, mast cells, dendritic cells, and B-lymphocytes express ALOX5. Platelets, T cells, and erythrocytes are ALOX5-negative. In skin, Langerhans cells strongly express ALOX5. Fibroblasts, smooth muscle cells and endothelial cells express low levels of ALOX5.[2][3] Up-regulation of ALOX5 may occur during the maturation of leukocytes and in human neutrophils treated with granulocyte macrophage colony-stimulating factor and then stimulated with physiological agents.

Aberrant expression of LOX5 is seen in various types of human cancer tumors in vivo as well as in various types of human cancer cell lines in vitro; these tumors and cell lines include those of the pancreas, prostate and colon. ALOX5 products, particularly 5-hydroxyeicosatetraenoic acid and 5-oxo-eicosatetraenoic acid, promote the proliferation of these ALOX5 aberrantly expressing tumor cell lines suggesting that ALOX5 acts as a pro-malignancy factor for them and by extension their parent tumors.[2]

Studies with cultured human cells have found that there are a large number of ALOX5 mRNA splice variants due to alternative splicing. The physiological and/or pathological consequences of this slicing has yet to be defined. In one study, however, human brain tumors were shown to express three mRNA splice variants (2.7, 3.1, and 6.4 kb) in addition to the full 8.6 lb species; the abundance of the variants correlated with the malignancy of these tumors suggesting that they may play a role in the development of these tumors.[2]

Biochemistry

Human ALOX5 is a soluble, monomeric protein consisting of 673 amino acids with a molecular weight of ~78 kDa. Structurally, ALOX5 possesses:[3][4]

  • A C-terminal catalytic domain (residues 126–673)
  • An N-terminalC2-like domain which promotes its binding to ligand substrates, Ca2+, cellular phospholipid membranes, Coactin-like protein (COL1), and Dicer protein
  • A PLAT domain within its C2-like domain; this domain, by analogy to other PLAT domain-bearing proteins, may serve as a mobile lid over ALOX5's substrate-binding site
  • An adenosine triphosphate (ATP) binding site; ATP is crucial for ALOX5's metabolic activity
  • A proline-rich region (residues 566–577), sometimes termed a SH3-binding domain, which promotes its binding to proteins with SH3 domains such as Grb2 and may thereby link the enzyme's regulation to tyrosine kinase receptors.

La enzima posee dos actividades catalíticas como lo ilustra su metabolismo del ácido araquidónico . La actividad dioxigenasa de ALOX5 agrega un residuo de hidroperoxilo (es decir, HO 2 ) al ácido araquidónico (es decir, ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico) en el carbono 5 de su grupo 1,4 dieno (es decir, sus enlaces dobles 5 Z ,8 Z ) para formar ácido 5( S )-hidroperoxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico (es decir, 5 S -HpETE). [ 5 ] El intermedio 5 S -HpETE puede ser liberado por la enzima y reducido rápidamente por las peroxidasas de glutatión celulares a su alcohol correspondiente, ácido 5( S )-hidroxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico (es decir, 5-HETE ), o, alternativamente, metabolizado aún más por la actividad epoxidasa de ALOX5 (también denominada LTA4 sintasa) que convierte 5 S -HpETE en su epóxido , ácido 5 S ,6 S -hidroxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico (es decir, LTA4 ). [ 6 ] Luego, el LTA4 es procesado por una enzima soluble separada, la hidrolasa de leucotrieno-A4 , para formar el producto dihidroxilado, ácido leucotrieno B4 (LTB4, es decir, ácido 5 S ,12 R -dihidroxi-5 S ,6 Z ,8 E , 10 E ,12 R ,14 Z -eicosatetraenoico) o por la sintasa LTC4 o la glutatión S-transferasa microsomal 2 ( MGST2 ), que unen el azufre del residuo tio (es decir SH) de la cisteína en el tripéptido glutamato - cisteína - glicina al carbono 6 del LTA4 formando así LTC4 (es decir, ácido 5 S -hidroxi,6 R -(S-glutatiónil)-7 E ,9 E ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico). Los residuos de Glu y Gly de LTC4 pueden ser eliminados paso a paso por la gamma-glutamiltransferasa y una dipeptidasa para formar secuencialmenteLTD4 and LTE4.[4][7] To varying extents, the other PUFA substrates of ALOX5 follow similar metabolic pathways to form analogous products.

Sub-human mammalian Alox5 enzymes like those in rodents appear to have, at least in general, similar structures, distributions, activities, and functions as human ALOX5. Hence, model Alox5 studies in rodents appear to be valuable for defining the function of ALOX5 in humans (see Lipoxygenase § Mouse lipoxygenases).

Regulation

ALOX5 exists primarily in the cytoplasm and nucleoplasm of cells. Upon cell stimulation, ALOX5: a) may be phosphorylated on serine 663, 523, and/or 271 by mitogen-activated protein kinases, S6 kinase, protein kinase A (PKA), protein kinase C, Cdc2, and/or a Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase; b) moves to bind with phospholipids in the nuclear membrane and, probably, endoplasmic reticulum membrane; c) is able to accept substrate fatty acids presented to it by the 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) which is embedded in these membranes; and d) thereby becomes suited for high metabolic activity. These events, along with rises in cytosolic Ca2+ levels, which promote the translocation of ALOX5 form the cytoplasm and nucleoplasm to the cited membranes, are induced by cell stimulation such as that caused by chemotactic factors on leukocytes. Rises in cytosolic Ca2+, ALOX5's movement to membranes, and ALOX5's interaction with FLAP are critical to the physiological activation of the enzyme.[3] Serine 271 and 663 phosphorylations do not appear to alter ALOX5's activity. Serine 523 phosphorylation (which is conducted by PKA) totally inactivates the enzyme and prevents its nuclear localization; stimuli which cause cells to activate PKA can thereby block production of ALOX5 metabolites.[4][8]

Además de su activación, ALOX5 debe acceder a sus sustratos de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), que comúnmente se unen mediante un enlace éster a la posición sn 2 de los fosfolípidos de membrana , para formar productos biológicamente activos. Esto se logra mediante una gran familia de enzimas fosfolipasa A2 (PLA 2 ). El conjunto citosólico de PLA 2 (es decir, cPLA 2 s) de enzimas PLA 2 (véase Fosfolipasa A2 §  Fosfolipasas A2 citosólicas (cPLA2) ) en particular media muchos casos de liberación de AGPI inducida por estímulos en células inflamatorias. Por ejemplo, los factores quimiotácticos estimulan a los neutrófilos humanos para aumentar el Ca 2+ citosólico, lo que desencadena que las cPLA 2 s, en particular la isoforma α (cPLA 2 α ), se muevan desde su residencia normal en el citosol a las membranas celulares. Esta estimulación del factor quimiotáctico provoca simultáneamente la activación de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK), que a su vez estimulan la actividad de la cPLA2α mediante su fosforilación en la serina 505 (otros tipos celulares pueden activar esta u otras isoformas de cPLA2 utilizando otras quinasas que las fosforilan en diferentes residuos de serina). Estos dos eventos permiten que las cPLA2 liberen los PUFA esterificados a los fosfolípidos de membrana a la FLAP, que luego los presenta a la ALOX5 para su metabolismo. [ 9 ] [ 10 ]

