Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Isotretinoína

La isotretinoína , también conocida como ácido 13- cis -retinoico y vendida bajo la marca Accutane, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar enfermedades de la piel ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La isotretinoína , también conocida como ácido 13- cis -retinoico y vendida bajo la marca Accutane, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar enfermedades de la piel como la ictiosis arlequín , la ictiosis lamelar y el acné quístico severo o el acné moderado que no responde a los antibióticos. [ 5 ] La isotretinoína se utiliza fuera de indicación para tratar el carcinoma basocelular y el carcinoma espinocelular , aunque la evidencia clínica sugiere que no es eficaz en este contexto. [ 6 ] Es un retinoide , lo que significa que está relacionado con la vitamina A , y se encuentra en pequeñas cantidades de forma natural en el cuerpo. [ 7 ] Su isómero , la tretinoína , también es un medicamento para el acné. En su forma pura, la isotretinoína es un polvo naranja.

Los efectos adversos más comunes son labios secos ( queilitis ), piel seca y frágil ( xerodermia ), ojos secos [ 8 ] y una mayor susceptibilidad a las quemaduras solares . Los efectos secundarios poco comunes y raros incluyen dolores y molestias musculares ( mialgias ), dolores de cabeza y depresión en algunos usuarios. Algunos de estos efectos secundarios pueden persistir mucho después de la interrupción del uso del medicamento. [ 8 ] La isotretinoína puede causar insuficiencia hepática , por lo que los niveles sanguíneos del paciente deben controlarse regularmente. [ 9 ] Se sabe que causa defectos de nacimiento debido a la exposición intrauterina debido a la gran similitud de la molécula con el ácido retinoico , un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal. Se asocia con efectos secundarios psiquiátricos, más comúnmente depresión y, más raramente, psicosis y comportamientos inusuales. Otros efectos secundarios raros incluyen hiperostosis y cierre epifisario prematuro , que se han reportado como persistentes.

La isotretinoína fue patentada en 1969 y aprobada para uso médico en 1982. [ 10 ] En 2021, fue el 264.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [ 11 ] [ 12 ]

Usos médicos

La isotretinoína se utiliza principalmente para el acné quístico persistente. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Muchos dermatólogos también apoyan su uso para el tratamiento de grados menores de acné que resultan resistentes a otros tratamientos o que producen cicatrices o angustia psicológica. [ 17 ] La isotretinoína no está indicada para el tratamiento del acné prepuberal y no se recomienda en niños menores de 12 años. [ 18 ]

También es algo eficaz para la hidradenitis supurativa y algunos casos de rosácea grave . [ 19 ] También puede utilizarse para ayudar a tratar la ictiosis arlequín , la ictiosis lamelar y se utiliza en casos de xeroderma pigmentoso para aliviar las queratosis . La isotretinoína se ha utilizado para tratar la afección extremadamente rara fibrodysplasia ossificans progressiva . También se utiliza para el tratamiento del neuroblastoma pediátrico en Japón, pero los datos sobre su eficacia no son concluyentes y no ha sido aprobada en otros países. [ 20 ]

Además, la terapia con isotretinoína ha demostrado ser eficaz contra las verrugas genitales en estudios experimentales, pero rara vez se utiliza para esta indicación, ya que existen tratamientos más eficaces. La isotretinoína podría representar una alternativa sistémica eficaz y segura para los condilomas acuminados (CAC) recalcitrantes del cuello uterino. En la mayoría de los países, esta terapia no está aprobada actualmente y solo se utiliza si otras terapias fracasan. [ 21 ] [ 22 ]

Restricciones de prescripción

La isotretinoína es un teratógeno ; existe un riesgo de entre el 20 % y el 35 % de defectos congénitos en lactantes expuestos al fármaco en el útero , y se ha informado que entre el 30 % y el 60 % de los niños expuestos a la isotretinoína prenatalmente presentan deterioro neurocognitivo. [ 23 ] Debido a este riesgo, existen controles estrictos para la prescripción de isotretinoína a mujeres con potencial de quedar embarazadas (o que ya lo están) mientras toman isotretinoína, y a muchas se les recomienda encarecidamente interrumpir sus embarazos debido al riesgo del 20 % al 60 %. [ 23 ] Tampoco se recomienda el uso de isotretinoína en mujeres lactantes . [ 24 ]

En Estados Unidos, desde marzo de 2006, la dispensación de isotretinoína se realiza a través del programa iPLEDGE , bajo la dirección de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . [ 25 ] [ 26 ] Los médicos, farmacéuticos y todas las personas a quienes se les prescribe el medicamento deben registrarse en el sitio web e ingresar su información. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a usar dos métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante el tratamiento con isotretinoína y durante el mes inmediatamente anterior y el mes inmediatamente posterior al tratamiento. Además, deben tener dos pruebas de embarazo negativas con 30 días de diferencia y pruebas de embarazo negativas antes de cada receta. [ 27 ] [ 28 ]

En la mayoría de los países, la isotretinoína solo puede ser recetada por dermatólogos o médicos especialistas; algunos países también permiten recetas limitadas por médicos generales y médicos de familia. En el Reino Unido [ 29 ] y Australia, [ 30 ] [ 31 ] la isotretinoína solo puede ser recetada por o bajo la supervisión de un dermatólogo consultor . Debido a que el acné quístico severo tiene el potencial de causar cicatrices permanentes en un corto período, las restricciones a su disponibilidad más inmediata han resultado controvertidas. [ 32 ] En Nueva Zelanda, la isotretinoína puede ser recetada por cualquier médico, pero está subvencionada solo cuando la receta un médico general, dermatólogo o enfermero practicante registrado profesionalmente. [ 33 ]

Efectos adversos

Dosis cada vez mayores darán como resultado una mayor toxicidad, similar a la toxicidad de la vitamina A. Los efectos adversos incluyen: [ 34 ]

Posibles efectos permanentes

Los efectos adversos de la isotretinoína pueden ser permanentes. Se ha propuesto que esto se debe a la inducción de apoptosis (muerte celular programada) en glándulas sebáceas , glándulas de Meibomio , células de neuroblastoma , células hipotalámicas , células del hipocampo , células de ascitis del linfoma de Dalton , células de melanoma B16F-10 , células de la cresta neuronal , células madre y otras, [ 36 ] que altera la epigenética [ 37 ] y acorta los telómeros . [ 38 ]

La isotretinoína puede detener el crecimiento de los huesos largos en personas jóvenes que aún están creciendo. [ 16 ] El cierre epifisario prematuro puede ocurrir en personas que reciben las dosis recomendadas [ 39 ] de Accutane. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]

Se sabe que la isotretinoína causa disfunción de las glándulas de Meibomio , lo que provoca queratoconjuntivitis seca persistente (ojo seco). [ 44 ] Los problemas con las glándulas de Meibomio y salivales probablemente se deban a la apoptosis no selectiva de las células de las glándulas exocrinas . [ 45 ] Se ha informado que la disminución de la visión nocturna persiste en algunas personas después de la interrupción del tratamiento con isotretinoína, [ 46 ] [ 47 ] aunque la mayoría de los casos de disminución de la visión nocturna parecen resolverse después de suspender la medicación. [ 47 ]

Sexual

La isotretinoína también se asocia con efectos secundarios sexuales permanentes, a saber, disfunción eréctil y disminución de la libido . [ 48 ] En octubre de 2017, la MHRA del Reino Unido emitió una Actualización de Seguridad de Medicamentos para médicos en respuesta a informes de estos problemas. [ 49 ] Esto fue en respuesta a una revisión de la UE, publicada en agosto de 2017, que afirma que una explicación fisiológica plausible de estos efectos secundarios "puede ser una reducción de la testosterona plasmática". [ 18 ] La revisión también afirmó que "la información del producto debería actualizarse para incluir 'disfunción sexual, incluyendo disfunción eréctil y disminución de la libido' como un efecto indeseable con una frecuencia desconocida". [ 50 ] También ha habido informes de trastornos de la espermatogénesis , como oligospermia . 27 casos de disfunción sexual informan de una desproporción negativa o positiva. [ 18 ]

