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aterosclerosis

La aterosclerosis [ a ] es un patrón de la enfermedad arteriosclerosis , [ 7 ] caracterizada por el desarrollo de placas ateromatosas en las paredes de las arterias . Esta es un...

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La aterosclerosis [ a ] es un patrón de la enfermedad arteriosclerosis , [ 7 ] caracterizada por el desarrollo de placas ateromatosas en las paredes de las arterias . Esta es una enfermedad inflamatoria crónica que involucra muchos tipos de células diferentes y es impulsada por niveles elevados de colesterol en sangre , principalmente LDL . [ 8 ] Estas lesiones conducen al estrechamiento de las arterias. [ 9 ] [ 10 ]

Al inicio, generalmente no hay síntomas, pero si se desarrollan, suelen comenzar alrededor de la mediana edad . [ 1 ] En casos graves, puede provocar enfermedad de las arterias coronarias , accidente cerebrovascular , enfermedad arterial periférica o trastornos renales , dependiendo de la(s) parte(s) del cuerpo en la(s) que se encuentren las arterias afectadas. [ 1 ]

Se desconoce la causa exacta de la aterosclerosis y se propone que es multifactorial. [ 1 ] Los factores de riesgo incluyen niveles anormales de colesterol , niveles elevados de biomarcadores inflamatorios , [ 11 ] presión arterial alta , diabetes , tabaquismo (tanto activo como pasivo ), obesidad , factores genéticos, antecedentes familiares, hábitos de vida y una dieta poco saludable. [ 3 ] La placa está compuesta de grasa, colesterol , células inmunitarias, calcio y otras sustancias que se encuentran en la sangre . [ 9 ] [ 8 ] El estrechamiento de las arterias limita el flujo de sangre rica en oxígeno a partes del cuerpo. [ 9 ] El diagnóstico se basa en un examen físico, electrocardiograma y prueba de esfuerzo , entre otros, dependiendo de la arteria o arterias afectadas. [ 12 ]

Las pautas de prevención incluyen llevar una dieta saludable , hacer ejercicio, no fumar y mantener un peso corporal normal. [ 4 ] El tratamiento de la enfermedad aterosclerótica establecida puede incluir medicamentos para reducir el colesterol, como las estatinas , medicamentos para la presión arterial y terapias anticoagulantes para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos. [ 5 ] A medida que la enfermedad progresa, se aplican estrategias más invasivas, como la intervención coronaria percutánea , el injerto de derivación de la arteria coronaria o la endarterectomía carotídea . [ 5 ] En algunos individuos, los factores genéticos también están implicados en el proceso de la enfermedad y causan una predisposición significativamente mayor al desarrollo de aterosclerosis. [ 13 ]

La aterosclerosis generalmente comienza en la juventud y empeora con la edad. Casi todas las personas se ven afectadas en algún grado a los 65 años. [ 6 ] Es la principal causa de muerte y discapacidad en los países desarrollados . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Aunque se describió por primera vez en 1575, [ 17 ] hay evidencia que sugiere que esta enfermedad es genéticamente inherente a la población humana en general, y sus orígenes se remontan a mutaciones genéticas CMAH que pudieron haber ocurrido hace más de dos millones de años durante la evolución de los ancestros homininos de los seres humanos modernos. [ 18 ]

Signos y síntomas

La aterosclerosis suele ser asintomática durante décadas porque las arterias se dilatan en todas las zonas donde se forma la placa; por lo tanto, no afecta al flujo sanguíneo. [ 19 ] Incluso la mayoría de las rupturas de placa no producen síntomas hasta que se produce un estrechamiento o cierre suficiente de una arteria debido a coágulos . Los signos y síntomas solo aparecen cuando un estrechamiento o cierre severo impide el flujo sanguíneo a diferentes órganos lo suficiente como para provocar síntomas. [ 20 ] La mayoría de las veces, los pacientes se dan cuenta de que tienen la enfermedad solo cuando experimentan otros trastornos cardiovasculares, como un accidente cerebrovascular o un infarto . Sin embargo, estos síntomas varían según la arteria u órgano afectado. [ 21 ]

Los procesos ateroscleróticos tempranos probablemente comienzan en la infancia. Se han observado lesiones fibrosas y gelatinosas en las arterias coronarias de niños. [ 22 ] Se han observado estrías grasas en las arterias coronarias de jóvenes. [ 22 ] Si bien la enfermedad de las arterias coronarias es más frecuente en hombres que en mujeres, la aterosclerosis de las arterias cerebrales y los accidentes cerebrovasculares afectan por igual a ambos sexos. [ 23 ]

El estrechamiento marcado de las arterias coronarias, responsables de llevar sangre oxigenada al corazón, puede producir síntomas como dolor de pecho por angina y dificultad para respirar, sudoración, náuseas , mareos o aturdimiento, falta de aire o palpitaciones . [ 21 ] Los ritmos cardíacos anormales llamados arritmias —el corazón late demasiado lento o demasiado rápido— son otra consecuencia de la isquemia . [ 24 ]

Las arterias carótidas irrigan de sangre el cerebro y el cuello. [ 24 ] Un estrechamiento marcado de las arterias carótidas puede manifestarse con síntomas como debilidad, dificultad para pensar con claridad, dificultad para hablar, mareos, dificultad para caminar o mantenerse erguido, visión borrosa, entumecimiento de la cara, los brazos y las piernas, dolor de cabeza intenso y pérdida del conocimiento. Estos síntomas también están relacionados con un accidente cerebrovascular (muerte de células cerebrales). El accidente cerebrovascular se produce por un estrechamiento o bloqueo marcado de las arterias que irrigan el cerebro; la falta de un suministro sanguíneo adecuado provoca la muerte de las células del tejido afectado. [ 25 ]

Las arterias periféricas , que irrigan las piernas, los brazos y la pelvis, también experimentan un estrechamiento significativo debido a la rotura de placas y la formación de coágulos. Los síntomas de este estrechamiento son dolor y entumecimiento en los brazos o las piernas. Otro lugar importante para la formación de placas son las arterias renales , que irrigan los riñones. La aparición y acumulación de placas provoca una disminución del flujo sanguíneo renal y enfermedad renal crónica , que, como en todas las demás áreas, suele ser asintomática hasta etapas avanzadas. [ 21 ]