Other factors are known to regulate ALOX5 activity in vitro but have not been fully integrated into its physiological activation during cell stimulation. ALOX5 binds with the F actin-binding protein, coactin-like protein. Based on in vitro studies, this protein binding serves to stabilize ALOX5 by acting as a chaperone (protein) or scaffold, thereby averting the enzyme's inactivation to promote its metabolic activity; depending on circumstance such as the presence of phospholipids and levels of ambient Ca2+, this binding also alters the relative levels of hydroperoxy versus epoxide (see arachidonic acid section below) products made by ALOX5.[3][4] The binding of ALOX5 to membranes as well as its interaction with FLAP likewise cause the enzyme to alter its relative levels of hydroperoxy versus epoxide production, in these cases favoring the production of the epoxide products.[4] The presence of certain diacylglycerols such as 1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol, 1-hexadecyl-2-acetyl-sn-glycerol, and 1-O-hexadecyl-2-acetyl-sn-glycerol, and 1,2-dioctanoyl-sn-glycerol but not 1-stearoyl-2-arachidonyl-sn-glycerol increase the catalytic activity of ALOX5 in vitro.[4]

Substrates, metabolites, and metabolite activities

ALOX5 metabolizes various omega-3 and omega-6 PUFA to a wide range of products with varying and sometimes opposing biological activities. A list of these substrates along with their principal metabolites and metabolite activities follows.

Arachidonic acid

La ALOX5 metaboliza el ácido graso omega-6 , ácido araquidónico (AA, es decir, ácido 5Z ,8Z , 11Z , 14Z - eicosatetraenoico ), a ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico ( 5-HpETE ), que luego se convierte rápidamente en productos fisiológica y patológicamente importantes. Las peroxidasas de glutatión (GPX) celulares ubicuas reducen el 5-HpETE a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico ( 5-HETE ); el 5-HETE puede ser metabolizado posteriormente por la 5-hidroxieicosanoide deshidrogenasa (5-HEDH) a ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE). Alternativamente, la actividad intrínseca de ALOX5 puede convertir 5-HpETE en su epóxido 5,6, leucotrieno A4 LTA4 , que luego se convierte rápidamente en leucotrieno B4 ( LTB4 ) por la hidrolasa de leucotrieno-A4 (LTA4H) o en leucotrieno C4 ( LTC4 ) por la sintasa de LTC4 (LTC4S); LTC4 sale de sus células de origen a través del transportador MRP1 (ABCC1) y se convierte rápidamente en LTD4 y luego en LTE4 ) por enzimas gamma-glutamiltransferasa y peptidasa dipeptidasa unidas a la superficie celular. En otra vía, ALOX5 puede actuar en serie con una segunda enzima lipoxigenasa, ALOX15 , para metabolizar AA en lipoxina A4 (LxA4) y LxB4 (ver Mediadores pro-resolutivos especializados §  Lipoxinas ). [ 3 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Las GPX, 5-HEDH, LTA4H, LTC4S, ABCC1 y las peptidasas de la superficie celular pueden actuar de manera similar sobre los metabolitos derivados de ALOX5 de otros PUFA.

LTB4, 5-HETE, and 5-oxo-ETE may contribute to the innate immune response as leukocyte chemotactic factors, i.e. they recruit and further activate circulating blood neutrophils and monocytes to sites of microbial invasion, tissue injury, and foreign bodies. When produced in excess, however, they may contribute to a wide range of pathological inflammatory responses (5-HETE and LTB4). 5-Oxo-ETE is a particularly potent chemotactic factor for and activator of eosinophils and may thereby contribute to eosinophil-based allergic reactions and diseases.[4][14] These metabolites may also contribute to the progression of certain cancers such as those of the prostate, breast, lung, ovary, and pancreas. ALOX5 may be overexpressed in some of these cancers; 5-Oxo-ETE and to a lesser extent 5-HETE stimulate human cell lines derived from these cancers to proliferate; and the pharmacological inhibition of ALOX5 in these human cell lines causes them to die by entering apoptosis.[14][15][16][17][18] ALOX5 and its LTB4 metabolite as well as this metabolite's BLT1 and BLT2 receptors have also been shown to promote the growth of various types of human cancer cell lines in culture.[19][20]

LTC4, LTD4, and LTE4 contribute to allergic airways reactions such as asthma, certain non-allergic hypersensitivity airways reactions, and other lung diseases involving bronchoconstriction by contracting these airways and promoting in these airways inflammation, micro-vascular permeability, and mucus secretion; they likewise contribute to various allergic and non-allergic reactions involving rhinitis, conjunctivitis, and urticaria.[3] Certain of these peptide-leukotrienes have been shown to promote the growth of cultured human breast cancer and chronic lymphocytic leukemia cell lines thereby suggesting that ALOX5 may contribute to the progression of these diseases.[19]

LxA4 y LxB4 pertenecen a la clase de mediadores pro-resolutivos especializados, metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados. Se forman posteriormente a los factores quimiotácticos derivados de ALOX5 en la respuesta inflamatoria y se cree que limitan o resuelven estas respuestas, por ejemplo, inhibiendo la entrada de leucocitos circulantes en los tejidos inflamados, inhibiendo la acción proinflamatoria de los leucocitos, promoviendo su salida de los sitios de inflamación y estimulando la apoptosis de los leucocitos (véase Mediadores pro-resolutivos especializados y Lipoxina ). [ 11 ]

ácido de Mead

El ácido mead (es decir, ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z -eicosatrienoico) es idéntico al AA excepto que tiene un enlace simple en lugar de doble entre su carbono 14 y 15. ALOX5 metaboliza el ácido mead a análogos de la serie 3 (es decir, que contienen 3 enlaces dobles) de sus metabolitos AA de la serie 4, a saber, ácido 5( S )-hidroxi-6 E ,8 Z ,11 Z -eicosatrienoico (5-HETrE), ácido 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoico (5-oxo-ETrE), LTA3 y LTC3; dado que LTA3 inhibe la hidrolasa de LTA, las células que metabolizan el ácido mead producen relativamente poco LTB3 y se les bloquea la metabolización del ácido araquidónico a LTB4. Por otro lado, el 5-oxo-ETrE es casi tan potente como el 5-oxo-ETE como factor quimiotáctico de eosinófilos y, por lo tanto, puede contribuir al desarrollo de respuestas alérgicas fisiológicas y patológicas. [ 12 ] Presumiblemente, las mismas vías metabólicas que siguen a ALOX5 en la metabolización del ácido araquidónico a los metabolitos de la serie 4 actúan igualmente sobre el ácido mead para formar estos productos.