Piel

Los efectos secundarios más comunes son mucocutáneos: labios, piel y nariz secos. Otros efectos secundarios mucocutáneos comunes son inflamación y agrietamiento de los labios ( queilitis ), enrojecimiento de la piel ( eritema ), erupciones, descamación, eccema ( dermatitis ), picazón ( prurito ) y hemorragias nasales ( epistaxis ). [ 51 ] La ausencia de sequedad en los labios se considera un indicio de incumplimiento del tratamiento (no tomar el medicamento según lo indicado), ya que ocurre en casi todas las personas que lo toman. [ 51 ]

Se recomienda el uso regular de bálsamo labial y crema hidratante durante todo el tratamiento para reducir estos problemas. Puede ser necesario disminuir la dosis para reducir la gravedad de estos efectos secundarios. [ 52 ] La piel se vuelve más frágil, especialmente a las fuerzas de fricción, y puede que no cicatrice tan rápido como de costumbre. La cicatrización de las heridas se retrasa. Por esta razón, no se recomiendan cirugías electivas, depilación con cera, tatuajes, eliminación de tatuajes, perforaciones, dermoabrasión, exfoliación, etc., durante el tratamiento. El tratamiento de las cicatrices del acné generalmente se pospone hasta 12 meses después de completar un ciclo de isotretinoína.

Teratogenicidad

La isotretinoína es un teratógeno con alta probabilidad de causar defectos congénitos si la toman las mujeres durante el embarazo o incluso poco antes de la concepción. Algunos de los defectos congénitos más comunes que puede causar este fármaco son deficiencias auditivas y visuales, ausencia o malformación de los lóbulos de las orejas, dismorfia facial y anomalías en la función cerebral. La isotretinoína está clasificada como Categoría X de la FDA para el embarazo y Categoría X de la ADEC , y su uso está contraindicado durante el embarazo. [ 19 ] En la UE, la isotretinoína (oral) está contraindicada durante el embarazo y no debe ser tomada por mujeres en edad fértil a menos que se cumplan las condiciones de un programa de prevención del embarazo. [ 53 ]

El fabricante recomienda descartar el embarazo dos semanas antes de comenzar el tratamiento con isotretinoína, y que las mujeres utilicen dos métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente al menos un mes antes de comenzar el tratamiento, durante el mismo y durante al menos un mes después de finalizarlo. [ 54 ]

En Estados Unidos, alrededor de 2000 mujeres quedaron embarazadas mientras tomaban el medicamento entre 1982 y 2000, y la mayoría de los embarazos terminaron en aborto o aborto espontáneo . Nacieron aproximadamente 160 bebés con defectos congénitos. Después de que la FDA implementara el programa iPLEDGE, más estricto, para las empresas que comercializan el medicamento en Estados Unidos, en 2011 se produjeron 155 embarazos (0,12 %) entre 129 544 mujeres en edad fértil que tomaban isotretinoína. [ 55 ]

Se recomienda a las personas que toman isotretinoína que no donen sangre durante el tratamiento ni durante al menos un mes después, debido a su teratogenicidad. [ 56 ]

Efectos psicológicos

Los efectos secundarios psicológicos pueden incluir depresión, empeoramiento de la depresión preexistente, tendencias agresivas, estado de ánimo irritable y ansiedad. Los efectos muy raros incluyen comportamiento anormal, psicosis , ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio . [ 15 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] En un total de 5577 reacciones adversas notificadas a la MHRA del Reino Unido hasta el 31 de marzo de 2017, la pluralidad (1207, o 22%) se refería a efectos psiquiátricos. [ 60 ] Hubo 85 informes de ideación suicida, 56 de suicidio y 43 de intentos de suicidio. [ 60 ]

Un estudio de 2005 halló inicialmente que la isotretinoína disminuye el metabolismo cerebral en la corteza orbitofrontal en un promedio del 21%, un área cerebral conocida por mediar en los síntomas de la depresión. Sin embargo, un reanálisis posterior que examinó el metabolismo cerebral completo antes y después del tratamiento no encontró una diferencia estadísticamente significativa. [ 61 ] [ 62 ]

La relación entre el uso de isotretinoína y la psicopatología ha sido objeto de controversia. A partir de 1983, surgieron informes de casos aislados que sugerían cambios en el estado de ánimo, en particular depresión, durante o poco después del uso de isotretinoína. [ 63 ] Desde entonces, se han realizado varios estudios sobre el efecto del fármaco en la depresión, la psicosis, los pensamientos suicidas y otros efectos psicológicos. [ 63 ]

Depresión y tendencias suicidas

La isotretinoína es el único fármaco no psiquiátrico en la lista de los 10 principales fármacos asociados con la depresión de la FDA [ 58 ] [ 64 ] y también se encuentra entre los 10 principales en cuanto a intentos de suicidio. [ 65 ] Una advertencia de recuadro negro sobre suicidio, depresión y psicosis ha estado presente en el empaque de la isotretinoína en los Estados Unidos desde 2005. [ 64 ] En marzo de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos emitió una advertencia sobre un posible riesgo de trastornos neuropsiquiátricos (como depresión, ansiedad y cambios de humor) después del uso de retinoides orales, incluida la isotretinoína, aunque las limitaciones de los datos disponibles no permitieron establecer si este riesgo se debía al uso de retinoides. [ 53 ]

Un estudio de cohorte retrospectivo sueco con 5756 pacientes mostró un riesgo significativamente mayor de intentos de suicidio desde los 6 meses posteriores al tratamiento hasta aproximadamente los 2 años posteriores al tratamiento. [ 66 ]

En 2012, una revisión sistemática que abarcó todos los artículos de la literatura relacionados con la isotretinoína, la depresión y el suicidio, así como artículos relacionados con el efecto de clase, la dosis-respuesta y la plausibilidad biológica, encontró que la literatura revisada era consistente con una asociación entre la administración de isotretinoína y la depresión, y con el suicidio en un subgrupo de individuos vulnerables. [ 57 ] Tras esta revisión sistemática, en una revisión de 2014, un grupo de dermatólogos y psiquiatras australianos colaboraron en un conjunto de recomendaciones para la prescripción segura de isotretinoína. [ 67 ] Sin embargo, la relación causal entre el uso de isotretinoína y la enfermedad mental sigue siendo controvertida. [ 67 ]

La evidencia de que la depresión está causalmente asociada con el uso de isotretinoína incluye 41 informes de prueba/desprueba/reprueba positiva con isotretinoína, que implican administrar isotretinoína, retirar el fármaco y luego volver a administrarlo. [ 57 ] La mayoría de estos casos no tenían antecedentes psiquiátricos. [ 57 ] También hay una relación temporal entre el desarrollo de la depresión y el inicio del tratamiento con isotretinoína, con la mayoría de los casos desarrollándose después de 1 a 2 meses de tratamiento. [ 57 ] Además, las dosis más altas de isotretinoína aumentan el riesgo de desarrollar depresión, con un 25% de las personas mostrando depresión con una dosis de 3  mg/kg/día en comparación con 3-4% con dosis normales. [ 57 ] Los estudios han descubierto varios procesos biológicos que pueden explicar de manera creíble los cambios afectivos inducidos por la isotretinoína.