En 2004, datos de EE. UU. indicaron que en aproximadamente el 66 % de los hombres y el 47 % de las mujeres, el primer síntoma de enfermedad cardiovascular aterosclerótica fue un ataque cardíaco o una muerte súbita cardíaca (definida como la muerte dentro de la hora posterior al inicio del síntoma). [ 26 ]

Entre los estudios de caso se incluyen las autopsias de soldados estadounidenses fallecidos en la Segunda Guerra Mundial y la Guerra de Corea . Un informe muy citado analizó las autopsias de 300 soldados estadounidenses fallecidos en Corea. Si bien la edad promedio de los hombres era de 22,1 años, el 77,3 % presentaba "evidencia macroscópica de arteriosclerosis coronaria". [ 27 ]

Factores de riesgo

Aterosclerosis y lipoproteínas

El proceso aterosclerótico no se comprende bien.La aterosclerosis se asocia con procesos inflamatorios en las células endoteliales de la pared vascular, asociados con la retención de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL). [ 28 ] [ 29 ] Esta retención puede ser una causa, un efecto o ambos del proceso inflamatorio subyacente. [ 30 ]

La presencia de la placa induce el estiramiento de las células musculares del vaso sanguíneo, compensando así el volumen adicional. El revestimiento endotelial se engrosa, aumentando la separación entre la placa y la luz del vaso. Este engrosamiento compensa parcialmente el estrechamiento causado por el crecimiento de la placa. Además, provoca que la pared se rigidice y se vuelva menos flexible al estiramiento con cada latido. [ 31 ]

Modificable

No modificable

Menor o incierto

Dietético

La relación entre la grasa dietética y la aterosclerosis es controvertida. El USDA , en su pirámide alimentaria , promueve una dieta con aproximadamente un 64 % de carbohidratos del total de calorías. La Asociación Americana del Corazón , la Asociación Americana de Diabetes y el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol hacen recomendaciones similares. En contraste, el profesor Walter Willett (Escuela de Salud Pública de Harvard, investigador principal del segundo Estudio de Salud de Enfermeras ) recomienda niveles mucho más altos de grasa, especialmente de grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas . [ 55 ] Sin embargo, estas recomendaciones dietéticas llegan a un consenso en contra del consumo de grasas trans .

El papel del consumo de grasas oxidadas ( grasas rancias ) en los seres humanos no está claro. Los conejos alimentados con grasas rancias desarrollan aterosclerosis más rápidamente. [ 56 ] Las ratas alimentadas con aceites que contienen DHA experimentaron alteraciones marcadas en sus sistemas antioxidantes y acumularon cantidades significativas de hidroperóxido de fosfolípidos en la sangre, el hígado y los riñones. [ 57 ]

Las grasas y aceites rancios tienen un sabor muy desagradable incluso en pequeñas cantidades, por lo que la gente evita consumirlos. [ 58 ] Medir o estimar el consumo humano real de estas sustancias es un desafío. [ 59 ] Los aceites ricos en omega-3 altamente insaturados , como el aceite de pescado, cuando se venden en forma de pastillas, pueden ocultar el sabor de la grasa oxidada o rancia que pueda estar presente. En los EE. UU., los suplementos dietéticos de la industria de alimentos saludables se autorregulan y están fuera de las regulaciones de la FDA. [ 60 ] Para proteger las grasas insaturadas de la oxidación, es mejor mantenerlas frescas y en ambientes libres de oxígeno. [ 61 ]

Fisiopatología

La aterogénesis es el proceso de desarrollo de las placas ateromatosas . Se caracteriza por la remodelación arterial, que conduce a la acumulación subendotelial de sustancias grasas llamadas placas. La acumulación de una placa ateromatosa es un proceso lento, que se desarrolla a lo largo de varios años a través de una compleja serie de eventos celulares que ocurren dentro de la pared arterial y en respuesta a varios factores circulantes vasculares locales. Una hipótesis reciente sugiere que, por razones desconocidas, los leucocitos , como los monocitos o los basófilos , comienzan a atacar el endotelio de la luz arterial en el músculo cardíaco . La inflamación resultante conduce a la formación de placas ateromatosas en la túnica íntima arterial , una región de la pared del vaso ubicada entre el endotelio y la túnica media .

La inflamación crónica dentro de la pared arterial, impulsada por células inmunitarias (p. ej., macrófagos), acelera la inestabilidad de la placa aterosclerótica al promover la degradación del colágeno y el adelgazamiento de la capa fibrosa, aumentando la probabilidad de ruptura y trombosis. [ 62 ] La mayor parte de estas lesiones está compuesta de exceso de grasa, colágeno y elastina . Al principio, a medida que las placas crecen, solo se produce un engrosamiento de la pared sin estrechamiento. La estenosis es un evento tardío, que puede no llegar a ocurrir y suele ser el resultado de repetidas rupturas de la placa y respuestas de curación, no solo del proceso aterosclerótico. [ 63 ] Estudios de autopsia han demostrado que la prevalencia de aterosclerosis de la arteria coronaria en hombres de los Estados Unidos, con una edad promedio de 22,1 años, que murieron en la guerra, oscila entre el 45 % y el 77,3 %. [ 64 ]

Celular

Micrografía de una arteria que irriga el corazón, donde se observa aterosclerosis significativa y un marcado estrechamiento de la luz arterial . El tejido se ha teñido con tricrómico de Masson .

La aterogénesis temprana se caracteriza por la adhesión de monocitos circulantes en la sangre (un tipo de glóbulo blanco ) al revestimiento del lecho vascular, el endotelio , luego por su migración al espacio subendotelial y su posterior activación en macrófagos derivados de monocitos . [ 8 ] [ 65 ] El principal impulsor documentado de este proceso son las partículas de lipoproteína oxidadas dentro de la pared, debajo de las células endoteliales , aunque las concentraciones de glucosa en sangre normales altas o elevadas también juegan un papel importante y no todos los factores se comprenden completamente. Las estrías grasas pueden aparecer y desaparecer.