ácido eicosapentaenoico

ALOX5 metaboliza el ácido graso omega-3 , ácido eicosapentaenoico (EPA, es decir, ácido 4 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -eiosapentaenoico), a ácido 5-hidroperoxi-eicosapentaenoico que luego se convierte en productos de la serie 5 que son estructuralmente análogos a sus contrapartes de ácido araquidónico, a saber, ácido 5-hidroxi-eicosapentaenoico (5-HEPE), ácido 5-oxo-eicosapentaenoico (5-oxo-HEPE), LTB5, LTC5, LTD5 y LTE5. [ 4 ] [ 21 ] Presumiblemente, las mismas vías metabólicas que siguen a ALOX5 en la metabolización del ácido araquidónico a los metabolitos de la serie 4 también actúan sobre el EPA para formar estos productos de la serie 5. ALOX5 también coopera con otras enzimas lipoxigenasa, ciclooxigenasa o citocromo P450 en vías metabólicas en serie para metabolizar el EPA en resolvinas de la serie E (véase Mediadores pro-resolutivos especializados §  Resolvinas derivadas del EPA para obtener más detalles sobre este metabolismo), a saber, resolvina E1 (RvE1) y RvE2. [ 22 ] [ 23 ]

5-HEPE, 5-oxo-HEPE, LTB5, LTC5, LTD5 y LTE5 son generalmente menos potentes para estimular células y tejidos que sus homólogos derivados del ácido araquidónico; dado que su producción está asociada con una producción reducida de sus homólogos derivados del ácido araquidónico, pueden servir indirectamente para reducir las actividades proinflamatorias y proalérgicas de sus homólogos derivados del ácido araquidónico. [ 4 ] [ 21 ] RvE1 y ReV2 son mediadores pro-resolutivos especializados que contribuyen a la resolución de la inflamación y otras reacciones. [ 23 ]

ácido docosahexaenoico

ALOX5 actúa en serie con ALOX15 para metabolizar el ácido graso omega 3, ácido docosahexaenoico (DHA, es decir, ácido 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoico), a resolvinas de la serie D (véase Mediadores pro - resolutivos especializados § Resolvinas derivadas de DHA para obtener  más detalles sobre este metabolismo). [ 23 ] [ 24 ]

The D series resolvins (i.e. RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-RVD1, AT-RVD2, AT-RVD3, AT-RVD4, AT-RVD5, and AT-RVD6) are specialized pro-resolving mediators that contribute to the resolution of inflammation, promote tissue healing, and reduce the perception of inflammation-based pain.[23][24]

Transgenic studies

Studies in model animal systems that delete or overexpress the Alox5 gene have given seemingly paradoxical results. In mice, for example, Alox5 overexpression may decrease the damage caused by some types yet increase the damage caused by other types of invasive pathogens. This may be a reflection of the array of metabolites made by the Alox5 enzyme some of which possess opposing activities like the pro-inflammatory chemotactic factors and the anti-inflammatory specialized pro-resolving mediators. Alox5 and presumably human ALOX5 functions may vary widely depending on: the agents stimulating their activity; the types of metabolites that they form; the specific tissues responding to these metabolites; the times (e.g. early versus delayed) at which observations are made; and very likely various other factors.

Los ratones knockout del gen Alox5 son más susceptibles al desarrollo y las complicaciones patológicas de la infección experimental con Klebsiella pneumoniae , Borrelia burgdorferi y Paracoccidioides brasiliensis . [ 8 ] [ 25 ] En un modelo de sepsis inducida por perforación del ciego , los ratones knockout del gen ALOX5 exhibieron una disminución en el número de neutrófilos y un aumento en el número de bacterias que se acumularon en su peritoneo . [ 26 ] Por otro lado, los ratones knockout del gen ALOX5 demuestran una mayor resistencia y una patología reducida a la infección por Brucella abortus [ 27 ] y, al menos en su fase aguda, a la infección por Trypanosoma cruzi . [ 28 ] Además, los ratones Alox5 -null exhiben un componente inflamatorio empeorado, una falla en la resolución de las respuestas relacionadas con la inflamación y una supervivencia reducida en modelos experimentales de enfermedad por virus sincitial respiratorio , enfermedad de Lyme , enfermedad por Toxoplasma gondii y lesión corneal . Estos estudios indican que Alox5 puede desempeñar una función protectora, presumiblemente mediante la generación de metabolitos como factores quimiotácticos que movilizan el sistema inmunitario innato . Sin embargo, la supresión de la inflamación también parece ser una función de Alox5, presumiblemente mediante la contribución a la producción de mediadores pro-resolutivos especializados (SPM) antiinflamatorios , al menos en ciertos sistemas modelo de inflamación en roedores. Estos estudios genéticos permiten que ALOX5, junto con los factores quimiotácticos y los SPM que contribuye a producir, pueda desempeñar funciones proinflamatorias y antiinflamatorias opuestas similares en humanos. [ 22 ] [ 29 ]

Los ratones knock-out del gen Alox5 exhiben un aumento en el volumen del tumor pulmonar y metástasis hepática de células de carcinoma pulmonar de Lewis que fueron implantadas directamente en sus pulmones; este resultado difiere de muchos estudios in vitro que implicaron a ALOX5 humano junto con ciertos de sus metabolitos con la promoción del crecimiento de células cancerosas en que encuentra que Alox5 de ratón y, tal vez, ciertos de sus metabolitos inhiben el crecimiento de células cancerosas. Los estudios en este modelo sugieren que Alox5, actuando a través de uno o más de sus metabolitos, reduce el crecimiento y la progresión del carcinoma de Lewis al reclutar células T cooperadoras CD4+ inhibidoras del cáncer y células T citotóxicas CD8+ a los sitios de implantación. [ 30 ] Esta notable diferencia entre los estudios in vitro humanos e in vivo de ratones puede reflejar diferencias de especies, diferencias in vitro versus in vivo, o diferencias del tipo de célula cancerosa en la función de ALOX5/Alox5.

Importancia clínica

Inflamación

Los estudios implican a ALOX5 en la contribución a la inmunidad innata al contribuir al aumento de las respuestas inflamatorias a una amplia gama de enfermedades:

Sin embargo, ALOX5 también contribuye al desarrollo y la progresión de respuestas inflamatorias excesivas y crónicas, tales como:

(véase Inflamación §  Trastornos ).