Psicosis

La isotretinoína también se ha relacionado con la psicosis. [ 34 ] Muchos de los efectos secundarios de la isotretinoína imitan la hipervitaminosis A, que se ha asociado con síntomas psicóticos. [ 57 ] La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia y la psicosis sugiere que un aumento en la estimulación o sensibilidad dopaminérgica en el sistema límbico causa síntomas psicóticos. [ 68 ]

Se ha sugerido que la desregulación de los receptores de retinoides por retinoides como la isotretinoína puede causar esquizofrenia. [ 69 ] [ 70 ] La evidencia de esto es triple: la activación transcripcional del receptor de dopamina D2 , además de los receptores de serotonina y glutamato , está regulada por el ácido retinoico ; [ 69 ] la esquizofrenia y la cascada de retinoides se han vinculado a los mismos loci genéticos ; [ 69 ] y la disfunción de los retinoides causa anomalías congénitas idénticas a las observadas en personas con esquizofrenia. [ 69 ] Además, se ha demostrado que la expresión de los receptores de dopamina está regulada por el ácido retinoico. [ 71 ] [ 72 ]

Musculoesquelético

La isotretinoína tiene varios efectos musculoesqueléticos . La mialgia (dolor muscular) y la artralgia (dolor articular) son efectos secundarios comunes. [ 51 ] Se sabe que los retinoides , como el etretinato en dosis altas, causan cambios óseos, el tipo más común de los cuales son los cambios hiperostóticos (crecimiento óseo excesivo), especialmente en niños y adolescentes en crecimiento. [ 51 ] Si bien el crecimiento óseo excesivo se ha planteado como un posible efecto secundario de la isotretinoína, una revisión de 2006 encontró poca evidencia al respecto. [ 73 ] Otros problemas incluyen el cierre epifisario prematuro y la calcificación de tendones y ligamentos. [ 51 ] Los huesos de la columna vertebral y los pies son los más afectados. Los factores de riesgo para los efectos esqueléticos incluyen la edad avanzada, una dosis mayor y un tratamiento más prolongado. La mayoría de los cambios óseos no causan síntomas y solo pueden detectarse mediante imágenes de rayos X. [ 51 ]

Gastrointestinal

La isotretinoína puede causar síntomas gastrointestinales inespecíficos, como náuseas, diarrea y dolor abdominal. [ 51 ] El fármaco se asocia con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), concretamente con la colitis ulcerosa , pero no con la enfermedad de Crohn. [ 74 ] También se han notificado casos de personas que desarrollan síndrome del intestino irritable (SII) y empeoramiento del SII preexistente. [ 75 ]

Ojos

Se sabe que la isotretinoína y otros retinoides afectan los ojos. La sequedad ocular es muy común durante el tratamiento y se debe al efecto apoptótico de la isotretinoína sobre las glándulas de Meibomio . Algunas personas desarrollan intolerancia a las lentes de contacto como resultado. [ 51 ] En algunas personas, estos cambios son duraderos o irreversibles y representan una disfunción de las glándulas de Meibomio (DGM). [ 44 ] Otros efectos comunes en los ojos incluyen inflamación del párpado ( blefaritis ), enrojecimiento ocular causado por conjuntivitis e irritación ocular. Los efectos secundarios oculares más raros incluyen visión borrosa, disminución de la visión nocturna (que puede ser permanente), daltonismo , desarrollo de opacidades corneales, inflamación de la córnea ( queratitis ), hinchazón del disco óptico ( papiledema , asociado con HII ), fotofobia y otras alteraciones visuales. [ 15 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la isotretinoína , pero varios estudios han demostrado que induce apoptosis (muerte celular programada) en diversas células del cuerpo. La muerte celular puede iniciarse en las glándulas de Meibomio , [ 45 ] [ 76 ] células hipotalámicas , [ 77 ] células del hipocampo [ 78 ] [ 79 ] y —importante para el tratamiento del acné— en las células de las glándulas sebáceas . [ 80 ] [ 81 ] La isotretinoína tiene una baja afinidad por los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoides X (RXR), pero puede convertirse intracelularmente en metabolitos que actúan como agonistas de los receptores nucleares RAR y RXR . [ 14 ]

Un estudio sugiere que el fármaco amplifica la producción de lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en la piel, que ha demostrado reducir la producción de sebo al inducir la apoptosis en las células de las glándulas sebáceas, a la vez que exhibe un efecto antimicrobiano sobre Cutibacterium acnes . [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] El fármaco disminuye el tamaño y la producción de sebo de las glándulas sebáceas. [ 85 ] La isotretinoína es el único fármaco disponible para el acné que afecta a los cuatro principales procesos patogénicos del acné, lo que la distingue de los tratamientos alternativos (como los antibióticos) y explica su eficacia en casos noduloquísticos graves. [ 86 ] El efecto de la isotretinoína sobre la producción de sebo puede ser temporal, [ 16 ] o la remisión de la enfermedad puede ser "completa y prolongada". [ 85 ] [ 87 ] [ 88 ]

Se ha especulado que la isotretinoína regula negativamente la enzima telomerasa y hTERT , inhibiendo la " inmortalización celular y la tumorigénesis ". [ 89 ] En un estudio de 2007, se demostró que la isotretinoína inhibe la acción de la metaloproteasa MMP-9 ( gelatinasa ) en el sebo sin ninguna influencia en la acción de TIMP1 y TIMP2 (los inhibidores tisulares de las metaloproteasas). [ 90 ] Ya se sabe que las metaloproteasas desempeñan un papel importante en la patogénesis del acné. [ 91 ]

Actividades del SNC

Una posible base biológica para los informes de casos de depresión implica una disminución del metabolismo en la corteza orbitofrontal (COF) del lóbulo frontal . [ 57 ] También se ha encontrado que la disminución del metabolismo de la COF se correlaciona con dolores de cabeza. [ 57 ] Las personas que informan dolor de cabeza como efecto secundario a menudo informan síntomas neuropsiquiátricos comórbidos, especialmente depresión; se ha establecido una relación estadísticamente significativa entre el dolor de cabeza y la depresión. [ 92 ] Se sugiere que las personas sensibles a los efectos de la isotretinoína en el SNC también pueden ser susceptibles a otros efectos secundarios psiquiátricos como la depresión. [ 57 ]

Estudios en ratones y ratas han encontrado que los retinoides, incluida la isotretinoína, se unen a los receptores dopaminérgicos en el sistema nervioso central. [ 58 ] [ 93 ] [ 94 ] La isotretinoína puede afectar la neurotransmisión dopaminérgica al alterar la estructura de los receptores de dopamina y disminuir la actividad dopaminérgica. [ 59 ] El sistema dopaminérgico está implicado en numerosos trastornos psicológicos, incluida la depresión. También se cree que la isotretinoína afecta el sistema serotoninérgico : aumenta la expresión de los receptores 5-HT 1A  en la neurona presináptica, que inhiben la secreción de serotonina. [ 59 ] La isotretinoína también, directa e indirectamente, aumenta la traducción de la proteína transportadora de serotonina (SERT), lo que conduce a una mayor recaptación y, en consecuencia, a una menor disponibilidad sináptica de serotonina. [ 59 ]

La inhibición de la neurogénesis hipocampal también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la depresión inducida por isotretinoína. [ 57 ] Otro efecto de la isotretinoína en el cerebro implica la función del ácido retinoico en el hipotálamo , el centro regulador hormonal del cerebro y parte del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal , una parte clave de la respuesta al estrés del cuerpo. [ 57 ] Otras regiones cerebrales reguladas por el ácido retinoico y potencialmente alteradas por la isotretinoína incluyen la corteza frontal y el cuerpo estriado . [ 57 ]

Farmacocinética y farmacodinámica

La isotretinoína oral se absorbe mejor cuando se toma con una comida rica en grasas porque tiene un alto nivel de lipofilicidad . [ 95 ] La eficacia de la isotretinoína se duplica cuando se toma después de una comida rica en grasas en comparación con cuando se toma sin alimentos. [ 96 ] Debido a la relación molecular de la isotretinoína con la vitamina A, no debe tomarse con suplementos de vitamina A debido al peligro de toxicidad por sobredosis acumulativa. [ 97 ] Accutane también interactúa negativamente con la tetraciclina, otra clase de medicamento para el acné, y con preparaciones de progesterona en microdosis ('minipíldora') , noretisterona / etinilestradiol ('OrthoNovum 7/7/7'), hipérico , fenitoína y corticosteroides sistémicos .