Las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el plasma sanguíneo invaden el endotelio y se oxidan, lo que genera riesgo de enfermedad cardiovascular . Un conjunto complejo de reacciones bioquímicas regula la oxidación de las LDL , en la que intervienen enzimas (como Lp-LpA2 ) y radicales libres en el endotelio. [ 66 ]

El daño inicial al endotelio produce una respuesta inflamatoria. Los monocitos entran en la pared arterial desde el torrente sanguíneo, y las plaquetas se adhieren al área lesionada. Esto puede ser promovido por la inducción de señalización redox de factores como VCAM-1 , que recluta monocitos circulantes, y M-CSF , que es necesario selectivamente para la diferenciación de monocitos en macrófagos. Los monocitos se diferencian en macrófagos , que proliferan localmente, [ 67 ] ingieren LDL oxidada, transformándose lentamente en grandes " células espumosas " – llamadas así por su apariencia alterada resultante de las numerosas vesículas citoplasmáticas internas y el consiguiente alto contenido lipídico . Evidencia reciente ha sugerido que esta activación de macrófagos puede implicar un fenómeno conocido como memoria inmune innata. [ 68 ] También conocida como inmunidad entrenada, la memoria inmunitaria innata es la capacidad del sistema inmunitario innato, tras la exposición a oxLDL u otros estímulos aterogénicos, de sufrir una reprogramación epigenética y metabólica, lo que conduce a una respuesta inmunitaria hiperaumentada tras una reestimulación secundaria no específica. [ 68 ]

Bajo el microscopio, la lesión ahora aparece como una estría grasa. Las células espumosas finalmente mueren y propagan aún más el proceso inflamatorio.

Además de estas actividades celulares, también se produce proliferación y migración del músculo liso desde la túnica media hacia la íntima en respuesta a las citocinas secretadas por las células endoteliales dañadas. Esto conduce a la formación de una cápsula fibrosa que recubre la estría grasa. El endotelio intacto puede prevenir esta proliferación del músculo liso mediante la liberación de óxido nítrico . [ 69 ]

Calcificación y lípidos

La calcificación se forma entre las células musculares lisas vasculares de la capa muscular circundante, específicamente en las células musculares adyacentes a los ateromas y en la superficie de las placas y el tejido ateromatoso. [ 70 ] Con el tiempo, a medida que las células mueren, esto conduce a depósitos de calcio extracelular entre la pared muscular y la porción externa de las placas ateromatosas. Dado que la placa ateromatosa interfiere con la regulación de la deposición de calcio, este se acumula y cristaliza. Una forma similar de calcificación intramural, que presenta el cuadro de una fase temprana de arteriosclerosis, parece ser inducida por muchos fármacos con un mecanismo de acción antiproliferativo ( Rainer Liedtke 2008).

El colesterol llega a la pared vascular mediante partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) que contienen colesterol. Para atraer y estimular los macrófagos, el colesterol debe liberarse de las partículas de LDL y oxidarse, un paso clave en el proceso inflamatorio. Este proceso se agrava si hay una cantidad insuficiente de lipoproteínas de alta densidad (HDL), la lipoproteína que elimina el colesterol de los tejidos y lo transporta de vuelta al hígado. [ 66 ]

Las células espumosas y las plaquetas favorecen la migración y proliferación de las células del músculo liso , las cuales, a su vez, ingieren lípidos, son reemplazadas por colágeno y se transforman en células espumosas. Normalmente, se forma una capa fibrosa protectora entre los depósitos de grasa y el revestimiento arterial (la íntima ).

Estos depósitos grasos con capa protectora (ahora llamados ateromas) producen enzimas que provocan el ensanchamiento progresivo de la arteria. Mientras la arteria se ensanche lo suficiente para compensar el grosor adicional del ateroma, no se produce estrechamiento ( estenosis ) de la abertura (lumen). La arteria se expande con una sección transversal ovalada, manteniendo una abertura circular. Si el ensanchamiento es desproporcionado al grosor del ateroma, se forma un aneurisma . [ 71 ]

Características visibles

Aterosclerosis severa de la aorta . Muestra de autopsia .
Placa aterosclerótica de una muestra de endarterectomía carotídea . Se observa la división de la arteria carótida común en arteria carótida interna y externa .

Aunque las arterias no se estudian habitualmente al microscopio, se pueden distinguir dos tipos de placa: [ 72 ]

  1. La placa fibrolipídica (fibrograsa) se caracteriza por una acumulación de células cargadas de lípidos debajo de la íntima de las arterias, generalmente sin estrechamiento de la luz debido a la expansión compensatoria de la capa muscular que recubre la pared arterial. Debajo del endotelio, hay una "capa fibrosa" que cubre el "núcleo" ateromatoso de la placa. El núcleo está compuesto por células cargadas de lípidos (macrófagos y células musculares lisas) con un contenido elevado de colesterol tisular y ésteres de colesterol , fibrina , proteoglicanos , colágeno , elastina y restos celulares. En placas avanzadas, el núcleo central suele contener depósitos de colesterol extracelular (liberados de células muertas), que forman áreas de cristales de colesterol con hendiduras vacías en forma de aguja. En la periferia de la placa se encuentran células "espumas" más jóvenes y capilares. Estas placas suelen causar el mayor daño al individuo cuando se rompen. Los cristales de colesterol también pueden desempeñar un papel. [ 73 ]
  2. La placa fibrosa también se localiza debajo de la íntima, dentro de la pared arterial, lo que provoca engrosamiento y expansión de la pared y, en ocasiones, estrechamiento localizado y punteado de la luz con cierta atrofia de la capa muscular. La placa fibrosa contiene fibras de colágeno ( eosinofílicas ), precipitados de calcio (hematoxilinofílicos) y, raramente, células cargadas de lípidos.

En efecto, la porción muscular de la pared arterial forma pequeños aneurismas lo suficientemente grandes como para albergar los ateromas presentes. La porción muscular de las paredes arteriales generalmente se mantiene fuerte, incluso después de la remodelación para compensar las placas ateromatosas.