Estas funciones duales probablemente reflejan la capacidad de ALOX5 para formar: a) el potente factor quimiotáctico LTB4, y posiblemente también el factor quimiotáctico más débil 5S - HETE, que sirven para atraer y activar células inductoras de inflamación como leucocitos circulantes, macrófagos tisulares y células dendríticas ; y b) la subfamilia de lipoxinas y resolvinas de SPM, que tienden a inhibir estas células, así como las respuestas inflamatorias generales. [ 8 ] [ 31 ] [ 32 ]

Alergia

ALOX5 contribuye al desarrollo y la progresión de alergias y reacciones inflamatorias alérgicas , así como a enfermedades como:

Esta actividad refleja la formación de a) LTC4, LTD4 y LTE4 que promueven la permeabilidad vascular, contraen el músculo liso de las vías respiratorias y perturban estos tejidos, y b) LTB4 y posiblemente 5-oxo-ETE que son factores quimiotácticos y activadores del tipo celular que promueve dichas reacciones, el eosinófilo . [ 8 ] [ 14 ] El 5-oxo-ETE y, en menor medida, el 5 S -HETE, también actúan sinérgicamente con otro mediador proalérgico, el factor activador de plaquetas , para estimular y activar los eosinófilos. [ 14 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Reacciones de hipersensibilidad

ALOX5 contribuye a las reacciones de hipersensibilidad no alérgicas a los AINE del sistema respiratorio y la piel , tales como:

También puede contribuir a las respuestas de hipersensibilidad del sistema respiratorio al aire frío y posiblemente incluso a las bebidas alcohólicas. Es probable que estas respuestas patológicas involucren los mismos metabolitos formados por ALOX5 que los que promueven las reacciones alérgicas. [ 13 ] [ 8 ] [ 36 ]

Fármacos inhibidores de ALOX5

Los estudios de tejidos, modelos animales y estudios genéticos en animales y humanos citados anteriormente implican a ALOX5 en una amplia gama de enfermedades:

(véase Inflamación §  Trastornos )

Sin embargo, el uso clínico de fármacos que inhiben la ALOX5 para tratar cualquiera de estas enfermedades solo ha tenido éxito con Zileuton, junto con su presentación de liberación controlada, Zileuton CR.

Zileuton está aprobado en EE. UU. para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma alérgica; también se utiliza para tratar reacciones crónicas no alérgicas como las reacciones pulmonares, nasales y conjuntivales no alérgicas inducidas por AINE, así como el asma inducida por el ejercicio. Zileuton ha mostrado algunos efectos beneficiosos en ensayos clínicos para el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis. [ 8 ] [ 37 ] Zileuton se encuentra actualmente en un estudio de fase II para el tratamiento del acné vulgar (acné facial inflamatorio leve a moderado) y un estudio de fase I (véase Ensayo clínico §  Fases ) que lo combina con imatinib para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica . [ 38 ] [ 39 ] Zyleuton y zileuton CR causan elevaciones de las enzimas hepáticas en el 2 % de los pacientes; por lo tanto, ambos fármacos están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes de las enzimas hepáticas superiores a tres veces el límite superior de la normalidad. Se debe evaluar la función hepática antes de iniciar cualquiera de estos fármacos, mensualmente durante los primeros 3 meses, cada 2-3 meses durante el resto del primer año y periódicamente a partir de entonces; además, el zileutón tiene un perfil farmacológico bastante desfavorable (véase Zileutón §  Contraindicaciones y advertencias ). [ 38 ] Dadas estas deficiencias, se están estudiando otros fármacos dirigidos a ALOX5.

Flavocoxid es una mezcla patentada de bioflavonoides purificados derivados de plantas, que incluye baicalina y catequinas . Inhibe la COX-1, la COX-2 y la ALOX5 in vitro y en modelos animales. Flavocoxid ha sido aprobado para su uso como alimento médico en los Estados Unidos desde 2004 y está disponible con receta médica para el tratamiento de la osteoartritis crónica en comprimidos de 500 mg bajo el nombre comercial Limbrel. Sin embargo, en ensayos clínicos se observaron elevaciones de las enzimas hepáticas séricas en hasta el 10 % de los pacientes tratados con flavocoxid, aunque las elevaciones superiores a tres veces el límite superior de la normalidad se presentaron solo en el 1-2 % de los receptores. Desde su lanzamiento, se han reportado varios casos de daño hepático agudo clínicamente evidente atribuidos a flavocoxid. [ 40 ]

Setileuton (MK-0633) ha completado un ensayo clínico de fase II para el tratamiento del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la aterosclerosis (NCT00404313, NCT00418613 y NCT00421278, respectivamente). [ 38 ] [ 41 ] PF-4191834 [ 42 ] ha completado estudios de fase II para el tratamiento del asma (NCT00723021). [ 38 ]

La hiperforina , un componente activo de la hierba hipérico , es activa a concentraciones micromolares en la inhibición de ALOX5. [ 43 ] La indirubina-3'-monoxima, un derivado del alcaloide natural indirubina , también se describe como un inhibidor selectivo de ALOX5 eficaz en una variedad de sistemas modelo libres de células y basados ​​en células. [ 44 ] Además, la curcumina , un componente de la cúrcuma , es un inhibidor de 5-LO según lo definido por estudios in vitro de la enzima. [ 45 ]

Se ha descubierto que el ácido acetil-ceto-beta-boswélico ( AKBA ) , uno de los ácidos boswélicos bioactivos presentes en Boswellia serrata (incienso indio), inhibe la 5-lipoxigenasa. La boswellia reduce el edema cerebral en pacientes irradiados por tumores cerebrales, y se cree que esto se debe a la inhibición de la 5-lipoxigenasa. [ 46 ] [ 47 ]

Si bien solo un fármaco inhibidor de ALOX5 ha demostrado ser útil para el tratamiento de enfermedades humanas, otros fármacos que actúan en etapas posteriores de la vía iniciada por ALOX5 se utilizan clínicamente. Montelukast , zafirlukast y pranlukast son antagonistas del receptor de cisteinil leucotrieno 1 , que contribuye a mediar las acciones de LTC4, LTD4 y LTE4. Estos fármacos se utilizan comúnmente como profilaxis y tratamiento crónico del asma y la rinitis alérgicas y no alérgicas [ 3 ] y también pueden ser útiles para tratar la apnea del sueño adquirida en la infancia debida a hipertrofia adenotonsilar (véase Miopatía no inflamatoria adquirida §  Dieta y miopatía inducida por traumatismos ). [ 48 ]

Hasta la fecha, sin embargo, ni los inhibidores de la síntesis de LTB4 (es decir, los bloqueadores de la hidrolasa ALOX5 o LTA4) ni los inhibidores de los receptores de LTB4 (BLT1 y BLT2) han demostrado ser fármacos antiinflamatorios eficaces. Además, los bloqueadores de la síntesis de LTC4, LTD4 y LTE4 (es decir, los inhibidores de ALOX5), así como los antagonistas de los receptores de LTC4 y LTD4, han demostrado ser inferiores a los corticosteroides como monoterapia para el asma persistente, particularmente en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias. Como segundo fármaco añadido a los corticosteroides, los inhibidores de los leucotrienos parecen ser inferiores a los agonistas beta2-adrenérgicos en el tratamiento del asma. [ 49 ]

Genética humana

ALOX5 contribuye a la formación de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) que pueden promover (por ejemplo, los leucotrienos, 5-oxo-ETE) pero también a la de metabolitos que inhiben (es decir, lipoxinas, resolvinas) enfermedades. En consecuencia, una determinada anomalía en la expresión o actividad de ALOX5, debida a variaciones en su gen, puede promover o suprimir la inflamación, dependiendo de las funciones relativas que estos metabolitos opuestos desempeñen en la regulación del tipo específico de reacción examinada. Además, las reacciones tisulares relacionadas con ALOX5 estudiadas hasta la fecha están influenciadas por múltiples variables genéticas, ambientales y del desarrollo que pueden afectar las consecuencias de las anomalías en la expresión o función de ALOX5. Por consiguiente, las anomalías en el gen ALOX5 pueden variar según la población y los individuos estudiados.