La isotretinoína se une principalmente (99,9%) a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina . Tres metabolitos de la isotretinoína son detectables en el plasma humano tras la administración oral: 4- oxo -isotretinoína, ácido retinoico (tretinoína) y ácido 4- oxo -retinoico (4- oxo -tretinoína). La isotretinoína también se oxida, irreversiblemente, a 4- oxo -isotretinoína, que forma su isómero geométrico 4- oxo -tretinoína. Tras la administración oral de una dosis de 80  mg de suspensión líquida de 14C -isotretinoína, la actividad de 14C en sangre disminuye con una semivida de 90 horas. [ 95 ] Los metabolitos de la isotretinoína y sus conjugados se excretan posteriormente en la orina y las heces del sujeto en cantidades relativamente iguales. [ 95 ] Después de una dosis oral única de 80  mg de isotretinoína a 74 sujetos adultos sanos en condiciones de alimentación, la vida media de eliminación media ±DE (t 1/2 ) de la isotretinoína y la 4- oxo -isotretinoína fue de 21,0 ± 8,2 horas y 24,0 ± 5,3 horas, respectivamente. [ 95 ] Después de dosis únicas y múltiples, las tasas de acumulación observadas de isotretinoína oscilaron entre 0,90 y 5,43 en personas con acné quístico. [ 95 ]

Historia

En la década de 1960, Werner Bollag de los Laboratorios Roche comenzó a estudiar el ácido 13-cis retinoico como tratamiento para el cáncer de piel. Para 1971, Roche demostró que el compuesto probablemente era ineficaz contra el cáncer pero útil para tratar el acné. Sin embargo, Roche abandonó el producto después de encontrar una probabilidad de que el compuesto pudiera causar defectos de nacimiento , ya que el escándalo de la talidomida había aumentado el temor del público a tales efectos secundarios. [ 98 ] En 1975, Gary Peck , un dermatólogo del Instituto Nacional del Cáncer , inició una colaboración con Hoffmann-La Roche para evaluar la eficacia de la isotretinoína para varias afecciones dermatológicas previamente tratadas con ácidos retinoicos, incluyendo acné, psoriasis, trastornos genéticos de la piel y prevención del cáncer de piel. [ 99 ] Después de que Peck escribiera un artículo en 1979 informando sobre la efectividad del fármaco contra el acné quístico y conglobato, Roche presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). [ 85 ] [ 99 ] Si bien admitió que la isotretinoína causaba defectos de nacimiento en conejos, Roche evitó el escrutinio regulatorio al excluir a las mujeres embarazadas de sus ensayos clínicos y obtuvo la aprobación de la FDA en 1982. [ 98 ]

A pesar de la correlación previa de la isotretinoína con defectos de nacimiento, Accutane se convirtió rápidamente en el tratamiento dominante para el acné recetado tanto por dermatólogos como por médicos generales. En 1983, la FDA tomó la decisión sin precedentes de advertir a los bancos de sangre que no aceptaran sangre de donantes que tomaban isotretinoína e instruir a las mujeres que comenzaran a tomar anticonceptivos un mes antes de su uso. En 1985, la FDA exigió además que se agregara una advertencia en recuadro , pero el problema se agravó con un estimado de 1000 defectos de nacimiento atribuidos al medicamento a principios de 1988. [ 100 ] Si bien un comité asesor de pediatras y personal de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) aconsejó a la FDA que restringiera las recetas de Accutane, la FDA en cambio exigió a Roche que ampliara sus advertencias sobre posibles efectos secundarios y proporcionara formularios de consentimiento informado a los médicos.

En 2000, los CDC informaron que el Programa de Prevención del Embarazo de Roche, que proporcionaba asesoramiento sobre anticoncepción y pruebas de embarazo a mujeres a las que se les recetaba Accutane, era ineficaz. [ 101 ] El renovado "Programa de Prevención del Embarazo Dirigido" aconsejaba a las mujeres que usaran dos tipos de anticonceptivos y dos pruebas de embarazo, al tiempo que exigía a los médicos que proporcionaran recetas directamente a los farmacéuticos para limitar el uso fuera de las indicaciones aprobadas. Después de que el hijo del Representante Bart Stupak se suicidara mientras tomaba Accutane en mayo de 2000, el Congreso celebró audiencias en las que algunos dermatólogos atestiguaron la eficacia de Accutane para reducir el acné y su estigma asociado, mientras que otros solicitaron a la FDA mayores restricciones a su uso. [ 102 ] En 2001, la FDA anunció el Sistema para Gestionar la Teratogenicidad Relacionada con Accutane (SMART), que exigía a Roche capacitar a los médicos para un sistema basado en pegatinas para verificar que las pacientes se hubieran realizado pruebas de embarazo antes de usar Accutane. [ 103 ] SMART fue reemplazado por el programa iPLEDGE en marzo de 2006. [ 25 ] [ 26 ]

En febrero de 2002, las patentes de Roche para la isotretinoína expiraron, lo que permitió la entrada de medicamentos genéricos al mercado. En junio de 2009, Roche suspendió la marca Accutane debido a la disminución de su cuota de mercado y al aumento de los costos derivados de las demandas por lesiones personales. [ 104 ] [ 105 ] Sin embargo, las filiales de Roche en el extranjero continúan vendiendo isotretinoína como Roaccutane. [ 106 ] En 2011, el actor James Marshall demandó a Roche, alegando que Accutane le había causado lesiones que requirieron la extirpación de su colon , pero el jurado desestimó su demanda debido a la enfermedad intestinal preexistente de Marshall. [ 107 ] [ 108 ]

Marcas

A partir de 2017, la isotretinoína se comercializaba bajo muchas marcas en todo el mundo: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoína, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Ivory, Izotek, Izotziaja, Lisacne, Locatret, Mayesta, Medinac, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME y Zoretanin. [ 1 ]

El fármaco combinado tópico eritromicina/isotretinoína combina el antibiótico eritromicina con isotretinoína y se ha comercializado bajo las marcas Isotrex Eritromicina, Isotrexin y Munderm. [ 1 ]