Sin embargo, los ateromas en la pared vascular son blandos y frágiles, con poca elasticidad. Las arterias se expanden y contraen constantemente con cada latido, es decir, con el pulso. Además, los depósitos de calcificación entre la porción externa del ateroma y la pared muscular, a medida que progresan, provocan una pérdida de elasticidad y un endurecimiento de la arteria en su conjunto.

Los depósitos de calcificación, [ 74 ] una vez que han alcanzado un grado de avance suficiente, son parcialmente visibles en la tomografía computarizada de las arterias coronarias o en la tomografía por haz de electrones (EBT) como anillos de mayor densidad radiográfica, formando halos alrededor de los bordes externos de las placas ateromatosas, dentro de la pared arterial. En la TC, >130 unidades en la escala de Hounsfield (algunos argumentan a favor de 90 unidades) ha sido la densidad radiográfica generalmente aceptada como una clara representación de la calcificación tisular dentro de las arterias. Estos depósitos demuestran una evidencia inequívoca de la enfermedad, relativamente avanzada, aunque la luz de la arteria a menudo todavía sea normal en la angiografía.

Rotura y estenosis

Progresión de la aterosclerosis a complicaciones tardías

Aunque el proceso de la enfermedad tiende a ser lentamente progresivo a lo largo de décadas, generalmente permanece asintomático hasta que un ateroma se ulcera , lo que provoca la coagulación inmediata de la sangre en el sitio de la úlcera. Esto desencadena una cascada de eventos que conducen al agrandamiento del coágulo, el cual puede obstruir rápidamente el flujo sanguíneo. Un bloqueo completo produce isquemia del músculo miocárdico (corazón) y daño. Este proceso es el infarto de miocardio o "ataque al corazón". [ 75 ]

Si el infarto no es mortal, se produce una organización fibrosa del coágulo dentro de la luz arterial, cubriendo la ruptura pero también produciendo estenosis u oclusión de la luz, o con el tiempo y tras rupturas repetidas, resultando en una estenosis u obstrucción persistente, generalmente localizada, de la luz arterial. Las estenosis pueden ser de progresión lenta, mientras que la ulceración de la placa es un evento repentino que ocurre específicamente en ateromas con capas fibrosas más delgadas/débiles que se han vuelto "inestables". [ 75 ]

Las rupturas repetidas de placa, que no provocan el cierre total de la luz vascular, junto con la formación de un coágulo sobre la ruptura y la respuesta de cicatrización para estabilizarlo, constituyen el proceso que produce la mayoría de las estenosis con el tiempo. Las zonas estenóticas suelen estabilizarse a pesar del aumento de la velocidad del flujo sanguíneo en estos estrechamientos. La mayoría de los episodios graves de obstrucción del flujo sanguíneo ocurren en placas grandes que, antes de su ruptura, producían poca o ninguna estenosis.

Según ensayos clínicos, la estenosis promedio en las placas que posteriormente se rompen es del 20%, lo que resulta en el cierre completo de la arteria. La mayoría de los eventos clínicos graves no ocurren en placas que producen estenosis de alto grado. De acuerdo con los ensayos clínicos, solo el 14% de los infartos de miocardio se producen por el cierre de la arteria en placas que generan una estenosis del 75% o más antes del cierre del vaso.

Si la capa fibrosa que separa un ateroma blando del torrente sanguíneo dentro de la arteria se rompe, se exponen y liberan fragmentos de tejido. Estos fragmentos, que contienen colágeno y factor tisular , favorecen la coagulación ; activan las plaquetas y el sistema de coagulación . El resultado es la formación de un trombo (coágulo de sangre) sobre el ateroma, que obstruye el flujo sanguíneo de forma aguda. Con la obstrucción del flujo sanguíneo, los tejidos distales se ven privados de oxígeno y nutrientes. Si esto ocurre en el miocardio (músculo cardíaco), se desarrolla angina de pecho (dolor torácico de origen cardíaco) o infarto de miocardio (ataque cardíaco).

Crecimiento acelerado de las placas

La progresión de la aterosclerosis (estrechamiento exagerado)

La distribución de las placas ateroscleróticas en una parte del endotelio arterial es heterogénea. El desarrollo múltiple y focal de los cambios ateroscleróticos es similar al de las placas amiloides en el cerebro y las manchas de la edad en la piel. La teoría del envejecimiento por acumulación de reparación defectuosa sugiere que los mecanismos de reparación defectuosa [ 76 ] [ 77 ] desempeñan un papel importante en el desarrollo focal de la aterosclerosis. [ 78 ] El desarrollo de una placa es el resultado de la reparación del endotelio lesionado. Debido a la infusión de lípidos en el subendotelio, la reparación debe terminar con una remodelación alterada del endotelio local. Esta es la manifestación de una reparación defectuosa. Esta remodelación alterada aumenta la susceptibilidad del endotelio local al daño y reduce su eficiencia de reparación. En consecuencia, esta parte del endotelio tiene un mayor riesgo de lesionarse y repararse incorrectamente. De este modo, la acumulación de daños en el endotelio se localiza y se autoacelera. Así, el crecimiento de la placa también se autoacelera. Dentro de una sección de la pared arterial, la placa más antigua es siempre la más grande y la más peligrosa para provocar la obstrucción de una arteria local.

Componentes

La placa se divide en tres componentes distintos:

  1. El ateroma ("masa de gachas", del griego ἀθήρα (athera) ' gachas ' ), que es la acumulación nodular de un material blando, escamoso y amarillento en el centro de grandes placas, compuesto por macrófagos más cercanos a la luz de la arteria. 
  2. Áreas subyacentes de cristales de colesterol
  3. Calcificación en la base externa de lesiones más antiguas o avanzadas . Las lesiones ateroscleróticas, o placas ateroscleróticas, se dividen en dos grandes categorías: estables e inestables (también llamadas vulnerables). [ 79 ] La patobiología de las lesiones ateroscleróticas es muy complicada, pero generalmente, las placas ateroscleróticas estables, que tienden a ser asintomáticas, son ricas en matriz extracelular y células de músculo liso . Por otro lado, las placas inestables son ricas en macrófagos y células espumosas , y la matriz extracelular que separa la lesión de la luz arterial (también conocida como capa fibrosa ) suele ser débil y propensa a la ruptura. [ 80 ] Las rupturas de la capa fibrosa exponen material trombogénico, como el colágeno , [ 81 ] a la circulación y eventualmente inducen la formación de trombos en la luz. Una vez formados, los trombos intraluminales pueden ocluir las arterias por completo (por ejemplo, una oclusión coronaria), pero con mayor frecuencia se desprenden, se desplazan hacia la circulación y, finalmente, ocluyen ramas más pequeñas distales, provocando una tromboembolia .

Además del tromboembolismo, las lesiones ateroscleróticas de expansión crónica pueden causar el cierre completo de la luz. Estas lesiones suelen ser asintomáticas hasta que la estenosis de la luz es tan grave (generalmente superior al 80%) que el suministro de sangre a los tejidos distales es insuficiente, lo que produce isquemia . Estas complicaciones de la aterosclerosis avanzada son crónicas, de progresión lenta y acumulativas. Lo más común es que la placa blanda se rompa repentinamente (véase placa vulnerable ), causando la formación de un trombo que ralentizará o detendrá rápidamente el flujo sanguíneo, provocando la muerte de los tejidos irrigados por la arteria en aproximadamente cinco minutos. Este evento se denomina infarto .

Diagnóstico

Imagen de tomografía computarizada de aterosclerosis de la aorta abdominal. Mujer de 70 años con hipertensión y dislipidemia.
Microfotografía de la pared arterial con placa aterosclerótica calcificada (color violeta) ( tinción con hematoxilina y eosina ).

Las áreas de estrechamiento severo, estenosis , detectables mediante angiografía y, en menor medida, mediante pruebas de esfuerzo , han sido durante mucho tiempo el foco de las técnicas de diagnóstico humano para las enfermedades cardiovasculares en general. Sin embargo, estos métodos se centran en detectar solo el estrechamiento severo, no la enfermedad aterosclerótica subyacente. [ 82 ] Como demuestran los estudios clínicos en humanos, la mayoría de los eventos graves ocurren en lugares con placa extensa, pero con poco o ningún estrechamiento de la luz arterial antes de que ocurran eventos debilitantes repentinos. La ruptura de la placa puede provocar la oclusión de la luz arterial en segundos o minutos, una discapacidad potencialmente permanente y, en ocasiones, la muerte súbita.

Las placas que se han roto se conocen como lesiones complicadas. La matriz extracelular de la lesión se rompe, generalmente en el hombro de la cápsula fibrosa que separa la lesión de la luz arterial, donde los componentes trombogénicos expuestos de la placa, principalmente colágeno , desencadenarán la formación de un trombo . El trombo luego viaja aguas abajo a otros vasos sanguíneos, donde el coágulo de sangre puede bloquear parcial o completamente el flujo sanguíneo. Si el flujo sanguíneo está completamente bloqueado, se produce la muerte celular debido a la falta de suministro de oxígeno a las células cercanas , lo que resulta en necrosis . [ 83 ] El estrechamiento u obstrucción del flujo sanguíneo puede ocurrir en cualquier arteria dentro del cuerpo. La obstrucción de las arterias que irrigan el músculo cardíaco produce un ataque cardíaco , mientras que la obstrucción de las arterias que irrigan el cerebro produce un accidente cerebrovascular isquémico .

Ecografía Doppler de la arteria carótida interna derecha con placas calcificadas y no calcificadas que muestran una estenosis inferior al 70%.

La estenosis luminal superior al 75% se consideraba anteriormente el sello distintivo de una enfermedad clínicamente significativa, ya que los episodios recurrentes de angina y las anomalías en las pruebas de esfuerzo solo se detectan con ese grado de estenosis. Sin embargo, los ensayos clínicos han demostrado que solo alrededor del 14% de los eventos clínicamente incapacitantes ocurren en sitios con estenosis superior al 75%. La mayoría de los eventos cardiovasculares implican la ruptura súbita de la placa, pero no presentan un estrechamiento luminal evidente. Por lo tanto, desde finales de la década de 1990 se ha prestado mayor atención a la "placa vulnerable". [ 84 ]

Además de los métodos de diagnóstico tradicionales, como la angiografía y las pruebas de esfuerzo, en las últimas décadas se han desarrollado otras técnicas de detección para el diagnóstico precoz de la enfermedad aterosclerótica. Algunos de estos métodos incluyen la detección anatómica y la medición fisiológica.

Ejemplos de métodos de detección anatómica incluyen la puntuación de calcio coronario por TC , la medición del IMT carotídeo ( espesor de la íntima-media ) por ultrasonido y técnicas de imágenes intravasculares, como el ultrasonido intravascular (IVUS) y la tomografía de coherencia óptica intravascular (OCT), [ 85 ] [ 86 ] que permiten la visualización directa de placas ateroscleróticas.

Otros métodos incluyen mediciones sanguíneas, por ejemplo, análisis de subclases de lipoproteínas, HbA1c , hs-CRP y homocisteína .

Los métodos anatómicos y fisiológicos permiten la detección temprana antes de que aparezcan los síntomas, la estadificación de la enfermedad y el seguimiento de su progresión. Para fines de investigación biomédica, la aterosclerosis se ha definido como la presencia de lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias, arterias carótidas, arterias cerebrales, arterias de las extremidades u otros vasos. [ 87 ] Las definiciones de los diferentes tipos histológicos de placas ateromatosas también están bien establecidas. [ 83 ] En la práctica clínica de la medicina , así como en el campo de la epidemiología , los criterios diagnósticos ampliamente aceptados para la aterosclerosis son los de las enfermedades resultantes de la aterosclerosis, incluyendo la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y la enfermedad arterial periférica .

En los últimos años, los avances en técnicas de imagen nuclear como PET y SPECT han proporcionado métodos no invasivos para estimar la gravedad de las placas ateroscleróticas. [ 82 ]

Prevención

Hasta el 90 % de las enfermedades cardiovasculares podrían prevenirse si se evitan los factores de riesgo establecidos. [ 88 ] [ 89 ] El tratamiento médico de la aterosclerosis implica, en primer lugar, la modificación de los factores de riesgo, por ejemplo, mediante el abandono del tabaquismo y las restricciones dietéticas. La prevención se logra generalmente mediante una alimentación saludable, el ejercicio, el mantenimiento de un peso normal y no fumar. [ 4 ]

Dieta

Los cambios en la dieta pueden ayudar a prevenir el desarrollo de la aterosclerosis. La evidencia preliminar sugiere que una dieta que incluye productos lácteos no tiene efecto sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular o lo disminuye . [ 90 ] [ 91 ]

Una dieta rica en frutas y verduras reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte. [ 92 ] La evidencia sugiere que la dieta mediterránea puede mejorar los resultados cardiovasculares. [ 93 ] También hay evidencia de que una dieta mediterránea puede ser mejor que una dieta baja en grasas para producir cambios a largo plazo en los factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, niveles más bajos de colesterol y presión arterial ). [ 94 ] Una revisión de 2024 destacó que los compuestos bioactivos que se encuentran en los componentes de la dieta mediterránea (como la aceituna, la uva, el ajo, el romero y el azafrán) exhiben propiedades que pueden contribuir a la salud cardiovascular y la prevención de la aterosclerosis. [ 95 ]

Ejercicio

Un programa de ejercicio controlado combate la aterosclerosis al mejorar la circulación y la funcionalidad de los vasos sanguíneos. El ejercicio también se utiliza para controlar el peso en pacientes obesos, reducir la presión arterial y disminuir el colesterol. A menudo, la modificación del estilo de vida se combina con la terapia farmacológica. Por ejemplo, las estatinas ayudan a reducir el colesterol. Los medicamentos antiplaquetarios, como la aspirina, ayudan a prevenir la formación de coágulos, y diversos medicamentos antihipertensivos se utilizan habitualmente para controlar la presión arterial. Si los esfuerzos combinados de modificación de los factores de riesgo y terapia farmacológica no son suficientes para controlar los síntomas o combatir las amenazas inminentes de eventos isquémicos, un médico puede recurrir a procedimientos intervencionistas o quirúrgicos para corregir la obstrucción. [ 96 ]

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad establecida puede incluir medicamentos para reducir el colesterol, como las estatinas , medicamentos para la presión arterial o medicamentos que disminuyen la coagulación, como la aspirina . [ 5 ] También se pueden realizar muchos procedimientos, como la intervención coronaria percutánea , el injerto de derivación de la arteria coronaria o la endarterectomía carotídea . [ 5 ]

Los tratamientos médicos suelen centrarse en aliviar los síntomas. Sin embargo, las medidas que se centran en reducir la aterosclerosis subyacente, en lugar de simplemente tratar los síntomas, son más eficaces. [ 97 ] Los métodos no farmacológicos suelen ser el primer tratamiento, como dejar de fumar y practicar ejercicio regularmente. [ 98 ] [ 99 ] Si estos métodos no funcionan, los medicamentos suelen ser el siguiente paso en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y, con las mejoras, se han convertido cada vez más en el método más eficaz a largo plazo. [ 100 ]

La clave para enfoques más efectivos es combinar diferentes estrategias de tratamiento. [ 101 ] Además, para aquellos enfoques, como los comportamientos de transporte de lipoproteínas, que han demostrado producir el mayor éxito, la adopción de estrategias de tratamiento combinado más agresivas tomadas diariamente y de forma indefinida generalmente ha producido mejores resultados, tanto antes como especialmente después de que las personas presenten síntomas. [ 97 ]

Estatinas

Los medicamentos con estatinas se prescriben ampliamente para el tratamiento de la aterosclerosis. Han demostrado ser beneficiosos para reducir la enfermedad cardiovascular y la mortalidad en personas con colesterol alto, con pocos efectos secundarios. [ 102 ] La terapia de prevención secundaria, que incluye estatinas de alta intensidad y aspirina, está recomendada por las guías de varias sociedades para todos los pacientes con antecedentes de ECVA (enfermedad cardiovascular aterosclerótica) para prevenir la recurrencia de la enfermedad de las arterias coronarias, el accidente cerebrovascular isquémico o la enfermedad arterial periférica. [ 103 ] [ 104 ] Sin embargo, la prescripción y la adherencia a estas terapias conformes a las guías son deficientes, particularmente entre los pacientes jóvenes y las mujeres. [ 105 ] [ 106 ]

Las estatinas actúan inhibiendo la HMG-CoA (hidroximetilglutaril-coenzima A) reductasa, una enzima hepática limitante de la velocidad en la vía bioquímica de producción del colesterol. La inhibición de esta enzima reduce la capacidad del organismo para producir colesterol de forma endógena, disminuyendo así los niveles de colesterol LDL en sangre. Esta menor producción endógena de colesterol induce al organismo a obtener colesterol de otras fuentes celulares, aumentando así los niveles de colesterol HDL en suero. Estos datos se basan principalmente en datos de hombres de mediana edad; las conclusiones son menos claras para mujeres o personas mayores de 70 años. [ 107 ]

Cirugía

Cuando la aterosclerosis se ha vuelto grave y ha causado isquemia irreversible , como la pérdida de tejido en el caso de la enfermedad arterial periférica , puede estar indicada la cirugía. La cirugía de bypass vascular puede restablecer el flujo alrededor del segmento enfermo de la arteria, y la angioplastia con o sin stent puede reabrir las arterias estrechadas y mejorar el flujo sanguíneo. El injerto de bypass de la arteria coronaria sin manipulación de la aorta ascendente ha demostrado tasas reducidas de accidente cerebrovascular y mortalidad postoperatorias en comparación con la revascularización coronaria tradicional con circulación extracorpórea. [ 108 ] La aterectomía , que implica la eliminación de placas en lugar de empujarlas hacia la pared del vaso, es una alternativa mínimamente invasiva a la angioplastia.

Otro

Existe evidencia de que algunos anticoagulantes , en particular la warfarina , que inhiben la formación de coágulos al interferir con el metabolismo de la vitamina K , pueden promover la calcificación arterial a largo plazo a pesar de reducir la formación de coágulos a corto plazo. [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] Además, pequeñas moléculas como el 3-hidroxibenzaldehído y el aldehído protocatecuico han mostrado efectos vasculoprotectores para reducir el riesgo de aterosclerosis. [ 113 ] [ 114 ]

Epidemiología

Las enfermedades cardiovasculares, que son predominantemente la manifestación clínica de la aterosclerosis, son una de las principales causas de muerte en todo el mundo. [ 115 ]

Casi todos los niños mayores de 10 años en los países desarrollados tienen estrías grasas aórticas , y las estrías grasas coronarias comienzan en la adolescencia . [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ]

En 1953, se publicó un estudio que analizaba los resultados de 300 autopsias realizadas a soldados estadounidenses fallecidos en la Guerra de Corea . A pesar de que la edad promedio de los soldados era de tan solo 22 años, el 77 % presentaba signos visibles de aterosclerosis coronaria. Este estudio demostró que las enfermedades cardíacas podían afectar a personas más jóvenes y no eran un problema exclusivo de las personas mayores. [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ]

En 1992, un informe mostró que se encontraron estrías grasas microscópicas en la arteria descendente anterior izquierda en más del 50% de los niños de 10 a 14 años, y el 8% tenía lesiones aún más avanzadas con mayores acumulaciones de lípidos extracelulares. [ 122 ]

Un informe de 2005 de un estudio realizado entre 1985 y 1995 encontró que alrededor del 87% de las aortas y el 30% de las arterias coronarias en el grupo de edad de 5 a 14 años tenían estrías grasas, que aumentaban con la edad. [ 123 ]

Etimología

Los siguientes términos son similares tanto en ortografía como en significado, y pueden confundirse fácilmente: arteriosclerosis , arteriolosclerosis y aterosclerosis. Arteriosclerosis es un término general que describe cualquier endurecimiento (y pérdida de elasticidad) de arterias medianas o grandes ( del griego ἀρτηρία (artēria) ' arteria ' y σκλήρωσις ( sklerosis ) ' endurecimiento ' ); arteriolosclerosis es cualquier endurecimiento (y pérdida de elasticidad) de arteriolas (arterias pequeñas); aterosclerosis es un endurecimiento de una arteria específicamente debido a una placa ateromatosa ( del griego antiguo ἀθήρα (athḗra) ' papilla ' ). El término aterogénico se refiere a sustancias o procesos que causan la formación de ateroma . [ 124 ]   

Ciencias económicas

En 2011, la aterosclerosis coronaria fue una de las diez afecciones más costosas observadas durante las hospitalizaciones en los EE. UU., con costos hospitalarios totales de $10.4 mil millones. [ 125 ]

Investigación

Lípidos

Un indicio del papel de la lipoproteína de alta densidad (HDL) en la aterosclerosis se ha observado con la variante genética humana Apo-A1 Milano, poco frecuente en esta proteína . Un pequeño ensayo a corto plazo, realizado con HDL Apo-A1 Milano humana sintetizada bacterianamente en personas con angina inestable, produjo una reducción bastante significativa del volumen de placa coronaria en tan solo seis semanas, en comparación con el aumento habitual del volumen de placa en los pacientes asignados aleatoriamente a placebo. El ensayo se publicó en JAMA a principios de 2006. Los trabajos en curso, iniciados en la década de 1990, podrían dar lugar a ensayos clínicos en humanos, probablemente hacia 2008. Estos métodos pueden utilizar directamente la HDL Apo-A1 Milano sintetizada, o bien pueden emplear métodos de transferencia genética para transmitir la capacidad de sintetizar la lipoproteína HDL Apo-A1 Milano.

Se están desarrollando e investigando métodos para aumentar las concentraciones de partículas de HDL, que en algunos estudios con animales logran revertir y eliminar en gran medida los ateromas. Sin embargo, aumentar el HDL por cualquier medio no siempre resulta beneficioso. Por ejemplo, el fármaco torcetrapib es el agente más eficaz conocido actualmente para aumentar el HDL (hasta en un 60%). No obstante, en ensayos clínicos, también aumentó la mortalidad en un 60%. Todos los estudios sobre este fármaco se interrumpieron en diciembre de 2006. [ 126 ]

La acción de los macrófagos impulsa la progresión de la placa aterosclerótica. La inmunomodulación de la aterosclerosis es el término que se utiliza para las técnicas que modulan la función del sistema inmunitario para suprimir esta acción de los macrófagos. [ 127 ]

La implicación de la reacción en cadena de la peroxidación lipídica en la aterogénesis [ 128 ] impulsó la investigación sobre el papel protector de los ácidos grasos poliinsaturados deuterados (AGPI-D ) , que son menos propensos a la oxidación que los AGPI comunes (AGPI-H). Los AGPI son nutrientes esenciales : participan en el metabolismo en esa misma forma, ya que se consumen con los alimentos. En ratones transgénicos , un modelo para el metabolismo de las lipoproteínas similar al humano, la adición de AGPI-D a la dieta redujo el aumento de peso corporal, mejoró el manejo del colesterol y redujo el daño aterosclerótico en la aorta. [ 129 ] [ 130 ]

miRNA

Los microARN (miARN) tienen secuencias complementarias en las regiones 3' UTR y 5' UTR de los ARNm diana de los genes codificadores de proteínas, y causan la escisión del ARNm o la represión de la maquinaria de traducción. En los vasos sanguíneos enfermos, los miARN están desregulados y se expresan en niveles elevados. El miR-33 se encuentra en enfermedades cardiovasculares. [ 131 ] Está involucrado en la iniciación y progresión de la aterosclerosis, incluyendo el metabolismo lipídico , la señalización de la insulina y la homeostasis de la glucosa , la progresión y proliferación de tipos celulares y la diferenciación de células mieloides . Se encontró en roedores que la inhibición del miR-33 aumenta los niveles de HDL-C, y la expresión del miR-33 está regulada a la baja en humanos con placas ateroscleróticas. [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ]

miR-33a y miR-33b se encuentran en el intrón 16 del gen de la proteína 2 de unión al elemento regulador de esteroles humanos ( SREBP2 ) en el cromosoma 22 y en el intrón 17 del gen SREBP1 en el cromosoma 17. [ 135 ] miR-33a/b regula la homeostasis del colesterol/lípidos al unirse a las 3'UTR de genes involucrados en el transporte de colesterol, como los transportadores de casete de unión a ATP (ABC), y aumenta o reprime su expresión. Los estudios han demostrado que ABCA1 media el transporte de colesterol desde los tejidos periféricos a la apolipoproteína-1. También es importante en la vía de transporte inverso del colesterol, donde el colesterol se entrega desde el tejido periférico al hígado, donde puede ser excretado en la bilis o convertido en ácidos biliares antes de la excreción. [ 131 ] Por lo tanto, ABCA1 previene la acumulación de colesterol en los macrófagos. Al aumentar la función de miR-33, los niveles de ABCA1 disminuyen, lo que conduce a una disminución del eflujo celular de colesterol hacia apoA-1. Por otro lado, al inhibir la función de miR-33, aumenta el nivel de ABCA1, lo que incrementa el eflujo de colesterol hacia apoA-1 . La supresión de miR-33 conlleva una disminución del colesterol celular y un aumento del nivel de HDL plasmático mediante la regulación de la expresión de ABCA1. [ 136 ]

daño al ADN

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para los problemas cardiovasculares. La base causal por la cual el envejecimiento media su impacto, independientemente de otros factores de riesgo reconocidos, aún no se ha determinado. Se ha revisado la evidencia sobre el papel clave del daño del ADN en el envejecimiento vascular. [ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] Se ha encontrado que el 8-oxoG , un tipo común de daño oxidativo en el ADN , se acumula en las células del músculo liso vascular de la placa , los macrófagos y las células endoteliales , [ 140 ] lo que vincula el daño del ADN con la formación de la placa. Las roturas de la cadena de ADN también aumentaron en las placas ateroscleróticas. [ 140 ] El síndrome de Werner (SW) es una condición de envejecimiento prematuro en humanos. [ 141 ] El SW es ​​causado por un defecto genético en una helicasa RecQ que se emplea en varios procesos de reparación que eliminan el daño del ADN . Los pacientes con WS desarrollan una carga considerable de placas ateroscleróticas en sus arterias coronarias y aorta ; también se observa con frecuencia calcificación de la válvula aórtica. [ 138 ] Estos hallazgos vinculan el daño excesivo no reparado del ADN con el envejecimiento prematuro y el desarrollo temprano de placas ateroscleróticas (véase la teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Microorganismos

La microbiota —todos los microorganismos del cuerpo— puede contribuir a la aterosclerosis de diversas maneras: modulación del sistema inmunitario , cambios en el metabolismo , procesamiento de nutrientes y producción de ciertos metabolitos que pueden ingresar a la circulación sanguínea. [ 142 ] Uno de estos metabolitos, producido por bacterias intestinales , es el N-óxido de trimetilamina (TMAO). Sus niveles se han asociado con la aterosclerosis en estudios en humanos, y la investigación en animales sugiere una posible relación causal. Se ha observado una asociación entre los genes bacterianos que codifican las trimetilamina liasas —las enzimas involucradas en la generación de TMAO— y la aterosclerosis. [ 143 ] [ 142 ]

Células musculares lisas vasculares

Las células musculares lisas vasculares desempeñan un papel crucial en la aterogénesis y se consideraban históricamente beneficiosas para la estabilidad de la placa al formar una capa fibrosa protectora y sintetizar componentes de la matriz extracelular que le confieren resistencia . [ 144 ] [ 145 ] Sin embargo, además de la capa fibrosa, las células musculares lisas vasculares también dan origen a muchos de los tipos celulares que se encuentran en el núcleo de la placa y pueden modular su fenotipo para promover y reducir la estabilidad de la placa. [ 144 ] [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] Las células musculares lisas vasculares exhiben una plasticidad pronunciada dentro de la placa aterosclerótica y pueden modificar su perfil de expresión genética para asemejarse a otros tipos celulares, incluidos macrófagos , miofibroblastos , células madre mesenquimales y osteocondrocitos. [ 149 ] [ 150 ] [ 144 ] Es importante destacar que los experimentos de rastreo de linaje genético han demostrado inequívocamente que entre el 40 y el 90 % de las células residentes en la placa son derivadas de células musculares lisas vasculares, [ 147 ] [ 148 ] por lo tanto, es importante investigar el papel de las células musculares lisas vasculares en la aterosclerosis para identificar nuevos objetivos terapéuticos.

Investigación sobre tratamientos

La ciclodextrina (CD), un azúcar, eliminó el colesterol acumulado en las arterias de ratones alimentados con una dieta rica en grasas. La CD se absorbe en el torrente sanguíneo del ratón. Aumenta la producción de oxiesteroles en macrófagos y placas, lo que provoca la activación del LXR en los macrófagos. Esto, a su vez, hace que los macrófagos sean más capaces de expulsar el colesterol y los vuelve más antiinflamatorios. [ 151 ]

Presencia en otras especies

La aterosclerosis afecta principalmente a las especies herbívoras . Los animales carnívoros , como perros, gatos, leones y tigres, pueden consumir dietas ricas en grasas saturadas y colesterol sin desarrollar placas ateroscleróticas, como se ha demostrado en diversos estudios. La aterosclerosis solo puede inducirse experimentalmente en animales carnívoros mediante tiroidectomía . La extirpación de la glándula tiroides parece alterar el metabolismo lipídico , haciendo que las grasas saturadas y el colesterol sean aterogénicos en estas especies, de forma similar al efecto observado en los herbívoros. [ 152 ] [ 153 ] [ 154 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ También enfermedad vascular arteriosclerótica ( EAVA )

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  • Citas relacionadas con la aterosclerosis en Wikiquote
  • Fisiopatología de la aterosclerosis : etapas y tipos