Asma alérgica

El promotor corriente arriba en el gen ALOX5 humano posee comúnmente cinco repeticiones GGGCCGG que se unen al factor de transcripción Sp1 y, por lo tanto, aumentan la transcripción del gen ALOX5. Las variantes homocigotas para esta región promotora de cinco repeticiones en un estudio de 624 niños asmáticos en Ankara, Turquía, tenían muchas más probabilidades de tener asma grave . Estas variantes están asociadas con niveles reducidos de ALOX5, así como con una producción reducida de LTC4 en sus eosinófilos. [ 50 ] Estos datos sugieren que ALOX5 puede contribuir a atenuar la gravedad del asma, posiblemente mediante la metabolización de PUFA en mediadores pro-resolutivos especializados . [ 51 ] Las diferencias de polimorfismo de un solo nucleótido en los genes que promueven la actividad de ALOX5 (es decir, la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa ), metabolizan el producto inicial de ALOX5, 5 S -HpETE, a LTB4 (es decir, la hidrolasa de leucotrieno-A4 ), o son los receptores celulares responsables de mediar las respuestas celulares a los productos posteriores de ALOX, LTC4 y LTD4 (es decir, CYSLTR1 y CYSLTR2 ) se han asociado con la presencia de asma en estudios de poblaciones individuales. Estos estudios sugieren que las variantes genéticas pueden desempeñar un papel, aunque relativamente menor, en la susceptibilidad general al asma alérgica. [ 50 ]

Reacciones no alérgicas inducidas por AINE

Aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) can cause NSAID-exacerbated diseases (N-ERD). These have been recently classified into 5 groups 3 of which are not caused by a classical immune mechanism and are relevant to the function of ALOX5: 1) NSAIDs-exacerbated respiratory disease (NERD), i.e. symptoms of bronchial airways obstruction, shortness of breath, and/or nasal congestion/rhinorrhea occurring shortly after NSAID ingestion in patients with a history of asthma and/or rhinosinusitis; 2) NSAIDs-exacerbated cutaneous disease (NECD), i.e. wheal responses and/or angioedema responses occurring shortly after NSAID ingestion in patients with a history of chronic urticaria; and 3) NSAIDs-induced urticaria/angioedema (NIUA) (i.e. wheals and/or angioedema symptoms occurring shortly after NSAID ingestion in patients with no history of chronic urticaria).[52] The geneticsingle-nucleotide polymorphism (SNP) variant in the ALOX5 gene, ALOX5-1708 G>A is associated with NSAID-induced asthma in Korean patients and three SNP ALOX5 variants, rs4948672,[53] rs1565096,[54] and rs7894352,[55] are associated with NSAID-induced cutaneous reactions in Spanish patients.[33]

Atherosclerosis

Bearers of two variations in the predominant five tandem repeat Sp1 binding motif (GGGCCGG) of the ALOX5 gene promoter in 470 subjects (non-Hispanic whites, 55.1%; Hispanics, 29.6%; Asian or Pacific Islander, 7.7&; African Americans, 5.3%, and others, 2.3%) were positively associated with the severity of atherosclerosis, as judged by carotid intima–media thickness measurements. Variant alleles involved deletions (one or two) or additions (one, two, or three) of Sp1 motifs to the five tandem motifs allele.[56]