Referencias

  1. 1 2 3 "Marcas internacionales de isotretinoína" . Drugs.com . Consultado el 1 de junio de 2017 .
  2. ↑ "Producto. Roaccutane PI" . guildlink.com.au .
  3. ↑ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [ Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras bajo Control Especial ] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 15 de agosto de 2023 .
  4. ↑ «Lista de medicamentos autorizados a nivel nacional» (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . 1 de diciembre de 2022. Consultado el 25 de diciembre de 2022 .
  5. ↑ Mohiuddin AK (2019). "Una revisión exhaustiva del acné vulgar". Revista de Farmacia Clínica . 1 (1): 17– 45.
  6. ↑ Clouser MC, Roe DJ, Foote JA, Harris RB, Alberts DS (5 de noviembre de 2010). "Respuesta a la dosis de retinol e isotretinoína en la prevención de la recurrencia del cáncer de piel no melanoma" . Nutrition and Cancer . 62 (8): 1058– 1066. doi : 10.1080/01635581.2010.492089 . PMC 4104190. PMID 21058193 .  
  7. ↑ Tang GW, Russell RM (febrero de 1990). "El ácido 13-cis-retinoico es un compuesto endógeno en el suero humano". Journal of Lipid Research . 31 (2). Elsevier: 175– 182. doi : 10.1016/S0022-2275(20)43203-1 . PMID 2324641 . 
  8. 1 2 Moy A, McNamara NA, Lin MC (septiembre de 2015). "Efectos de la isotretinoína en las glándulas de Meibomio" . Optometría y ciencia de la visión . 92 (9): 925– 930. doi : 10.1097/OPX.0000000000000656 . PMID 26154692 . 
  9. ↑ Erşan M (5 de septiembre de 2017). "Sivilce ilacı karaciğerini mahvetti" [ El medicamento para el acné destruyó su vida ] . www.hurriyet.com.tr (en turco) . Recuperado el 20 de junio de 2024. [ Prof. Dr. K. Yalçın Polat, Presidente del Departamento de Cirugía General del Hospital Memorial Ataşehir: Los valores sanguíneos de nuestra paciente eran muy altos cuando fue hospitalizada. No fue fácil para nosotros decidir realizar un trasplante de hígado. Durante nuestro tratamiento de tres semanas, sus valores hepáticos continuaron aumentando y entró en insuficiencia hepática, lo que nos hizo tomar esta decisión. En la biopsia hepática, vimos necrosis (tejido no vivo) en el hígado. Si hubiéramos esperado un poco más, habría caído en coma y entonces habríamos perdido a la paciente. La causa de su insuficiencia hepática es el medicamento que toma para el acné. Desafortunadamente, este medicamento es muy utilizado. Se deben controlar de cerca las enzimas hepáticas durante el tratamiento con isotretinoína. Todos los medicamentos llegan al hígado y cada uno tiene efectos secundarios, además de efectos beneficiosos. Incluso si el hígado los tolera y elimina las toxinas, aún puede verse afectado, como en el caso de la Sra. Çilingir .
  10. ↑ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos basado en análogos . John Wiley & Sons. pág. 476. ISBN  978-3-527-60749-5.
  11. ↑ "Los 300 mejores de 2021" . ClinCalc . Archivado del original el 15 de enero de 2024. Consultado el 14 de enero de 2024 .
  12. ↑ "Isotretinoína - Estadísticas de uso de medicamentos" . ClinCalc . Consultado el 14 de enero de 2024 .
  13. ↑ Merritt B, Burkhart CN, Morrell DS (junio de 2009). "Uso de isotretinoína para el acné vulgar". Pediatric Annals . 38 (6): 311– 20. doi : 10.3928/00904481-20090512-01 . PMID 19588674 . 
  14. 1 2 Layton A (mayo de 2009). " El uso de isotretinoína en el acné" . Dermato-Endocrinología . 1 (3): 162– 9. doi : 10.4161/derm.1.3.9364 . PMC 2835909. PMID 20436884 .  
  15. 1 2 3 "Roaccutane 20 mg Cápsulas blandas - Resumen de las características del producto" . Compendio electrónico de medicamentos del Reino Unido. 1 de julio de 2015. Archivado del original el 29 de diciembre de 2017. Consultado el 1 de junio de 2017 .
  16. 1 2 3 Etiqueta de EE. UU. (PDF) (Informe). FDA. 22 de octubre de 2010 [enero de 2010]. Archivado del original (PDF) el 18 de octubre de 2012. Recuperado el 1 de junio de 2017 .Consulte la página del índice de la FDA para obtener información actualizada sobre la NDA 018662.
  17. ^ Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC y otros. (Abril de 2007). "Pautas de atención para el manejo del acné vulgar". Revista de la Academia Estadounidense de Dermatología . 56 (4): 651– 63. doi : 10.1016/j.jaad.2006.08.048 . PMID 17276540 .  
  18. 1 2 3 4 "Isotretinoína (formulaciones orales): conclusiones científicas del CMDH – Conclusiones científicas y fundamentos para la modificación de los términos de la(s) autorización(es) de comercialización" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Agosto de 2017. Consultado el 17 de mayo de 2019 .
  19. 1 2 Klasco RK, ed. (2006). Drugdex System . Vol. 128. Greenwood Village (CO): Thomson Micromedex. 
  20. ↑ Makimoto A, Fujisaki H, Matsumoto K, Takahashi Y, Cho Y, Morikawa Y, et al. (enero de 2024). " Terapia con retinoides para el neuroblastoma: panorama histórico, desafíos regulatorios y perspectivas" . Cancers . 16 (3): 544. doi : 10.3390/cancers16030544 . PMC 10854948. PMID 38339295 .   
  21. ↑ Georgala S, Katoulis AC, Georgala C, Bozi E, Mortakis A (junio de 2004). "Isotretinoína oral en el tratamiento de condilomas acuminados recalcitrantes del cuello uterino: un ensayo aleatorizado controlado con placebo" . Infecciones de transmisión sexual . 80 (3): 216–8 . doi : 10.1136/sti.2003.006841 . PMC 1744851. PMID 15170007 .  
  22. ↑ Sehgal VN, Srivastava G, Sardana K (junio de 2006). "Isotretinoína: indicaciones/usos y dosificación no aprobados: una referencia para médicos". International Journal of Dermatology . 45 (6): 772–7 . doi : 10.1111/j.1365-4632.2006.02830.x . PMID 16796650. S2CID 10994239 .  
  23. 1 2 Choi JS, Koren G, Nulman I (marzo de 2013). "Embarazo y terapia con isotretinoína" . Revista de la Asociación Médica Canadiense . 185 (5): 411– 3. doi : 10.1503/cmaj.120729 . PMC 3602257. PMID 23296582 .  
  24. ↑ "Isotretinoína (Accutane)" . Biblioteca Nacional de Medicina . Consultado el 22 de enero de 2025 .
  25. 1 2 Thiboutot DM, Cockerell CJ (agosto de 2006). "iPLEDGE: Un informe desde la primera línea de la práctica dermatológica" . The Virtual Mentor . 8 (8): 524– 528. doi : 10.1001/virtualmentor.2006.8.8.pfor1-0608 . PMID 23234692 . 
  26. 1 2 Darves B (9 de marzo de 2006). "Dermatólogos frustrados con el problemático programa iPledge" . Medscape .
  27. ↑ "iPledge (Acerca de iPledge)" . Archivado del original el 29 de julio de 2017. Consultado el 20 de febrero de 2011 .
  28. ↑ "Información sobre la cápsula de isotretinoína (comercializada como Accutane)" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 3 de noviembre de 2018. Archivado del original el 3 de junio de 2009.
  29. ↑ Comité Conjunto de Formularios (2004). Formulario Nacional Británico (47.ª ed.). Londres: Asociación Médica Británica y Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña. ISBN  978-0-85369-584-4.
  30. ↑ "Nuevo llamado a los médicos generales para que receten Roaccutane" . AustralianDoctor . 19 de junio de 2012. Archivado del original el 12 de abril de 2017. Consultado el 7 de febrero de 2014 .
  31. ↑ Específicamente, médicos que son miembros del Colegio Australasiano de Dermatólogos (FACD); cf. Dirección de Servicios Farmacéuticos, Guía de legislación sobre venenos y productos terapéuticos para médicos y dentistas , Sídney: Departamento de Salud de Nueva Gales del Sur; 2006.
  32. ↑ James M (junio de 1996). "Isotretinoína para el acné severo". Lancet . 347 (9017): 1749– 50. doi : 10.1016/S0140-6736(96)90814-4 . PMID 8656912. S2CID 28756302 .  
  33. ↑ "Acné, isotretinoína y depresión" . MEDSAFE (Ministerio de Salud de Nueva Zelanda). Junio ​​de 2013 [junio de 2005] . Consultado el 7 de febrero de 2014 .
  34. 1 2 3 "Cápsulas de isotretinoína de 20 mg - - (eMC)" . www.medicines.org.uk . Archivado del original el 28 de diciembre de 2017. Consultado el 27 de diciembre de 2017 .
  35. 1 2 Brzezinski P, Borowska K, Chiriac A, Smigielski J (julio de 2017). "Efectos adversos de la isotretinoína: una revisión retrospectiva amplia" . Dermatologic Therapy . 30 (4) e12483. doi : 10.1111/dth.12483 . PMID 28295859 . 
  36. ↑ Melnik BC (julio de 2011). "Isotretinoína y FoxO1: una hipótesis científica" . Dermato -Endocrinología . 3 (3): 141– 165. doi : 10.4161/derm.15331 . PMC 3219165. PMID 22110774 .  
  37. ↑ Becker E, Bengs S, Aluri S, Opitz L, Atrott K, Rost F, et al. (diciembre de 2017). "Análisis integrador a gran escala de las modificaciones epigenéticas inducidas por isotretinoína, doxiciclina y metronidazol en células epiteliales intestinales del colon murino" . Epigenomes . 1 (3): 24. doi : 10.3390/epigenomes1030024 . ISSN 2075-4655 .  
  38. ↑ Pendino F, Flexor M, Delhommeau F, Buet D, Lanotte M, Segal-Bendirdjian E (junio de 2001). "Los retinoides regulan negativamente la telomerasa y la longitud de los telómeros en una vía distinta de la diferenciación de las células leucémicas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (12): 6662– 6667. Bibcode : 2001PNAS...98.6662P . doi : 10.1073/pnas.111464998 . PMC 34517. PMID 11371621 .  
  39. ↑ "Cápsulas de isotretinoína de 20 mg - - (eMC)" . www.medicines.org.uk . Archivado del original el 28 de diciembre de 2017. Consultado el 10 de enero de 2018 .
  40. ↑ David M, Hodak E, Lowe NJ (1988). "Efectos adversos de los retinoides". Toxicología médica y experiencia adversa con medicamentos . 3 (4): 273– 88. doi : 10.1007/bf03259940 . PMID 3054426 . S2CID 12432684 .  
  41. ↑ DiGiovanna JJ (noviembre de 2001). "Efectos de la isotretinoína en el hueso". Journal of the American Academy of Dermatology . 45 (5): S176-82. doi : 10.1067/mjd.2001.113721 . PMID 11606950 . 
  42. ↑ Ellis CN, Madison KC, Pennes DR, Martel W, Voorhees JJ (1984). "La terapia con isotretinoína se asocia con cambios radiográficos esqueléticos tempranos". Journal of the American Academy of Dermatology . 10 (6): 1024– 9. doi : 10.1016/S0190-9622(84)80329-1 . PMID 6588057 . 
  43. ↑ "Riesgos de la isotretinoína en el tratamiento del acné: Página 3 de 4" . Octubre de 2014. Archivado del original el 9 de junio de 2019. Consultado el 9 de junio de 2019 .
  44. 1 2 Moy A, McNamara NA, Lin MC (septiembre de 2015). "Efectos de la isotretinoína en las glándulas de Meibomio" . Optometría y ciencia de la visión . 92 (9): 925– 30. doi : 10.1097/OPX.0000000000000656 . PMID 26154692. S2CID 205905994 .  
  45. 1 2 Lambert RW, Smith RE (marzo de 1989). "Efectos del ácido 13-cis-retinoico en la glándula de Meibomio del hámster" . The Journal of Investigative Dermatology . 92 (3): 321– 5. doi : 10.1111/1523-1747.ep12277122 . PMID 2918239 . 
  46. ↑ Fraunfelder FT, Fraunfelder FW, Edwards R (septiembre de 2001). "Posibles efectos secundarios oculares asociados al uso de isotretinoína". American Journal of Ophthalmology . 132 (3): 299– 305. doi : 10.1016/S0002-9394(01)01024-8 . PMID 11530040. S2CID 37897437 .  
  47. 1 2 Fallah H, Rademaker M (agosto de 2022). "Isotretinoína para el acné vulgar: una actualización sobre los efectos adversos y el monitoreo de laboratorio". The Journal of Dermatological Treatment . 33 (5): 2414– 2424. doi : 10.1080/09546634.2021.1967269 . PMID 34379039. En resumen, puede ocurrir deterioro de la visión nocturna en pacientes que están siendo tratados con isotretinoína. Los deterioros subclínicos en los hallazgos del examen electrofisiológico en ausencia de cualquier cambio en la visión nocturna informado por el paciente pueden no ser infrecuentes. La disminución en la visión nocturna parece ser en la mayoría de los casos reversible al suspender la isotretinoína, aunque las anomalías subclínicas en las pruebas electrofisiológicas pueden durar más de lo que se pensó inicialmente. Se cree que la isotretinoína provoca deterioro de la visión nocturna al inhibir las retinol deshidrogenasas oculares, lo que conlleva una reducción en la formación del cromóforo visual 11-cis-retinal. 
  48. ↑ Healy D, Bahrick A, Bak M, Barbato A, Calabrò RS, Chubak BM, et al. (22 de febrero de 2022). "Criterios diagnósticos para la disfunción sexual persistente después del tratamiento con antidepresivos, finasterida e isotretinoína" . The International Journal of Risk & Safety in Medicine . 33 (1): 65– 76. doi : 10.3233/JRS-210023 . PMC 8925105. PMID 34719438 .   
  49. ↑ "Actualización sobre seguridad de medicamentos: últimos consejos para usuarios de medicamentos - octubre de 2017" (PDF) . Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . 3 de octubre de 2017. Consultado el 17 de mayo de 2019 .
  50. ↑ «Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) – Actas de la reunión celebrada del 3 al 6 de julio de 2017» (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos. 1 de septiembre de 2017. pág. 44. Consultado el 17 de mayo de 2019 . 
  51. 1 2 3 4 5 6 7 8 Brelsford M, Beute TC (septiembre de 2008). "Prevención y manejo de los efectos secundarios de la isotretinoína" . Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery . 27 (3): 197– 206. doi : 10.1016/j.sder.2008.07.002 (inactivo el 12 de julio de 2025). PMID 18786498 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo desde julio de 2025 ( enlace )
  52. ↑ Scheinfeld N, Bangalore S (mayo de 2006). "Edema facial inducido por el uso de isotretinoína: un caso y una revisión de los efectos secundarios de la isotretinoína". Journal of Drugs in Dermatology . 5 (5): 467– 8. PMID 16703787 . 
  53. 1 2 "Medidas actualizadas para la prevención del embarazo durante el uso de retinoides" . Agencia Europea de Medicamentos . 21 de junio de 2018.
  54. ↑ Roche Products Pty Ltd. Roaccutane (Información del producto aprobado en Australia). Dee Why (NSW): Roche; 2005.
  55. ↑ Leyden JJ, Del Rosso JQ, Baum EW (febrero de 2014). "El uso de isotretinoína en el tratamiento del acné vulgar: consideraciones clínicas y direcciones futuras" . The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology . 7 (2 Suppl): S3– S21. PMC 3970835. PMID 24688620 .  
  56. ↑ British National Formulary 85. Londres: Pharmaceutical Press . 2023. pág. 1393. ISBN  978-0-85711-458-7.{{cite book}}: Mantenimiento CS1: fecha y año ( enlace )
  57. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ (enero de 2012). " Ácido retinoico y trastornos afectivos: la evidencia de una asociación" . The Journal of Clinical Psychiatry (revisión sistemática). 73 (1): 37– 50. doi : 10.4088/JCP.10r05993 . PMC 3276716. PMID 21903028 .  
  58. ^ Kontaxakis VP, Skourides D, Ferentinos P, Havaki-Kontaxaki BJ, Papadimitriou GN (enero de 2009) . "Isotretinoína y psicopatología: una revisión" . Anales de Psiquiatría General . 8 2.doi : 10.1186/1744-859X- 8-2 . PMC 2637283 . PMID 19154613 .  
  59. 1 2 3 4 Borovaya A, Olisova O, Ruzicka T, Sárdy M (septiembre de 2013). "¿La terapia con isotretinoína para el acné cura o causa depresión?". Revista Internacional de Dermatología . 52 (9): 1040– 52. doi : 10.1111/ijd.12169 . PMID 23962262. S2CID 26521263 .  
  60. 1 2 "Perfil de análisis de interacciones farmacológicas - Isotretinoína" . mhra.gov.uk. Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios. 31 de marzo de 2017.
  61. ↑ Bremner JD, Fani N, Ashraf A, Votaw JR, Brummer ME, Cummins T, et al. (mayo de 2005). "Alteraciones en las imágenes cerebrales funcionales en pacientes con acné tratados con isotretinoína". The American Journal of Psychiatry . 162 (5): 983– 991. doi : 10.1176/appi.ajp.162.5.983 . PMID 15863802 .  
  62. ↑ "Corrección" . American Journal of Psychiatry . 165 (12): 1614. 2008. doi : 10.1176/appi.ajp.2008.165.12.1614 . ISSN 0002-953X . 
  63. 1 2 Goodfield MJ, Cox NH, Bowser A, McMillan JC, Millard LG, Simpson NB, et al. (junio de 2010). "Consejos sobre la introducción segura y el uso continuado de isotretinoína en el acné en el Reino Unido 2010". The British Journal of Dermatology . 162 (6): 1172– 9. doi : 10.1111/j.1365-2133.2010.09836.x . PMID 21250961 . S2CID 7714558 .   
  64. 1 2 Ludot M, Mouchabac S, Ferreri F (junio de 2015). "Interrelaciones entre el tratamiento con isotretinoína y los trastornos psiquiátricos: depresión, trastorno bipolar, ansiedad, psicosis y riesgos de suicidio" . World Journal of Psychiatry . 5 (2): 222– 7. doi : 10.5498/wjp.v5.i2.222 . PMC 4473493. PMID 26110123 .  
  65. ↑ Wysowski DK, Pitts M, Beitz J (octubre de 2001). "Análisis de informes de depresión y suicidio en pacientes tratados con isotretinoína" . Journal of the American Academy of Dermatology . 45 (4): 515– 9. doi : 10.1067/mjd.2001.117730 . PMID 11568740 . 
  66. ↑ Sundström A, Alfredsson L, Sjölin-Forsberg G, Gerdén B, Bergman U, Jokinen J (noviembre de 2010). " Asociación de intentos de suicidio con acné y tratamiento con isotretinoína: estudio de cohorte retrospectivo sueco" . BMJ . 341 (11 de noviembre) c5812. doi : 10.1136/bmj.c5812 . PMC 2978759. PMID 21071484 .  
  67. 1 2 Rowe C, Spelman L, Oziemski M, Ryan A, Manoharan S, Wilson P, et al. (mayo de 2014). "Isotretinoína y salud mental en adolescentes: consenso australiano". The Australasian Journal of Dermatology (Revisión). 55 (2): 162– 7. doi : 10.1111/ajd.12117 . PMID 24283385 . S2CID 29178483 .   
  68. ↑ Palha JA, Goodman AB (junio de 2006). "Hormonas tiroideas y retinoides: un posible vínculo entre genes y ambiente en la esquizofrenia" ( PDF) . Brain Research Reviews . 51 (1): 61–71 . doi : 10.1016/j.brainresrev.2005.10.001 . hdl : 1822/3943 . PMID 16325258. S2CID 30773986 .  
  69. 1 2 3 4 Goodman AB (marzo de 1994). "La desregulación de los retinoides como causa de la esquizofrenia". The American Journal of Psychiatry . 151 (3): 452– 3. doi : 10.1176/ajp.151.3.452b . PMID 8109664 . 
  70. ↑ Goodman AB (mayo de 1996). " Las anomalías congénitas en familiares de probandos esquizofrénicos pueden indicar una patología retinoide". Schizophrenia Research . 19 ( 2–3 ): 163–70 . doi : 10.1016/0920-9964(96)88523-9 . PMID 8789914. S2CID 12089905 .  
  71. ↑ Goodman AB (julio de 2005). "Los resultados de los microarrays sugieren un transporte alterado y una síntesis reducida de ácido retinoico en la esquizofrenia" . Molecular Psychiatry . 10 (7): 620–1 . doi : 10.1038/sj.mp.4001668 . PMID 15838536 . 
  72. ↑ Samad TA, Krezel W, Chambon P, Borrelli E (diciembre de 1997). "Regulación de las vías dopaminérgicas por retinoides: activación del promotor del receptor D2 por miembros de la familia del receptor de ácido retinoico-receptor X de retinoides" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (26): 14349– 54. Bibcode : 1997PNAS...9414349S . doi : 10.1073 / pnas.94.26.14349 . PMC 24972. PMID 9405615 .  
  73. ↑ Halverstam CP, Zeichner J, Lebwohl M (2006). "Falta de cambios esqueléticos significativos después de una terapia prolongada con retinoides a dosis bajas: informe de un caso y revisión de la literatura". Journal of Cutaneous Medicine and Surgery . 10 (6): 291– 9. doi : 10.2310/7750.2006.00065 . PMID 17241599. S2CID 36785828 .  
  74. ↑ Crockett SD, Porter CQ, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD (septiembre de 2010). "Uso de isotretinoína y riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal: un estudio de casos y controles" . The American Journal of Gastroenterology . 105 (9): 1986– 93. doi : 10.1038/ajg.2010.124 . PMC 3073620. PMID 20354506 .  
  75. ↑ Lowenstein EB, Lowenstein EJ (2011). "Terapia sistémica con isotretinoína y la sombra que se proyecta sobre el héroe oprimido de la dermatología". Clinics in Dermatology . 29 (6): 652– 61. doi : 10.1016/j.clindermatol.2011.08.026 . PMID 22014987 . 
  76. ↑ Kremer I, Gaton DD, David M, Gaton E, Shapiro A (1994). "Efectos tóxicos de los retinoides sistémicos en las glándulas de Meibomio". Ophthalmic Research . 26 (2): 124– 8. doi : 10.1159/000267402 . PMID 8196934 . 
  77. ↑ Griffin JN, Pinali D, Olds K, Lu N, Appleby L, Doan L, et al. (noviembre de 2010). "El ácido 13-cis-retinoico disminuye el número de células hipotalámicas in vitro". Neuroscience Research . 68 (3): 185– 90. doi : 10.1016/j.neures.2010.08.003 . PMID 20708044. S2CID 207152111 .   
  78. ↑ Crandall J, Sakai Y, Zhang J, Koul O, Mineur Y, Crusio WE , et al. (abril de 2004). "El ácido 13-cis-retinoico suprime la división celular del hipocampo y el aprendizaje dependiente del hipocampo en ratones" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (14): 5111–6 . Bibcode : 2004PNAS..101.5111C . doi : 10.1073 / pnas.0306336101 . JSTOR 3371827. PMC 387382. PMID 15051884 .    
  79. ↑ Sakai Y, Crandall JE, Brodsky J, McCaffery P (junio de 2004). "El ácido retinoico 13-cis (accutane) suprime la supervivencia de las células del hipocampo en ratones". Annals of the New York Academy of Sciences . 1021 (1): 436– 40. Bibcode : 2004NYASA1021..436S . doi : 10.1196/annals.1308.059 . PMID 15251924. S2CID 9588555 .  
  80. ↑ Nelson AM, Cong Z, Gilliland KL, Thiboutot DM (septiembre de 2011). "TRAIL contribuye al efecto apoptótico del ácido 13-cis retinoico en células de glándulas sebáceas humanas" . The British Journal of Dermatology . 165 (3): 526–33 . doi : 10.1111/j.1365-2133.2011.10392.x . PMC 3166444. PMID 21564055 .  
  81. ↑ Nelson AM, Gilliland KL, Cong Z, Thiboutot DM (octubre de 2006). "El ácido retinoico 13-cis induce apoptosis y detención del ciclo celular en sebocitos humanos SEB-1" . The Journal of Investigative Dermatology . 126 (10): 2178–89 . doi : 10.1038/sj.jid.5700289 . PMID 16575387 . 
  82. ↑ Wachter K (2009). "Explorando el mecanismo de acción de la isotretinoína". Skin & Allergy News . 40 (11): 32. doi : 10.1016/S0037-6337(09)70553-4 .
  83. ↑ "Se dilucida el mecanismo de acción de la isotretinoína" . Medconnect . Elsevier Global Medical News. 28 de agosto de 2009. Archivado del original el 4 de abril de 2010. Consultado el 13 de noviembre de 2010 .
  84. ↑ Nelson AM, Zhao W, Gilliland KL, Zaenglein AL, Liu W, Thiboutot DM (abril de 2008). "La lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos media la apoptosis inducida por ácido 13-cis retinoico en células de glándulas sebáceas humanas" . The Journal of Clinical Investigation . 118 (4): 1468–78 . doi : 10.1172/JCI33869 . PMC 2262030. PMID 18317594 .  
  85. 1 2 3 Peck GL, Olsen TG, Yoder FW, Strauss JS, Downing DT, Pandya M, et al. (febrero de 1979). "Remisiones prolongadas del acné quístico y conglobato con ácido 13-cis-retinoico". The New England Journal of Medicine . 300 (7): 329– 33. doi : 10.1056/NEJM197902153000701 . PMID 153472 .  
  86. ↑ Shalita A (2001). "El papel integral de los retinoides tópicos y orales en el tratamiento temprano del acné". Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology . 15 : 43–9 . doi : 10.1046/j.0926-9959.2001.00012.x . PMID 11843233. S2CID 22954658 .  
  87. ↑ Farrell LN, Strauss JS, Stranieri AM (diciembre de 1980). "El tratamiento del acné quístico severo con ácido 13-cis-retinoico. Evaluación de la producción de sebo y la respuesta clínica en un ensayo de dosis múltiples". Journal of the American Academy of Dermatology . 3 (6): 602– 11. doi : 10.1016/S0190-9622(80)80074-0 . PMID 6451637 . 
  88. ↑ Jones H, Blanc D, Cunliffe WJ (noviembre de 1980). " Ácido retinoico 13-cis y acné". Lancet . 2 (8203): 1048– 9. doi : 10.1016/S0140-6736(80)92273-4 . PMID 6107678. S2CID 40877032 .  
  89. ↑ Pendino F, Flexor M, Delhommeau F, Buet D, Lanotte M, Segal-Bendirdjian E (junio de 2001). "Los retinoides regulan negativamente la telomerasa y la longitud de los telómeros en una vía distinta de la diferenciación de las células leucémicas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (12): 6662– 7. Bibcode : 2001PNAS...98.6662P . doi : 10.1073 / pnas.111464998 . JSTOR 3055868. PMC 34517. PMID 11371621 .   
  90. ↑ Fahandidis PE (2007).Η επίδραση της ισοτρετινοϊνης και των αναστολέων της 5α-αναγωγάσης στις μεταλλοπρωτεάσες του συνδετικού ιστού σε ασθενείς με ακμή[ La influencia de la isotretinoína y los inhibidores de la 5-alfa reductasa en las metaloproteasas del tejido conectivo en pacientes con ancestro común ] (en griego). Universidad Aristóteles de Tesalónica .
  91. ↑ Toyoda M, Nakamura M, Makino T, Kagoura M, Morohashi M (junio de 2002). "Las glándulas sebáceas en pacientes con acné expresan altos niveles de endopeptidasa neutra". Dermatología experimental . 11 (3): 241– 7. doi : 10.1034/j.1600-0625.2002.110307.x . PMID 12102663. S2CID 23468315 .  
  92. ↑ Wysowski DK, Swartz L (mayo de 2005). "Relación entre dolor de cabeza y depresión en usuarios de isotretinoína". Archives of Dermatology . 141 (5): 640– 1. doi : 10.1001/archderm.141.5.640 . PMID 15897395 . 
  93. ↑ Magin P, Pond D, Smith W (febrero de 2005). " Isotretinoína, depresión y suicidio: una revisión de la evidencia" . The British Journal of General Practice . 55 (511): 134–8 . PMC 1463189. PMID 15720936 .  
  94. ↑ Ng CH, Schweitzer I (febrero de 2003). "La asociación entre la depresión y el uso de isotretinoína en el acné". The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry . 37 (1): 78– 84. doi : 10.1046/ j.1440-1614.2003.01111.x . PMID 12534661. S2CID 8475675 .  
  95. 1 2 3 4 5 "Información de la FDA, efectos secundarios y usos / Accutane (isotretinoína)" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . Consultado el 20 de enero de 2014 .
  96. ↑ "Información de la FDA, efectos secundarios y usos / Accutane (isotretinoína): Tabla 2 Parámetros farmacocinéticos de la isotretinoína Media (%CV), N=74 " . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . Consultado el 20 de enero de 2014 .
  97. ↑ "Información de la FDA, efectos secundarios y usos / Accutane (isotretinoína): Interacciones farmacológicas " . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . Consultado el 20 de enero de 2014 .
  98. 1 2 Abramowitz M, Hilts P (23 de abril de 1988). "La FDA considera prohibir un medicamento para el acné" . Washington Post . Recuperado el 14 de noviembre de 2022 .
  99. 1 2 Margolin EG (28 de enero de 2022). "¿Dónde se fue todo el acné? El descubrimiento de Gary Peck condujo a un fármaco para tratar el acné severo" . The NIH Catalyst . 30 (1) . Recuperado el 11 de febrero de 2026 .
  100. ↑ "Medicamento contra el acné, causante de defectos de nacimiento" . The New York Times . 22 de abril de 1988. Consultado el 2 de diciembre de 2022 .
  101. ↑ Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) (enero de 2000). "Embarazos expuestos a Accutane: California, 1999" (PDF) . MMWR. Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad . 49 (2): 28–31 . PMID 10680601 . 
  102. ↑ Gieler U, Gieler T (junio de 2020). "Riesgo de suicidio con el tratamiento con isotretinoína: una historia interminable" . Revista de la Academia Europea de Dermatología y Venereología . 34 (6): 1131– 1133. doi : 10.1111/jdv.16489 . PMID 32557950 . 
  103. ↑ Choi JS, Koren G, Nulman I (marzo de 2013). "Embarazo y terapia con isotretinoína" . CMAJ . 185 ( 5): 411– 413. doi : 10.1503/cmaj.120729 . PMC 3602257. PMID 23296582 .  
  104. ↑ Roan S (7 de noviembre de 2009). "Un nuevo estudio podría asestar el golpe final al medicamento contra el acné Accutane" . Los Angeles Times .
  105. ↑ Voreacos D (30 de mayo de 2007). "Roche declarada responsable en la primera de 400 demandas por Accutane" . The Washington Post . Bloomberg News . Consultado el 30 de abril de 2012 .
  106. ↑ "Roche suspende y planea retirar Accutane de la lista en EE. UU." (Comunicado de prensa). Genentech . 29 de junio de 2009. Archivado del original el 8 de noviembre de 2009. Consultado el 12 de noviembre de 2010 .
  107. ↑ Feeley J (11 de marzo de 2011). "El medicamento para el acné Accutane de Roche causó una 'tragedia' al actor, dice Brian Dennehy" . Bloomberg .
  108. ↑ Silverman E (4 de noviembre de 2011). "Finaliza la demanda del actor por Accutane" . Pharmalot . UBM Canon.