See also

Arachidonate 5-lipoxygenase inhibitor

References

  1. ↑ Funk CD, Hoshiko S, Matsumoto T, Rdmark O, Samuelsson B (abril de 1989). "Caracterización del gen de la 5-lipoxigenasa humana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (8): 2587–2591 . Bibcode : 1989PNAS...86.2587F . doi : 10.1073/pnas.86.8.2587 . PMC 286962. PMID 2565035 .  
  2. 1 2 3 4 Ochs MJ, Suess B, Steinhilber D (2014). "Isoformas de ARNm y proteínas de la 5-lipoxigenasa" . Farmacología y toxicología básica y clínica . 114 (1): 78– 82. doi : 10.1111/bcpt.12115 . PMID 24020397 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS (2014). "5-lipoxigenasa: una diana farmacológica prometedora contra las enfermedades inflamatorias: regulación bioquímica y farmacológica". Current Drug Targets . 15 (4): 410– 422. doi : 10.2174/1389450114666131209110745 . PMID 24313690 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B (2015). "5-Lipoxigenasa, una enzima clave para la biosíntesis de leucotrienos en la salud y la enfermedad". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 331– 339. doi : 10.1016/j.bbalip.2014.08.012 . PMID 25152163 . 
  5. ↑ Reacción R01595 en la base de datos de vías metabólicas KEGG.
  6. ↑ Reacción R03058 en la base de datos de vías metabólicas KEGG.
  7. ↑ Ahmad S, Thulasingam M, Palombo I, Daley DO, Johnson KA, Morgenstern R, Haeggström JZ, Rinaldo-Matthis A (2015). "La glutatión transferasa 2 microsómica trimérica muestra un tercio de la reactividad de los sitios". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics . 1854 (10 Pt A): 1365– 1371. doi : 10.1016/j.bbapap.2015.06.003 . PMID 26066610 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 Haeggström JZ, Funk CD (2011). "Vías de la lipoxigenasa y los leucotrienos: bioquímica, biología y funciones en las enfermedades" . Chemical Reviews . 111 (10): 5866– 5898. Bibcode : 2011ChRv..111.5866H . doi : 10.1021/cr200246d . PMID 21936577 . 
  9. ↑ Wykle RL, Wijkander J, Nixon AB, Daniel LW, O'Flaherty JT (1996). "Activación de la PLA2 de 85 kDa por eicosanoides en neutrófilos y eosinófilos humanos". Factor activador de plaquetas y mediadores lipídicos relacionados 2. Avances en medicina experimental y biología. Vol. 416. págs. 327–331 . doi : 10.1007/978-1-4899-0179-8_52 . ISBN   978-1-4899-0181-1. PMID 9131168 . 
  10. ↑ Burke JE, Dennis EA (2009). "Bioquímica de la fosfolipasa A2" . Cardiovascular Drugs and Therapy . 23 (1): 49– 59. doi : 10.1007/s10557-008-6132-9 . PMC 2823292. PMID 18931897 .  
  11. 1 2 Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A (2015). "Lipoxinas y lipoxinas desencadenadas por aspirina en la resolución de la inflamación". European Journal of Pharmacology . 760 : 49–63 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 . 
  12. 1 2 Powell WS, Rokach J (2015). "Biosíntesis, efectos biológicos y receptores de ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE) y ácidos oxoeicosatetraenoicos (oxo-ETE) derivados del ácido araquidónico" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 340– 355. doi : 10.1016/j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736. PMID 25449650 .  
  13. 1 2 Liu M, Yokomizo T (2015). "El papel de los leucotrienos en las enfermedades alérgicas" . Allergology International . 64 (1): 17– 26. doi : 10.1016/j.alit.2014.09.001 . PMID 25572555 . 
  14. 1 2 3 4 Powell WS, Rokach J (2013). "El quimioatrayente de eosinófilos 5-oxo-ETE y el receptor OXE" . Progress in Lipid Research . 52 (4): 651– 665. doi : 10.1016/j.plipres.2013.09.001 . PMC 5710732. PMID 24056189 .  
  15. ↑ O'Flaherty JT, Rogers LC, Paumi CM, Hantgan RR, Thomas LR, Clay CE, High K, Chen YQ, Willingham MC, Smitherman PK, Kute TE, Rao A, Cramer SD, Morrow CS (octubre de 2005). "Análogos de 5-oxo-ETE y la proliferación de células cancerosas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1736 (3): 228– 236. doi : 10.1016/j.bbalip.2005.08.009 . PMID 16154383 . 
  16. ↑ Avis IM, Jett M, Boyle T, Vos MD, Moody T, Treston AM, Martínez A, Mulshine JL (febrero de 1996). "Control del crecimiento del cáncer de pulmón mediante la interrupción de la señalización del factor de crecimiento mediada por la 5-lipoxigenasa" . The Journal of Clinical Investigation . 97 (3): 806– 813. doi : 10.1172/JCI118480 . PMC 507119. PMID 8609238 .  
  17. ↑ Ding XZ, Tong WG, Adrian TE (2003). "Múltiples vías de señalización están involucradas en el efecto mitogénico del 5(S)-HETE en el cáncer de páncreas humano". Oncology . 65 (4): 285– 294. doi : 10.1159/000074640 . PMID 14707447 . S2CID 22159108 .  
  18. ↑ Hu Y, Li S (2016). "Regulación de la supervivencia de las células madre leucémicas" . Cellular and Molecular Life Sciences . 73 (5): 1039– 1050. doi : 10.1007/s00018-015-2108-7 . PMC 11108378. PMID 26686687. S2CID 2744344 .   
  19. 1 2 Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE (2014). "Actualización sobre los receptores de leucotrienos, lipoxinas y oxoeicosanoides: Revisión 7 de la IUPHAR" . British Journal of Pharmacology . 171 (15): 3551– 3574. doi : 10.1111/bph.12665 . PMC 4128057. PMID 24588652 .  
  20. ↑ Cho NK, Joo YC, Wei JD, Park JI, Kim JH (2013). "BLT2 es un mediador protumoral durante la progresión del cáncer y un objetivo terapéutico para el desarrollo de fármacos anticancerígenos" . American Journal of Cancer Research . 3 (4): 347– 355. PMC 3744015. PMID 23977445 .  
  21. 1 2 Maaløe T, Schmidt EB, Svensson M, Aardestrup IV, Christensen JH (julio de 2011). "El efecto de los ácidos grasos poliinsaturados n-3 sobre la producción de leucotrieno B 4 y leucotrieno B 5 a partir de granulocitos neutrófilos estimulados en pacientes con enfermedad renal crónica". Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales . 85 (1): 37– 41. doi : 10.1016/j.plefa.2011.04.004 . PMID 21530211 . 
  22. 1 2 Serhan CN, Chiang N, Dalli J (2015). "El código de resolución de la inflamación aguda: nuevos mediadores lipídicos pro-resolutivos en la resolución" . Seminars in Immunology . 27 (3): 200– 215. doi : 10.1016/j.smim.2015.03.004 . PMC 4515371. PMID 25857211 .  
  23. 1 2 3 4 Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). "Funciones de las resolvinas en la resolución de la inflamación aguda". Cell Biology International . 39 (1): 3– 22. doi : 10.1002/cbin.10345 . PMID 25052386 . S2CID 10160642 .  
  24. 1 2 Barden AE, Mas E, Mori TA (2016). "Suplementación con ácidos grasos n-3 y mediadores proresolutivos de la inflamación" . Current Opinion in Lipidology . 27 (1): 26– 32. doi : 10.1097/MOL.0000000000000262 . PMID 26655290. S2CID 45820130 .  
  25. ↑ Santos PC, Santos DA, Ribeiro LS, Fagundes CT, de Paula TP, Avila TV, Baltazar Lde M, Madeira MM, Cruz Rde C, Dias AC, Machado FS, Teixeira MM, Cisalpino PS, Souza DG (2013). "El papel fundamental de la LTB4 derivada de 5-lipoxigenasa en el control de la paracoccidioidomicosis pulmonar" . PLOS Enfermedades tropicales desatendidas . 7 (8) e2390. doi : 10.1371/journal.pntd.0002390 . PMC 3749973 . PMID 23991239 .  
  26. ↑ "Alox5 – araquidonato 5-lipoxigenasa" . WikiGenes .
  27. ↑ Fahel JS, de Souza MB, Gomes MT, Corsetti PP, Carvalho NB, Marinho FA, de Almeida LA, Caliari MV, Machado FS, Oliveira SC (2015). "La 5-lipoxigenasa regula negativamente la respuesta Th1 durante la infección por Brucella abortus en ratones" . Infección e inmunidad . 83 (3): 1210–1216.doi : 10.1128 / IAI.02592-14 . PMC 4333460 . PMID 25583526 .  
  28. ^ Canavaci AM, Sorgi CA, Martins VP, Morais FR, de Sousa ÉV, Trindade BC, Cunha FQ, Rossi MA, Aronoff DM, Faccioli LH, Nomizo A (2014). "La fase aguda de la infección por Trypanosoma cruzi se atenúa en ratones con deficiencia de 5-lipoxigenasa" . Mediadores de la Inflamación . 2014 893634.doi : 10.1155 / 2014/893634 . PMC 4137569 . PMID 25165415 .  
  29. ↑ Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD (2015). "Mediadores lipídicos en la resolución de la inflamación" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (2) a016311. doi : 10.1101/cshperspect.a016311 . PMC 4315926. PMID 25359497 .  
  30. ↑ Poczobutt JM, Nguyen TT, Hanson D, Li H, Sippel TR, Weiser-Evans MC, Gijon M, Murphy RC, Nemenoff RA (2016). "La eliminación de la 5-lipoxigenasa en el microambiente tumoral promueve la progresión y metástasis del cáncer de pulmón mediante la regulación del reclutamiento de células T" . Journal of Immunology . 196 (2): 891– 901. doi : 10.4049/jimmunol.1501648 . PMC 4705594. PMID 26663781 .  
  31. ↑ Rossi AG, O'Flaherty JT (1991). "Bioacciones del 5-hidroxiicosatetraenoato y su interacción con el factor activador de plaquetas". Lipids . 26 ( 12): 1184– 1188. doi : 10.1007/bf02536528 . PMID 1668115. S2CID 3964822 .  
  32. ↑ Basil MC, Levy BD (2016). "Mediadores pro-resolutivos especializados: reguladores endógenos de la infección y la inflamación" . Nature Reviews. Immunology . 16 (1): 51– 67. doi : 10.1038/nri.2015.4 . PMC 5242505. PMID 26688348 .  
  33. ^ Oussalah A, Mayorga C, Blanca M, Barbaud A, Nakonechna A, Cernadas J, Gotua M, Brockow K, Caubet JC, Bircher A, Atanaskovic M, Demoly P , K Tanno L, Terreehorst I, Laguna JJ, Romano A, Guéant JL (2016). "Variantes genéticas asociadas con reacciones de hipersensibilidad inmediata inducidas por fármacos: una revisión sistemática compatible con PRISMA" . Alergia . 71 (4): 443– 462. doi : 10.1111/all.12821 . PMID 26678823 . 
  34. ↑ O'Flaherty JT, Kuroki M, Nixon AB, Wijkander J, Yee E, Lee SL, Smitherman PK, Wykle RL, Daniel LW (1996). " El 5-oxo-eicosatetraenoato es un estímulo ampliamente activo y selectivo para eosinófilos en granulocitos humanos" . Journal of Immunology . 157 (1): 336– 342. doi : 10.4049/jimmunol.157.1.336 . PMID 8683135. S2CID 35264541 .  
  35. ↑ Schauberger E, Peinhaupt M, Cazares T, Lindsley AW (2016). "Mediadores lipídicos de la enfermedad alérgica: vías, tratamientos y objetivos terapéuticos emergentes" . Current Allergy and Asthma Reports . 16 (7) 48. doi : 10.1007/s11882-016-0628-3 . PMC 5515624. PMID 27333777 .  
  36. ^ Barros R, Moreira A, Padrão P, Teixeira VH, Carvalho P, Delgado L, Lopes C, Severo M, Moreira P (2015). "Patrones dietéticos y prevalencia, incidencia y control del asma". Alergia clínica y experimental . 45 (11): 1673–1680 . doi : 10.1111/cea.12544 . PMID 25818037 . S2CID 32499209 .  
  37. ↑ Fanning LB, Boyce JA (2013). " Mediadores lipídicos y enfermedades alérgicas" . Annals of Allergy, Asthma & Immunology . 111 (3): 155– 162. doi : 10.1016/j.anai.2013.06.031 . PMC 4088989. PMID 23987187 .  
  38. 1 2 3 4 Steinhilber D, Hofmann B (2014). "Avances recientes en la búsqueda de nuevos inhibidores de la 5-lipoxigenasa" . Farmacología y toxicología básica y clínica . 114 (1): 70– 77. doi : 10.1111/bcpt.12114 . PMID 23953428 . 
  39. ↑ Cingi C, Muluk NB, Ipci K, Şahin E (2015). "Antileucotrienos en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias superiores". Current Allergy and Asthma Reports . 15 (11) 64. doi : 10.1007/s11882-015-0564-7 . PMID 26385352 . S2CID 38854822 .  
  40. ↑ "Registro del fármaco Flavocoxid" . LiverTox . Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. Archivado del original el 19 de agosto de 2019. Consultado el 22 de agosto de 2016 .
  41. ↑ Número de ensayo clínico NCT00404313 para "El efecto de MK0633 en pacientes con asma crónica" en ClinicalTrials.gov
  42. ↑ "PF-4191834" . MedKoo Biosciences, Inc.
  43. ↑ Albert D, Zündorf I, Dingermann T, Müller WE, Steinhilber D, Werz O (dic. 2002). "La hiperforina es un inhibidor dual de la ciclooxigenasa-1 y la 5-lipoxigenasa". Farmacología bioquímica . 64 (12): 1767– 1775. Bibcode : 2002BioPh..64.1767A . doi : 10.1016/s0006-2952(02)01387-4 . PMID 12445866 . 
  44. ↑ Blazevic T, Schaible AM, Weinhäupl K, Schachner D, Nikels F, Weinigel C, Barz D, Atanasov AG, Pergola C, Werz O, Dirsch VM, Heiss EH (marzo de 2014). "La indirubina-3'-monoxima ejerce un modo dual de inhibición hacia la migración de células musculares lisas vasculares mediada por leucotrienos" . Cardiovascular Research . 101 (3): 522– 532. doi : 10.1093/cvr/cvt339 . PMC 3928003. PMID 24368834 .  
  45. ^ Bishayee K, Khuda-Bukhsh AR (septiembre de 2013). "Terapia con antagonistas de la 5-lipoxigenasa: un nuevo enfoque hacia la quimioterapia dirigida contra el cáncer" . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 45 (9): 709– 719. doi : 10.1093/abbs/gmt064 . PMID 23752617 . 
  46. ↑ Kirste S (2009). Antiödematöse Wirkung von Boswellia serrata auf das Strahlentherapie-assoziierte Hirnödem [ Efecto antiedematoso de Boswellia serrata en radioterapia - edema cerebral asociado ] (tesis doctoral) (en alemán). Breisgau, Alemania: Universidad de Friburgo.
  47. ↑ Kirste S, Treier M, Wehrle SJ, Becker G, Abdel-Tawab M, Gerbeth K, et al. (agosto de 2011). "Boswellia serrata actúa sobre el edema cerebral en pacientes irradiados por tumores cerebrales: un ensayo piloto prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego" . Cancer . 117 (16): 3788– 3795. doi : 10.1002/cncr.25945 . PMID 21287538. S2CID 11283379 .   
  48. ^ Kar M, Altıntoprak N, Muluk NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C (2016). "Antileucotrienos en la hipertrofia adenoamigdalina: una revisión de la literatura". Archivos europeos de otorrinolaringología . 273 (12): 4111– 4117. doi : 10.1007/s00405-016-3983-8 . PMID 26980339 . S2CID 31311115 .  
  49. ↑ Kuhn H, Banthiya S, van Leyen K (2015). "Lipoxigenasas de mamíferos y su relevancia biológica" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 ( 4): 308– 330. doi : 10.1016/j.bbalip.2014.10.002 . PMC 4370320. PMID 25316652 .  
  50. 1 2 Tantisira KG, Drazen JM (2009). "Genética y farmacogenética de la vía de los leucotrienos" . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 124 (3): 422– 427. doi : 10.1016/j.jaci.2009.06.035 . PMC 2794036. PMID 19665766 .  
  51. ↑ Duvall MG, Levy BD (2016). "Resolvinas, protectinas y maresinas derivadas de DHA y EPA en la inflamación de las vías respiratorias" . European Journal of Pharmacology . 785 : 144–155 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.11.001 . PMC 4854800. PMID 26546247 .  
  52. ^ Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Bochenek G, Brockow K, Campo P, Celik G, Cernadas J, Cortellini G, Gomes E, Niżankowska-Mogilnicka E, Romano A, Szczeklik A, Testi S, Torres MJ, Wöhrl S, Makowska J (2013). "Clasificación y aproximación práctica al diagnóstico y manejo de la hipersensibilidad a los antiinflamatorios no esteroideos" . Alergia . 68 (10): 1219–1232 . doi : 10.1111/all.12260 . PMID 24117484 . S2CID 32169451 .  
  53. ↑ "Informe del clúster de SNP de referencia (refSNP): rs4948672" . NCBI dbSNP .
  54. ↑ "Informe del clúster de SNP de referencia (refSNP): rs1565096" . NCBI dbSNP .
  55. ↑ "Informe del clúster de SNP de referencia (refSNP): rs7894352" . NCBI dbSNP .
  56. ↑ Dwyer JH, Allayee H, Dwyer KM, Fan J, Wu H, Mar R, Lusis AJ, Mehrabian M (2004). "Genotipo del promotor de la 5-lipoxigenasa del araquidonato, ácido araquidónico dietético y aterosclerosis" . The New England Journal of Medicine . 350 (1): 29– 37. doi : 10.1056/NEJMoa025079 . PMID 14702425 . 

Lecturas adicionales

  • Rådmark OP (2000). "Biología molecular y regulación de la 5-lipoxigenasa". Am. J. Respir. Crit. Care Med . 161 (2 Pt 2): S11–5. doi : 10.1164/ajrccm.161.supplement_1.ltta-3 . PMID 10673219 . 
  • Hammarberg T, Reddy KV, Persson B, Rådmark O (2002). "Unión de calcio a la 5-lipoxigenasa". En Honn KV, Marnett LJ, Nigam S, Dennis E, Serhan C (eds.). Eicosanoides y otros lípidos bioactivos en el cáncer, la inflamación y las lesiones por radiación, 5. Avances en medicina y biología experimental. Vol.  507. Springer. pp. 117–121 . doi : 10.1007/978-1-4615-0193-0_19 . ISBN  978-0-306-47283-1. PMID 12664574 . 
  • Ishii S, Noguchi M, Miyano M, Matsumoto T, Noma M (1992). "Estudios de mutagénesis sobre los residuos de aminoácidos implicados en la unión del hierro y la actividad de la 5-lipoxigenasa humana". Biochem. Biophys. Res. Commun . 182 (3): 1482– 1490. Bibcode : 1992BBRC..182.1482I . doi : 10.1016/0006-291X(92)91901-2 . PMID 1540191 . 
  • Nguyen T, Falgueyret JP, Abramovitz M, Riendeau D (1991). "Evaluación del papel de los residuos conservados de His y Met entre las lipoxigenasas mediante mutagénesis dirigida al sitio de la 5-lipoxigenasa humana recombinante" . J. Biol. Chem . 266 (32): 22057– 22062. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54744-X . PMID 1939225 . 
  • Hoshiko S, Rådmark O, Samuelsson B (1990). "Caracterización del promotor del gen de la 5-lipoxigenasa humana" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (23): 9073– 9077. Bibcode : 1990PNAS...87.9073H . doi : 10.1073 / pnas.87.23.9073 . PMC 55106. PMID 2251250 .  
  • Matsumoto T, Funk CD, Rådmark O, Höög JO, Jörnvall H, Samuelsson B (1988). "Clonación molecular y secuencia de aminoácidos de la 5-lipoxigenasa humana" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 85 (1): 26– 30. Bibcode : 1988PNAS...85...26M . doi : 10.1073/pnas.85.1.26 . PMC 279474. PMID 2829172 .  
  • Rouzer CA, Kargman S (1988). "Translocación de la 5-lipoxigenasa a la membrana en leucocitos humanos estimulados con el ionóforo A23187" . J. Biol. Chem . 263 (22): 10980–10988 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)38066-9 . PMID 3134355 . 
  • Dixon RA, Jones RE, Diehl RE, Bennett CD, Kargman S, Rouzer CA (1988). "Clonación del ADNc de la 5-lipoxigenasa humana" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 85 (2): 416– 420. Bibcode : 1988PNAS...85..416D . doi : 10.1073/pnas.85.2.416 . PMC 279559. PMID 3422434 .  
  • Jakobsson PJ, Shaskin P, Larsson P, Feltenmark S, Odlander B, Aguilar-Santelises M, Jondal M, Biberfeld P, Claesson HE (1995). "Estudios sobre la regulación y localización de la 5-lipoxigenasa en linfocitos B humanos" . Eur. J. Biochem . 232 (1): 37– 46. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20778.x . PMID 7556168 . 
  • Janssen-Timmen U, Vickers PJ, Wittig U, Lehmann WD, Stark HJ, Fusenig NE, Rosenbach T, Rådmark O, Samuelsson B, Habenicht AJ (1995). "Expresión de 5-lipoxigenasa en queratinocitos de piel humana en diferenciación" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 ( 15): 6966– 6970. Bibcode : 1995PNAS...92.6966J . doi : 10.1073/pnas.92.15.6966 . PMC 41452. PMID 7624354 .  
  • Lepley RA, Fitzpatrick FA (1994). "La 5-lipoxigenasa contiene un motivo funcional de unión a la homología Src 3 que interactúa con el dominio de homología Src 3 de Grb2 y proteínas del citoesqueleto" . J. Biol. Chem . 269 (39): 24163– 24168. doi : 10.1016/S0021-9258(19)51063-8 . PMID 7929073 . 
  • Shaw KJ, Ng C, Kovacs BW (1994). "Expresión del gen de la ciclooxigenasa en endometrio y decidua humanos". Prostaglandinas Leukot. Esencia. Ácidos grasos . 50 (5): 239– 243. doi : 10.1016/0952-3278(94)90160-0 . PMID 8066098 . 
  • Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la caperuza de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Woods JW, Evans JF, Ethier D, Scott S, Vickers PJ, Hearn L, Heibein JA, Charleson S, Singer II (1993). "La 5-lipoxigenasa y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa se localizan en la envoltura nuclear de los leucocitos humanos activados" . J. Exp. Med . 178 (6): 1935– 1946. doi : 10.1084/jem.178.6.1935 . PMC 2191287. PMID 8245774 .  
  • Mancini JA, Li C, Vickers PJ (1993). "Actividad de la 5-lipoxigenasa en el páncreas humano". J Lipid Mediat . 8 (3): 145– 150. PMID 8268460 . 
  • VanderNoot VA, Fitzpatrick FA (1995). "Ensayo de unión competitiva de las interacciones del dominio de homología src 3 entre la 5-lipoxigenasa y la proteína de unión al receptor del factor de crecimiento 2". Anal. Biochem . 230 (1): 108– 114. doi : 10.1006/abio.1995.1444 . PMID 8585605 . 
  • Brock TG, McNish RW, Bailie MB, Peters-Golden M (1997). "Importación rápida de 5-lipoxigenasa citosólica al núcleo de los neutrófilos tras el reclutamiento in vivo y la adhesión in vitro" . J. Biol. Chem . 272 ​​(13): 8276–8280 . doi : 10.1074/jbc.272.13.8276 . PMID 9079648 . 
  • Nassar GM, Montero A, Fukunaga M, Badr KF (1997). "Efectos contrastantes de las citocinas proinflamatorias y del subconjunto 2 de linfocitos T cooperadores en la vía de la 5-lipoxigenasa en monocitos" . Kidney Int . 51 (5): 1520– 1528. doi : 10.1038/ki.1997.209 . PMID 9150468 . 
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–156 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .