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Articulo de referencia

Bicalutamida

La bicalutamida , vendida bajo la marca Casodex, entre otras, es un medicamento antiandrógeno que se utiliza principalmente para tratar el cáncer de próstata . [ 10 ] Normalment...

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La bicalutamida , vendida bajo la marca Casodex, entre otras, es un medicamento antiandrógeno que se utiliza principalmente para tratar el cáncer de próstata . [ 10 ] Normalmente se utiliza junto con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o la extirpación quirúrgica de los testículos para tratar el cáncer de próstata metastásico (mPC). [ 11 ] [ 10 ] [ 12 ] En menor medida, se utiliza en dosis altas para el cáncer de próstata localmente avanzado (LAPC) como monoterapia sin castración . [ 4 ] [ 2 ] [ 13 ] La bicalutamida también se utilizó previamente como monoterapia para tratar el cáncer de próstata localizado (LPC), pero la autorización para este uso se retiró tras los resultados desfavorables de los ensayos. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Además del cáncer de próstata, la bicalutamida se usa de forma limitada en el tratamiento del crecimiento excesivo de vello y la caída del cabello en mujeres, [ 17 ] [ 18 ] como bloqueador de la pubertad y componente de la terapia hormonal feminizante para niñas y mujeres transgénero , [ 19 ] para tratar la pubertad precoz independiente de gonadotropinas en niños, [ 20 ] y para prevenir erecciones demasiado prolongadas en hombres. [ 21 ] Se toma por vía oral . [ 10 ]

Los efectos secundarios comunes de la bicalutamida en hombres incluyen crecimiento mamario , sensibilidad mamaria y sofocos . [ 10 ] Otros efectos secundarios en hombres incluyen feminización y disfunción sexual . [ 22 ] [ 23 ] Algunos efectos secundarios como cambios mamarios y feminización son mínimos cuando se combinan con castración. [ 24 ] Si bien el medicamento parece producir pocos efectos secundarios en mujeres, su uso en mujeres no está explícitamente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en este momento. [ 25 ] [ 10 ] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé . [ 10 ] En hombres con cáncer de próstata en etapa temprana , se ha descubierto que la monoterapia con bicalutamida aumenta la probabilidad de muerte por causas distintas al cáncer de próstata. [ 26 ] [ 13 ] La bicalutamida produce cambios hepáticos anormales que requieren la interrupción en alrededor del 1% de las personas. [ 27 ] [ 13 ] Raramente, se ha asociado con casos de daño hepático grave , [ 10 ] toxicidad pulmonar grave , [ 3 ] y sensibilidad a la luz . [ 28 ] [ 29 ] Aunque el riesgo de cambios hepáticos adversos es pequeño, se recomienda el control de la función hepática durante el tratamiento. [ 10 ]

La bicalutamida pertenece al grupo de medicamentos antiandrogénicos no esteroideos (AINE). [ 3 ] Actúa bloqueando selectivamente el receptor de andrógenos (RA), el objetivo biológico de las hormonas sexuales androgénicas testosterona y dihidrotestosterona (DHT). [ 30 ] No reduce los niveles de andrógenos. [ 3 ] El medicamento puede tener algunos efectos similares a los del estrógeno en hombres cuando se usa como monoterapia debido al aumento de los niveles de estradiol . [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] La bicalutamida se absorbe bien y su absorción no se ve afectada por los alimentos. [ 2 ] La semivida de eliminación del medicamento es de aproximadamente una semana. [ 2 ] [ 10 ] Muestra selectividad periférica en animales, pero atraviesa la barrera hematoencefálica y afecta tanto al cuerpo como al cerebro en humanos. [ 2 ] [ 34 ]

La bicalutamida fue patentada en 1982 y aprobada para uso médico en 1995. [ 35 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 36 ] La bicalutamida está disponible como medicamento genérico . [ 37 ] El medicamento se vende en más de 80  países, incluyendo la mayoría de los países desarrollados . [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] En su momento fue el antiandrógeno más utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata, y a millones de hombres con la enfermedad se les recetó. [ 23 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] Aunque la bicalutamida también se usa para otras indicaciones además del cáncer de próstata, la gran mayoría de las recetas parecen ser para el tratamiento del cáncer de próstata. [ 44 ]

Usos médicos

La bicalutamida está aprobada y se utiliza principalmente en las siguientes indicaciones: [ 45 ]

En Japón, la bicalutamida se utiliza exclusivamente a una dosis de 80  mg/día, tanto en combinación con la castración como en monoterapia, en el tratamiento del cáncer de próstata. [ 48 ] [ 49 ]

La bicalutamida también se utiliza para las siguientes indicaciones no autorizadas ( fuera de etiqueta ):

Se ha sugerido este medicamento para la siguiente indicación, pero su eficacia es incierta:

Para obtener más información sobre estos usos, consulte el artículo sobre los usos médicos de la bicalutamida .

Formularios disponibles

La bicalutamida está disponible para el tratamiento del cáncer de próstata en la mayoría de los países desarrollados, [ 80 ] [ 38 ] [ 81 ] incluyendo más de 80  países en todo el mundo. [ 39 ] [ 40 ] Está disponible en comprimidos de 50  mg, 80  mg (en Japón), [ 48 ] y 150  mg para administración oral . [ 82 ] [ 83 ] El fármaco está registrado para su uso como  monoterapia de 150 mg/día para el tratamiento del LAPC en al menos 55 países, [ 2 ] siendo EE. UU. una excepción notable donde está registrado solo para su uso en una dosis de 50  mg/día en combinación con castración. [ 84 ] No hay otras formulaciones o vías de administración disponibles o utilizadas. [ 82 ] Todas las formulaciones de bicalutamida están específicamente indicadas para el tratamiento del cáncer de próstata solo o en combinación con castración quirúrgica o farmacológica. [ 4 ] Debido a la baja solubilidad en agua de la bicalutamida, la bicalutamida en los comprimidos orales de bicalutamida se microniza para asegurar tamaños de partícula pequeños y uniformes y optimizar la biodisponibilidad oral . [ 85 ] [ 2 ]

Una formulación combinada de bicalutamida y el agonista de GnRH goserelina, en la que la goserelina se proporciona como un implante subcutáneo para inyección y la bicalutamida se incluye en comprimidos de 50 mg para ingestión oral, se comercializa en Australia y Nueva Zelanda bajo la marca ZolaCos CP (Zoladex–Cosudex Combination Pack). [ 81 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] 

Contraindicaciones

La bicalutamida es de categoría X de riesgo en el embarazo , o "contraindicada en el embarazo", en los EE. UU . [ 27 ] y de categoría D , la segunda clasificación más restrictiva, en Australia. [ 89 ] Por lo tanto, está contraindicada en mujeres durante el embarazo, y se recomienda encarecidamente a las mujeres sexualmente activas que puedan quedar embarazadas que tomen bicalutamida solo en combinación con un método anticonceptivo adecuado . [ 90 ] [ 91 ] Se desconoce si la bicalutamida se excreta en la leche materna , pero muchos fármacos se excretan en la leche materna, y por esta razón, tampoco se recomienda el tratamiento con bicalutamida durante la lactancia . [ 3 ] [ 27 ]

En individuos con insuficiencia hepática grave, aunque no leve a moderada , hay evidencia de que la eliminación de bicalutamida se ralentiza y, por lo tanto, puede ser necesario tener precaución en estos pacientes, ya que los niveles circulantes de bicalutamida pueden estar aumentados. [ 2 ] [ 92 ] En la insuficiencia hepática grave, la semivida de eliminación del enantiómero activo ( R ) de bicalutamida aumenta aproximadamente 1,75 veces (aumento del 76 %; semivida de eliminación de 5,9 y 10,4 días para pacientes normales e incapacitados, respectivamente). [ 13 ] [ 93 ] [ 94 ] La semivida de eliminación de bicalutamida no se modifica en la insuficiencia renal . [ 84 ] 

Efectos secundarios

El perfil de efectos secundarios de la bicalutamida depende en gran medida del sexo; es decir, de si la persona es hombre o mujer. En los hombres, debido a la privación de andrógenos , pueden ocurrir diversos efectos secundarios de gravedad variable durante el tratamiento con bicalutamida, siendo el dolor/sensibilidad mamaria y la ginecomastia ( desarrollo / aumento de tamaño de las mamas ) los más comunes. [ 102 ] [ 103 ] La ginecomastia ocurre en hasta el 80% de los hombres tratados con monoterapia de bicalutamida, y es de gravedad leve a moderada en más del 90% de los hombres afectados. [ 103 ] [ 13 ] Además de los cambios mamarios, en los hombres pueden ocurrir feminización física y desmasculinización en general, incluyendo reducción del crecimiento del vello corporal , disminución de la masa y fuerza muscular , cambios femeninos en la masa y distribución de la grasa , reducción de la longitud del pene y disminución del volumen de semen/eyaculado . [ 102 ] [ 104 ] [ 22 ] [ 105 ] Otros efectos secundarios que se han observado en hombres y que están relacionados de manera similar con la privación de andrógenos incluyen sofocos , disfunción sexual (por ejemplo, pérdida de la libido , disfunción eréctil ), depresión , fatiga , debilidad y anemia . [ 102 ] [ 106 ] [ 107 ] Sin embargo, la mayoría de los hombres han conservado la función sexual con la monoterapia con bicalutamida. [ 108 ] [ 109 ] En las mujeres, debido a la mínima importancia biológica de los andrógenos en este sexo, [ 110 ] [ 111 ] los efectos secundarios de los antiandrógenos puros o los AINE son pocos, y se ha descubierto que la bicalutamida es muy bien tolerada. [ 25 ] Sin embargo, se ha descubierto que la bicalutamida aumenta los niveles de colesterol total y LDL en las mujeres. [ 112 ] [ 113 ] [57 ] Se dice que el perfil de efectos secundarios no farmacológicos de la bicalutamida (es decir, efectos secundarios no relacionados con su actividad antiandrogénica) es similar al delplacebo. [ 114 ] En cualquier caso, los efectos secundarios generales de la bicalutamida que pueden ocurrir en ambos sexos incluyendiarrea,estreñimiento,dolor abdominal,náuseas,piel seca,picazónyerupción cutánea. [ 106 ] [ 3 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] El fármaco es bien tolerado en dosis superiores a 50 mg/día, hasta 600 mg/día, con efectos secundarios adicionales poco frecuentes. [ 84 ] [ 119 ] [ 120 ]

La bicalutamida se ha asociado con pruebas de función hepática anormales , como enzimas hepáticas elevadas . [ 106 ] [ 13 ] En el programa clínico de cáncer de próstata temprano (EPC) de bicalutamida para LPC y LAPC , la tasa de pruebas de función hepática anormales con monoterapia de bicalutamida fue del 3,4% en relación con el 1,9% para placebo . [ 13 ] [ 121 ] Sin embargo, se han observado tasas más altas, de hasta el 11%, en otros estudios. [ 18 ] [ 27 ] Los cambios hepáticos que han requerido la interrupción de la bicalutamida, como aumentos marcados en las enzimas hepáticas o hepatitis , han ocurrido en el 0,3-1,5% de los hombres en ensayos clínicos, o aproximadamente el 1% en general. [ 27 ] [ 13 ] [ 33 ] [ 121 ] [ 122 ] Las enzimas hepáticas elevadas con bicalutamida generalmente ocurren dentro de los primeros 3 a 6  meses de tratamiento. [ 106 ] [ 27 ] Se recomienda el control de la función hepática durante el tratamiento, especialmente en los primeros meses. [ 13 ] [ 102 ] En hombres con cáncer de próstata en etapa temprana, se ha observado que la monoterapia con bicalutamida aumenta la mortalidad por causas distintas al cáncer de próstata . [ 26 ] [ 123 ] [ 13 ] Se desconocen las razones del aumento de la mortalidad con bicalutamida en estos hombres, pero entre los posibles factores podrían figurar la privación de andrógenos o la toxicidad farmacológica de la bicalutamida. [ 13 ] [ 124 ]

Hay 10 informes de casos publicados de toxicidad hepática asociada con bicalutamida hasta 2022. [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] La muerte ocurrió en 2 de estos casos. [ 125 ] [ 129 ] [ 130 ] Cientos de casos adicionales de complicaciones hepáticas en personas que toman bicalutamida existen en la base de datos del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA (FAERS). [ 131 ] En todos los informes de casos publicados de toxicidad hepática con bicalutamida, el inicio de los síntomas fue dentro de los primeros 6  meses de tratamiento. [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] Los síntomas que pueden indicar disfunción hepática incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia , síntomas "similares a la gripe" , orina oscura e ictericia . [ 27 ] También hay informes de casos publicados de neumonitis intersticial y enfermedad pulmonar eosinofílica asociada con bicalutamida. [ 3 ] [ 132 ] [ 133 ] junto con cientos de casos adicionales en la base de datos FAERS también. [ 131 ] La neumonitis intersticial puede progresar potencialmente a fibrosis pulmonar y puede ser fatal. Los síntomas que pueden indicar disfunción pulmonar incluyen disnea (dificultad para respirar o falta de aire), tos y faringitis ( inflamación de la faringe , que resulta en dolor de garganta ). [ 134 ] Se desconoce la incidencia exacta de toxicidad hepática y neumonitis intersticial con bicalutamida, pero se dice que ambos son eventos muy raros. [ 127 ] [ 135 ] [ 136 ] Se han reportado algunos casos de fotosensibilidad con bicalutamida. [ 28 ] Reacciones de hipersensibilidad ( alergia al medicamento ) como angioedema y urticariaTambién se han reportado casos poco frecuentes en asociación con bicalutamida. [ 27 ]

Debido a que es un antiandrógeno, la bicalutamida tiene un riesgo teórico de defectos congénitos como genitales ambiguos en fetos masculinos . [ 90 ] [ 91 ] [ 137 ] [ 138 ] Debido a su capacidad teratogénica , se debe usar anticoncepción en mujeres fértiles y sexualmente activas que toman bicalutamida. [ 139 ]

Comparación

El perfil de efectos secundarios de la bicalutamida en hombres y mujeres difiere del de otros antiandrógenos y se considera favorable en comparación. [ 140 ] [ 109 ] [ 141 ] [ 142 ] En relación con los análogos de GnRH y el antiandrógeno esteroideo (SAA) acetato de ciproterona (CPA), la monoterapia con bicalutamida tiene una incidencia y gravedad mucho menores de sofocos y disfunción sexual. [ 108 ] [ 109 ] [ 13 ] [ 143 ] Además, a diferencia de los análogos de GnRH y el CPA , la monoterapia con bicalutamida no se asocia con disminución de la densidad mineral ósea u osteoporosis . [ 13 ] [ 109 ] Por el contrario, la monoterapia con bicalutamida se asocia con tasas mucho más altas de sensibilidad mamaria, ginecomastia y feminización en hombres que los análogos de GnRH y el CPA . [ 13 ] Sin embargo, la ginecomastia con bicalutamida rara vez es grave y las tasas de interrupción debido a este efecto secundario son bastante bajas. [ 13 ] [ 109 ] Estas diferencias en los efectos secundarios entre la monoterapia con bicalutamida, los análogos de GnRH y el CPA se atribuyen al hecho de que, mientras que los análogos de GnRH y el CPA suprimen la producción de estrógenos, la monoterapia con bicalutamida no reduce los niveles de estrógenos y, de hecho, los aumenta. [ 13 ]

La bicalutamida no comparte el riesgo de efectos secundarios neuropsiquiátricos como fatiga , así como efectos secundarios cardiovasculares como cambios en la coagulación , coágulos sanguíneos , retención de líquidos , cardiomiopatía isquémica y cambios adversos en los lípidos séricos con los que se ha asociado la CPA . [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] [ 146 ] Tiene un riesgo mucho menor de hepatotoxicidad que la flutamida y la CPA y de neumonitis intersticial que la nilutamida . [ 135 ] [ 109 ] [ 129 ] [ 147 ] [ 148 ] [ 136 ] El fármaco tampoco comparte los riesgos únicos de diarrea con la flutamida y náuseas, vómitos, alteraciones visuales e intolerancia al alcohol con la nilutamida. [ 109 ] [ 143 ] [ 147 ] A diferencia de la enzalutamida , la bicalutamida no se asocia con convulsiones ni efectos secundarios centrales relacionados como ansiedad e insomnio . [ 149 ] [ 150 ] Sin embargo, aunque el riesgo de cambios hepáticos adversos con la bicalutamida es bajo, la enzalutamida difiere de la bicalutamida en que no tiene riesgo conocido de elevación de las enzimas hepáticas ni hepatotoxicidad. [ 151 ] [ 152 ] A diferencia de la SAA espironolactona , la bicalutamida no tiene efectos antimineralocorticoides , [ 34 ] y por lo tanto no se asocia con hiperpotasemia , frecuencia urinaria , deshidratación , hipotensión u otros efectos secundarios relacionados. [ 153 ] [ 154 ] [ 155 ] [ 143 ] En las mujeres, a diferencia del CPA y la espironolactona, la bicalutamida no produce irregularidades menstruales ni amenorrea y no interfiere conovulación o fertilidad . [ 52 ] [ 156 ]

Sobredosis

No se ha establecido una dosis oral única de bicalutamida en humanos que produzca síntomas de sobredosis o que se considere potencialmente mortal. [ 27 ] [ 157 ] Dosis de hasta 600  mg/día han sido bien toleradas en ensayos clínicos, [ 120 ] y es notable que existe una saturación de la absorción con bicalutamida de tal manera que los niveles circulantes de su enantiómero activo ( R ) no aumentan más allá de una dosis de 300  mg/día. [ 2 ] [ 120 ] Se considera improbable que la sobredosis sea potencialmente mortal con bicalutamida u otros AINE de primera generación (es decir, flutamida y nilutamida). [ 158 ] Una sobredosis masiva de nilutamida (13 gramos, o 43 veces la dosis clínica máxima normal de 300  mg/día) en un hombre de 79 años no tuvo incidentes, no produjo signos clínicos, síntomas ni toxicidad. [ 159 ] No existe un antídoto específico para la sobredosis de bicalutamida o AINE , y el tratamiento debe basarse en los síntomas, si los hay. [ 27 ] [ 157 ]

Interacciones

La bicalutamida se metaboliza casi exclusivamente por la enzima CYP3A4 . [ 4 ] Por lo tanto, sus niveles en el organismo pueden verse alterados por inhibidores e inductores de la CYP3A4. [ 8 ] (Para consultar una lista de inhibidores e inductores de la CYP3A4, véase aquí ). Sin embargo, a pesar de que la bicalutamida se metaboliza por la CYP3A4, no existen indicios de interacciones farmacológicas clínicamente significativas cuando se administra conjuntamente con fármacos que inhiben o inducen la actividad de la enzima citocromo P450 en dosis de 150  mg/día o inferiores . [ 13 ]

Estudios in vitro sugieren que la bicalutamida puede inhibir el CYP3A4 y, en menor medida, el CYP2C9 , el CYP2C19 y el CYP2D6 . [ 2 ] Por el contrario, estudios en animales sugieren que la bicalutamida puede inducir las enzimas del citocromo P450. [ 2 ] En un estudio clínico, la coadministración de bicalutamida con el sustrato del CYP3A4 midazolam causó solo un pequeño aumento, estadísticamente no significativo, en los niveles de midazolam (+27%), presumiblemente debido a la inhibición del CYP3A4. [ 2 ] Sin embargo, esto fue muy inferior a los aumentos en la exposición al midazolam con inhibidores potentes del CYP3A4 como el ketoconazol (+1500%), el itraconazol (+1000%) y la eritromicina (+350%), y se considera que no es clínicamente importante. [ 2 ] No hay indicios de inhibición o inducción enzimática clínicamente significativa con bicalutamida en dosis de 150 mg/día o inferiores. [ 2 ]

Debido a que la bicalutamida circula en concentraciones relativamente altas y se une fuertemente a las proteínas, tiene el potencial de desplazar otros fármacos con alta unión a proteínas, como la warfarina , la fenitoína , la teofilina y la aspirina , de las proteínas de unión plasmáticas . [ 103 ] [ 106 ] Esto podría, a su vez, resultar en concentraciones libres aumentadas de dichos fármacos y un aumento de los efectos y/o efectos secundarios, lo que podría requerir ajustes de dosis. [ 103 ] Se ha descubierto específicamente que la bicalutamida desplaza a los anticoagulantes cumarínicos, como la warfarina, de sus proteínas de unión plasmáticas (es decir, la albúmina ) in vitro , lo que podría resultar en un mayor efecto anticoagulante. Esto está respaldado por informes de tiempo de protrombina prolongado y hemorragia interna después de la introducción de bicalutamida en pacientes previamente estables con anticoagulantes cumarínicos. [ 27 ] Se recomienda una monitorización estrecha del tiempo de protrombina y el ajuste de la dosis según sea necesario cuando se usa bicalutamida en combinación con estos fármacos. [ 160 ] [ 93 ] [ 161 ] Sin embargo, a pesar de esto, no se encontró evidencia concluyente de una interacción entre bicalutamida y otros fármacos en ensayos clínicos de casi 3000 pacientes. [ 106 ]

Farmacología

Farmacodinámica

actividad antiandrogénica

La bicalutamida actúa como un antagonista silencioso competitivo altamente selectivo del AR ( IC 50 Tooltip concentración inhibitoria media máxima = 159–243 nM), el principal objetivo biológico de las hormonas sexuales andrógenas testosterona y DHT Tooltip dihidrotestosterona , y por lo tanto es un antiandrógeno . [ 30 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ] La actividad de la bicalutamida reside en el isómero ( R ). [ 165 ] Debido a su selectividad por el AR , la bicalutamida no interactúa de manera importante con otros receptores de hormonas esteroides y por lo tanto no tiene actividad hormonal fuera del objetivo clínicamente relevante (por ejemplo, progestogénica , estrogénica , glucocorticoide , antimineralocorticoide ). [ 166 ] [ 34 ] [ 165 ] [ 45 ] Sin embargo, se ha informado que la bicalutamida tiene una débil afinidad por el receptor de progesterona (PR), donde es un antagonista, y por lo tanto podría tener alguna actividad antiprogestogénica . [ 167 ] La bicalutamida no inhibe la 5α-reductasa ni se sabe que inhiba otras enzimas involucradas en la esteroidogénesis de andrógenos (por ejemplo, CYP17A1 ). [ 168 ] Aunque no se une a los receptores de estrógeno (ER), la bicalutamida puede aumentar los niveles de estrógeno secundariamente al bloqueo de AR cuando se usa como monoterapia en hombres, y por lo tanto puede tener algunos efectos estrogénicos indirectos en hombres. [ 169 ] La bicalutamida no suprime ni inhibe la producción de andrógenos en el cuerpo (es decir, no actúa como un inhibidor de la esteroidogénesis antigonadotrópica o androgénica ni reduce los niveles de andrógenos) y, por lo tanto, media exclusivamente sus efectos antiandrogénicos antagonizando el AR . [ 3 ] [ 166 ] [ 165 ] Además delARnuclear , se ha evaluado la bicalutamida en losreceptores de andrógenos de membrana(mAR) y se ha descubierto que actúa como un potente antagonista deZIP9(IC50= 66,3nM), mientras que no parece interactuar conGPRC6A. [ 170 ] [ 171 ] 

La afinidad de la bicalutamida por el AR es relativamente baja, ya que es aproximadamente de 30 a 100  veces menor que la de la DHT , que es de 2,5 a 10 veces más potente como agonista del AR que la testosterona en bioensayos y es el principal ligando endógeno del receptor en la glándula prostática . [ 172 ] [ 164 ] [ 2 ] [ 173 ] Sin embargo, las dosis clínicas típicas de bicalutamida dan como resultado niveles circulantes del fármaco que son miles de veces más altos que los de la testosterona y la DHT , lo que le permite impedir poderosamente que se unan y activen el receptor. [ 174 ] [ 175 ] [ 34 ] [ 176 ] [ 27 ] [ 89 ] [ 177 ] [ 13 ] [ 178 ] Esto es especialmente cierto en el caso de la castración quirúrgica o médica, en la que los niveles de testosterona en la circulación se reducen aproximadamente en un 95 % y los niveles de DHT en la glándula prostática se reducen entre un 50 y un 60 %. [ 164 ] [ 179 ] En las mujeres, los niveles de testosterona son sustancialmente más bajos (de 20 a 40 veces) que en los hombres, [ 180 ] por lo que son necesarias dosis mucho menores de bicalutamida (por ejemplo, 25 mg/día en los estudios de hirsutismo). [ 17 ] [ 52 ] [ 181 ] [ 33 ] 

El bloqueo del AR por bicalutamida en la glándula pituitaria y el hipotálamo produce la prevención de la retroalimentación negativa de los andrógenos en el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (eje HPG) en los hombres y la consiguiente desinhibición de la secreción de la hormona luteinizante (LH) pituitaria . [ 108 ] Esto, a su vez, produce un aumento en los niveles circulantes de LH y la activación de la producción gonadal de testosterona y, por extensión, la producción de estradiol . [ 182 ] Se ha encontrado que los niveles de testosterona aumentan de 1,5 a 2 veces (aumento del 59-97%) y los niveles de estradiol de aproximadamente 1,5 a 2,5 veces (aumento del 65-146%) en hombres tratados con monoterapia de bicalutamida de 150 mg/día. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Además de la testosterona y el estradiol, hay aumentos menores en las concentraciones de DHT , globulina fijadora de hormonas sexuales y prolactina . [ 33 ] Los niveles de estradiol con monoterapia de bicalutamida son similares a los del rango bajo-normal femenino premenopáusico , mientras que los niveles de testosterona generalmente se mantienen en el extremo superior del rango normal masculino. [ 32 ] [ 183 ] [ 166 ] Las concentraciones de testosterona no suelen exceder el rango normal masculino debido a la retroalimentación negativa sobre el eje HPG por el aumento de las concentraciones de estradiol. [ 108 ] La bicalutamida influye en el eje HPG y aumenta los niveles hormonales solo en hombres y no también en mujeres. [ 184 ] [ 185 ] [ 186 ] Esto se debe a los niveles mucho más bajos de andrógenos en las mujeres y su falta de supresión basal del eje HPG en este sexo. [ 184 ] [ 185 ] [ 186 ] Como lo demuestra su eficacia en el tratamiento del cáncer de próstata y otras afecciones dependientes de andrógenos, las acciones antiandrogénicas de la bicalutamida superan considerablemente cualquier impacto del aumento de los niveles de testosterona que produce. [ 84 ] Sin embargo, los niveles elevados de estradiol no se ven contrarrestados por la bicalutamida y son responsables de la ginecomastia y los efectos secundarios feminizantes que provoca en los hombres. [ 187 ] Aunque la monoterapia con bicalutamida aumenta los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales en los hombres, esto no ocurrirá si la bicalutamida se combina con un antigonadotropina como un análogo de GnRH , estrógeno o progestágeno , ya que estos medicamentos mantienen una retroalimentación negativa sobre el eje HPG. [ 50 ] [ 188 ] [ 189 ]

La monoterapia con NSAA , incluyendo la que contiene bicalutamida, muestra varias diferencias de tolerabilidad con respecto a los métodos de terapia de privación de andrógenos que incorporan la castración quirúrgica o médica. Por ejemplo, las tasas de sofocos, depresión, fatiga y disfunción sexual son mucho más altas con los análogos de GnRH que con la monoterapia con NSAA . Se cree que esto se debe a que los análogos de GnRH suprimen la producción de estrógenos además de la de andrógenos, lo que resulta en una deficiencia de estrógenos . [ 190 ] [ 191 ] [ 192 ] En contraste, la monoterapia con NSAA no disminuye los niveles de estrógenos y, de hecho, los aumenta, lo que resulta en un exceso de estrógenos que compensa la deficiencia de andrógenos y permite la preservación del estado de ánimo, la energía y la función sexual. [ 190 ] [ 191 ] [ 192 ] Los neuroesteroides que se producen a partir de la testosterona, como el 3α-androstanediol y el 3β-androstanediol , que son agonistas del receptor de estrógeno beta ERβ Tooltip y el primero un potente modulador alostérico positivo del receptor GABA A , también pueden estar involucrados. [ 193 ] [ 194 ] [ 195 ] [ 196 ] [ 197 ] [ 198 ] [ 199 ] En el caso específico de la disfunción sexual, una posibilidad adicional para la diferencia es que, sin la supresión concomitante de la producción de andrógenos, el bloqueo del AR por la bicalutamida en el cerebro es incompleto e insuficiente para influir marcadamente en la función sexual. [ 33 ]

En circunstancias normales, la bicalutamida no tiene capacidad para activar el AR . [ 200 ] [ 201 ] Sin embargo, en el cáncer de próstata, las mutaciones y la sobreexpresión del AR pueden acumularse en las células de la glándula prostática, lo que puede convertir la bicalutamida de un antagonista del AR en un agonista . [ 200 ] [ 202 ] Esto puede resultar en una estimulación paradójica del crecimiento del cáncer de próstata con bicalutamida y es responsable del fenómeno del síndrome de abstinencia de antiandrógenos , donde la interrupción de los antiandrógenos ralentiza paradójicamente la tasa de crecimiento del cáncer de próstata. [ 200 ] [ 202 ]

En mujeres transgénero, el desarrollo mamario es un efecto deseado del tratamiento con antiandrógenos o estrógenos. [ 63 ] [ 203 ] Se cree que el desarrollo mamario y la ginecomastia inducidos por bicalutamida están mediados por una mayor activación del ER secundaria al bloqueo del AR (lo que resulta en la desinhibición del ER en el tejido mamario) y mayores niveles de estradiol. [ 20 ] [ 204 ] [ 205 ] Además de la deposición de grasa , el crecimiento del tejido conectivo y el desarrollo ductal , se ha descubierto que la bicalutamida produce un desarrollo lobuloalveolar moderado de las mamas. [ 206 ] [ 207 ] [ 208 ] Sin embargo, la maduración lobuloalveolar completa necesaria para la lactancia y la lactancia materna no ocurrirá sin tratamiento con progestágenos. [ 206 ] [ 207 ] [ 208 ]

La monoterapia con bicalutamida parece tener un efecto mínimo sobre la espermatogénesis testicular , la ultraestructura testicular y ciertos aspectos de la fertilidad masculina . [ 209 ] [ 90 ] [ 210 ] Esto parece deberse a que los niveles de testosterona en los testículos (donde se produce ~95% de la testosterona en los hombres) son extremadamente altos (hasta 200 veces más altos que los niveles circulantes) y solo una pequeña fracción (menos del 10%) de los niveles normales de testosterona en los testículos son realmente necesarios para mantener la espermatogénesis. [ 211 ] [ 212 ] [ 213 ] Como resultado, la bicalutamida parece no ser capaz de competir con la testosterona en esta única parte del cuerpo en una medida suficiente para interferir considerablemente con la señalización y función de los andrógenos. [ 211 ] [ 212 ] [ 213 ] Sin embargo, aunque la bicalutamida no parece influir negativamente en la espermatogénesis testicular, puede interferir con la maduración y el transporte de espermatozoides dependientes de AR fuera de los testículos en los epidídimos y conductos deferentes donde los niveles de andrógenos son mucho más bajos, y por lo tanto aún puede afectar la fertilidad masculina. [ 214 ] Además, la combinación de bicalutamida con otros medicamentos, como estrógenos, progestágenos y análogos de GnRH , puede comprometer la espermatogénesis debido a sus propios efectos adversos sobre la fertilidad masculina. [ 215 ] [ 216 ] [ 217 ] [ 218 ] [ 219 ] [ 220 ] Estos medicamentos pueden suprimir fuertemente la producción de andrógenos gonadales, lo que puede afectar gravemente o abolir la espermatogénesis testicular, y los estrógenos también parecen tener efectos citotóxicos directos y potencialmente duraderos en los testículos a concentraciones suficientemente altas. [ 215 ] [ 216 ] [ 217 ] [ 218 ] [ 219 ] [ 220 ]

Otras actividades

Se ha descubierto que la bicalutamida actúa como inhibidor o inductor de ciertas enzimas del citocromo P450, incluidas CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP2D6 en investigación preclínica , pero no se ha encontrado evidencia de esto en humanos tratados con hasta 150 mg/día. [ 2 ] También se ha identificado in vitro como un potente inhibidor de CYP27A1 (colesterol 27-hidroxilasa) y como un inhibidor de CYP46A1 (colesterol 24-hidroxilasa), pero esto aún no se ha evaluado o confirmado in vivo o en humanos y la importancia clínica sigue siendo desconocida. [ 221 ] [ 222 ] Se ha descubierto que la bicalutamida es un inhibidor de la glicoproteína P (ABCB1). [ 223 ] [ 224 ] [ 225 ] Al igual que otros NSAA de primera generación y la enzalutamida , se ha descubierto que actúa como un inhibidor débil no competitivo de las corrientes mediadas por el receptor GABA A in vitro ( CI 50 = 5,2 μM). [ 149 ] [ 226 ] Sin embargo, a diferencia de la enzalutamida, no se ha encontrado que la bicalutamida esté asociada con convulsiones u otros efectos centrales adversos relacionados , por lo que la relevancia clínica de este hallazgo es incierta. [ 149 ] [ 226 ]  

Farmacocinética

Aunque se desconoce su biodisponibilidad absoluta en humanos, se sabe que la bicalutamida se absorbe extensa y bien . [ 2 ] [ 3 ] Su absorción no se ve afectada por los alimentos . [ 3 ] [ 160 ] La absorción de bicalutamida es lineal en dosis de hasta 150  mg/día y es saturable en dosis superiores a esta, sin que se produzcan aumentos adicionales en los niveles de estado estacionario de bicalutamida en dosis superiores a 300  mg/día. [ 2 ] [ 13 ] [ 227 ] [ 120 ] Mientras que la absorción de ( R )-bicalutamida es lenta, con niveles que alcanzan su pico entre 31 y 39  horas después de una dosis, ( S )-bicalutamida se absorbe mucho más rápidamente. [ 13 ] [ 27 ] [ 2 ] Las concentraciones en estado estacionario del fármaco se alcanzan después de 4 a 12  semanas de tratamiento independientemente de la dosis, con una acumulación progresiva de 10 a 20 veces en los niveles de ( R )-bicalutamida. [ 13 ] [ 228 ] [ 229 ] [ 177 ] El largo tiempo para alcanzar los niveles en estado estacionario es el resultado de la muy larga vida media de eliminación de la bicalutamida . [ 177 ] Existe una amplia variabilidad interindividual en los niveles de ( R )-bicalutamida (hasta 16 veces) con bicalutamida independientemente de la dosis. [ 2 ]

La distribución tisular de la bicalutamida no está bien caracterizada. [ 230 ] La cantidad de bicalutamida en el semen que podría transferirse a una pareja femenina durante el coito es baja y no se considera importante. [ 89 ] Basándose en estudios con animales (ratas y perros), se creía que la bicalutamida no podía atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, no podía entrar en el cerebro. [ 231 ] [ 34 ] [ 232 ] [ 233 ] Por lo tanto, inicialmente se pensó que era un antiandrógeno selectivo periférico . [ 231 ] [ 34 ] Sin embargo, estudios clínicos posteriores encontraron que esto no era así en humanos, lo que indica diferencias entre especies; la bicalutamida atraviesa la barrera hematoencefálica y, en consecuencia, produce efectos y efectos secundarios consistentes con una acción antiandrogénica central. [ 2 ] [ 108 ] [ 234 ] [ 235 ] [ 236 ] En cualquier caso, hay indicios de que la bicalutamida podría tener al menos cierta selectividad periférica en humanos. [ 237 ] La bicalutamida se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (96,1 % para la bicalutamida racémica, 99,6 % para la ( R )-bicalutamida) y se une principalmente a la albúmina , con una unión insignificante a la SHBG y a la globulina fijadora de corticosteroides . [ 4 ] [ 2 ] [ 230 ] [ 168 ]

La bicalutamida se metaboliza en el hígado . [ 4 ] [ 160 ] La ( R )-bicalutamida se metaboliza lentamente y casi exclusivamente por hidroxilación por CYP3A4 en ( R )-hidroxibicalutamida. [ 160 ] [ 2 ] [ 4 ] [ 238 ] Este metabolito luego es glucuronidado por UGT1A9 . [ 160 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 7 ] A diferencia de la ( R )-bicalutamida, la ( S )-bicalutamida se metaboliza rápidamente y principalmente por glucuronidación (sin hidroxilación). [ 160 ] No se sabe que ninguno de los metabolitos de la bicalutamida sea activo y los niveles de los metabolitos son bajos en el plasma, donde predomina la biclautamida sin cambios. [ 4 ] [ 6 ] [ 2 ] Debido al metabolismo estereoselectivo de la bicalutamida, la ( R )-bicalutamida tiene una vida media terminal mucho más larga que la ( S )-bicalutamida y sus niveles son aproximadamente de 10 a 20 veces más altos en comparación después de una dosis única y 100 veces más altos en estado estacionario. [ 13 ] [ 238 ] [ 239 ] La ( R )-bicalutamida tiene una vida media de eliminación relativamente larga de 5,8  días con una dosis única y de 7 a 10  días después de la administración repetida. [ 9 ]

La bicalutamida se elimina en proporciones similares en las heces (43%) y la orina (34%), mientras que sus metabolitos se eliminan aproximadamente por igual en la orina y la bilis . [ 4 ] [ 160 ] [ 240 ] [ 241 ] El fármaco se excreta en gran medida en forma no metabolizada, y tanto la bicalutamida como sus metabolitos se eliminan principalmente como conjugados de glucurónido . [ 165 ] Los conjugados de glucurónido de la bicalutamida y sus metabolitos se eliminan de la circulación rápidamente, a diferencia de la bicalutamida no conjugada. [ 2 ] [ 160 ] [ 242 ]

La farmacocinética de la bicalutamida no se ve afectada por el consumo de alimentos, la edad o el peso corporal de la persona, la insuficiencia renal o la insuficiencia hepática leve a moderada . [ 2 ] [ 177 ] Sin embargo, los niveles de bicalutamida en estado estacionario son más altos en individuos japoneses que en personas blancas . [ 2 ]

Química

La bicalutamida es una mezcla racémica que consta de proporciones iguales de enantiómeros ( R )-bicalutamida ( dextrorrotatoria ) y ( S )-bicalutamida ( levorrotatoria ). [ 27 ] Su nombre sistemático ( IUPAC ) es ( RS ) -N- [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4 - fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida. [ 243 ] [ 244 ] El compuesto tiene una fórmula química de C18H14F4N2O4S , un peso molecular de 430,373 g / mol y es un polvo fino de color blanco a blanquecino. [ 27 ] [ 89 ] 

La constante de disociación ácida (pKa') de la bicalutamida es aproximadamente 12. [ 89 ] Es un compuesto altamente lipofílico ( log P = 2,92). [ 2 ] [ 245 ] A 37  °C (98,6  °F), o temperatura corporal humana normal , la bicalutamida es prácticamente insoluble en agua (4,6  mg/L), ácido (4,6  mg/L a pH 1) y álcali (3,7  mg/L a pH 8). [ 27 ] [ 89 ] En disolventes orgánicos , es ligeramente soluble en cloroformo y etanol absoluto , poco soluble en metanol y fácilmente soluble en acetona y tetrahidrofurano . [ 27 ] [ 89 ]

La bicalutamida es un compuesto sintético y no esteroideo derivado de la flutamida . [ 246 ] Es un compuesto bicíclico (tiene dos anillos ) y puede clasificarse como y se ha denominado de diversas maneras como una anilida ( N - fenil amida ) o anilina , una diaril propionamida y una toluidida . [ 246 ] [ 238 ] La estructura cristalina de la bicalutamida está representada por una amplia variedad de formas sólidas dependientes de la conformación, [ 247 ] incluyendo polimorfos , [ 248 ] solvatos cristalinos, [ 249 ] cocristales , [ 250 ] y otros. La formación y estabilización de estas formas sólidas están en gran medida gobernadas por el entorno del disolvente, que influye en las preferencias conformacionales de las moléculas de bicalutamida, así como en las interacciones intermoleculares establecidas durante la cristalización. [ 251 ] [ 247 ] [ 252 ] La estructura desarrollada del fragmento alifático promueve la formación de diferentes conformeros, [ 253 ] abriendo así el potencial para crear nuevas formas sólidas con características mejoradas. Por ejemplo, el solvato de bicalutamida con DMSO demostró un aumento de concentración de hasta 3,3 veces en comparación con la forma I. Se observa una tendencia similar para la forma metaestable II y el estado amorfo, con concentraciones de aproximadamente 3,0 × 10 −7 y 3,3 × 10 −7 m.f. , respectivamente, que son más del doble que las de la forma estable I. [ 249 ]

Análogos

Los NSAA de primera generación, incluyendo bicalutamida, flutamida y nilutamida, son todos derivados de anilida sintéticos no esteroideos y análogos estructurales entre sí. [ 246 ] La bicalutamida es una diarilpropionamida, mientras que la flutamida es una monoarilpropionamida y la nilutamida es una hidantoína . [ 246 ] La bicalutamida y la flutamida, aunque no la nilutamida, también pueden clasificarse como toluididas. [ 238 ] Los tres compuestos comparten una fracción común de 3- trifluorometilanilina . [ 254 ] La bicalutamida es una modificación de la flutamida en la que se ha añadido una fracción de 4- fluorofenilsulfonilo y el grupo nitro en el anillo fenilo original se ha reemplazado por un grupo ciano. [ 255 ] La topilutamida , también conocida como fluridil, es otro NSAA que está estrechamente relacionado estructuralmente con los NSAA de primera generación , pero, a diferencia de estos, no se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata y, en cambio, se utiliza exclusivamente como antiandrógeno tópico en el tratamiento de la alopecia androgénica. [ 256 ] [ 257 ] [ 258 ]

Estructuras químicas de los aminoácidos no estructurales de primera generación

Los NSAA de segunda generación enzalutamida y apalutamida se derivaron de los NSAA de primera generación y son análogos de ellos , [ 160 ] [ 259 ] mientras que otro NSAA de segunda generación , darolutamida , se dice que es estructuralmente distinto y químicamente no relacionado con los otros NSAA . [ 260 ] La enzalutamida es una modificación de la bicalutamida en la que la cadena de enlace entre anillos se ha alterado y ciclado en una fracción 5,5- dimetil -4- oxo -2- tioxo imidazolidina . En la apalutamida, los grupos 5,5-dimetilo del anillo de imidazolidina de la enzalutamida se ciclan para formar un anillo de ciclobutano accesorio y uno de sus anillos fenilo se reemplaza por un anillo de piridina .

Estructuras químicas de los aminoácidos no estructurales de segunda generación

Los primeros andrógenos no esteroideos, las arilpropionamidas, se descubrieron mediante la modificación estructural de la bicalutamida. [ 261 ] A diferencia de la bicalutamida (que es puramente antiandrogénica), estos compuestos muestran efectos androgénicos selectivos de tejido y se clasificaron como moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARMs). [ 261 ] Los SARMs principales de esta serie incluyeron acetotiolutamida , enobosarm (ostarina; S-22) y andarina (acetamidoxolutamida o androxolutamida; S-4). [ 246 ] [ 261 ] [ 262 ] Son muy similares a la bicalutamida estructuralmente, con las diferencias clave en que la sulfona de enlace de la bicalutamida ha sido reemplazada por un grupo éter o tioéter para conferir agonismo del AR y el átomo 4-fluoro del anillo fenilo pertinente ha sido sustituido por un grupo acetamido o ciano para eliminar la reactividad en esa posición. [ 263 ]

Estructuras químicas de los SARM de arilpropionamida

Se han desarrollado algunos derivados radiomarcados de bicalutamida para su posible uso como radiotrazadores en imágenes médicas . [ 264 ] [ 265 ] Estos incluyen [ 18 F]bicalutamida, 4-[ 76 Br]bromobicalutamida y [ 76 Br]bromo-tiobicalutamida. [ 264 ] [ 265 ] Se encontró que los dos últimos tenían una afinidad sustancialmente mayor por el AR en relación con la de la bicautamida. [ 264 ] Sin embargo, ninguno de estos agentes ha sido evaluado en humanos. [ 264 ] [ 265 ]

La 5 -N -bicalutamida , o 5-azabicalutamida, es una modificación estructural menor de la bicalutamida que actúa como un antagonista covalente reversible del AR y tiene una afinidad aproximadamente 150 veces mayor por el AR y una inhibición funcional del AR aproximadamente 20 veces mayor en comparación con la bicalutamida. [ 266 ] [ 267 ] Es uno de los antagonistas del AR más potentes que se han desarrollado y se está investigando su posible uso en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a los antiandrógenos. [ 266 ]

Síntesis

Se han publicado varias síntesis químicas de bicalutamida en la literatura. [ 243 ] [ 268 ] [ 269 ] [ 270 ] [ 271 ] El procedimiento de la primera síntesis publicada de bicalutamida se puede ver a continuación. [ 268 ]

Historia

La bicalutamida, al igual que todos los demás NSAA comercializados actualmente , se derivó de la modificación estructural de la flutamida, que a su vez fue sintetizada originalmente como agente bacteriostático en 1967 en Schering Plough Corporation y posteriormente, de forma fortuita, se descubrió que poseía actividad antiandrogénica. [ 272 ] [ 273 ] [ 274 ] La bicalutamida fue descubierta por Tucker y sus colegas en Imperial Chemical Industries (ICI) en la década de 1980 y fue seleccionada para su desarrollo de un grupo de más de 2000  compuestos sintetizados. [ 172 ] [ 168 ] [ 275 ] [ 243 ] Fue patentada por primera vez en 1982 [ 276 ] y se informó por primera vez en la literatura científica en junio de 1987. [ 233 ]

La bicalutamida se estudió por primera vez en un ensayo clínico de fase I en 1987 [ 106 ] y los resultados del primer ensayo clínico de fase II en cáncer de próstata se publicaron en 1990. [ 277 ] La división farmacéutica de ICI se separó en una empresa independiente llamada Zeneca en 1993, y en abril y mayo de 1995, Zeneca (ahora AstraZeneca , después de fusionarse con Astra AB en 1999) comenzó la comercialización previa a la aprobación de bicalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata en los EE. UU . [ 278 ] Se lanzó por primera vez en el Reino Unido en mayo de 1995, [ 279 ] y posteriormente fue aprobada por la FDA de EE. UU. el 4 de octubre de 1995, para el tratamiento del cáncer de próstata a una dosis de 50 mg/día en combinación con un análogo de GnRH . [ 280 ] [ 281 ] 

Tras su introducción para su uso en combinación con un análogo de GnRH , la bicalutamida se desarrolló como monoterapia a una dosis de 150  mg/día para el tratamiento del cáncer de próstata, y fue aprobada para esta indicación en Europa, Canadá y otros países a finales de la década de 1990 y principios de la de 2000. [ 13 ] [ 164 ] [ 282 ] [ 283 ] Esta aplicación de la bicalutamida también fue revisada por la FDA en EE. UU. en 2002, [ 284 ] pero finalmente no fue aprobada en este país. [ 84 ] En Japón, la bicalutamida está autorizada a una dosis de 80  mg/día sola o en combinación con un análogo de GnRH para el cáncer de próstata. [ 48 ] La  dosis única de 80 mg de bicalutamida utilizada en Japón fue seleccionada para su desarrollo en este país en función de las diferencias farmacocinéticas observadas con la bicalutamida en hombres japoneses. [ 49 ]

Tras los resultados negativos de la monoterapia con bicalutamida para el LPC en el programa clínico EPC , la aprobación de la bicalutamida para su uso específico en el tratamiento del LPC fue retirada en varios países [ 14 ] incluyendo el Reino Unido (en octubre o noviembre de 2003) [ 15 ] y varios otros países europeos y Canadá (en agosto de 2003). [ 13 ] [ 285 ] [ 286 ] Además, EE. UU. y Canadá recomendaron explícitamente no usar 150  mg/día de bicalutamida para esta indicación. [ 16 ] Por otro lado, el fármaco es eficaz para el tratamiento del LAPC y el mPC , sigue aprobado y continúa utilizándose en dicho tratamiento. [ 13 ]

La protección de patente de la bicalutamida expiró en los EE. UU. en marzo de 2009 y, posteriormente, el fármaco estuvo disponible como genérico, [ 287 ] a un costo muy reducido. [ 288 ]

La bicalutamida fue el cuarto antiandrógeno (y el tercer AAE ) introducido para el tratamiento del cáncer de próstata, después del AAE CPA en 1973 [ 289 ] y los AAE flutamida en 1983 (1989 en EE. UU. ) [ 243 ] [ 290 ] y nilutamida en 1989 (1996 en EE. UU. ). [ 254 ] [ 291 ] [ 292 ] Le siguieron el acetato de abiraterona en 2011, la enzalutamida en 2012, la apalutamida en 2018 y la darolutamida en 2019, y también podrían seguirle fármacos en desarrollo como la proxalutamida y el seviteronel . [ 293 ]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

La bicalutamida es el nombre genérico del fármaco en inglés y francés y su INN Tooltip INN , USAN Tooltip Nombre adoptado en Estados Unidos , USP Tooltip Farmacopea de Estados Unidos , [ 294 ] BAN Tooltip Nombre aprobado británico , DCF Tooltip Dénomination Commune Française , AAN Tooltip Nombre aprobado australiano , [ 89 ] y JAN Tooltip Nombre aceptado japonés . [ 38 ] [ 295 ] [ 80 ] [ 296 ] También se la conoce como bicalutamidum en latín , bicalutamida en español y portugués , bicalutamid en alemán y bikalutamid en ruso y otras lenguas eslavas . [ 38 ] [ 80 ] El prefijo "bica-" corresponde al hecho de que la bicalutamida es un compuesto bicíclico , mientras que el sufijo "-lutamida" es el sufijo estándar para los NSAA . [ 297 ] [ 298 ] La bicalutamida también se conoce por su antiguo nombre en clave de desarrollo ICI -176,334. [ 295 ] [ 80 ] [ 38 ]

Nombres de marcas

La bicalutamida es comercializada por AstraZeneca en forma de comprimidos orales bajo las marcas Casodex, Cosudex, Calutide, Calumid y Kalumid en muchos países. [ 38 ] [ 80 ] [ 299 ] [ 300 ] También se comercializa bajo las marcas Bicadex, Bical, Bicalox, Bicamide, Bicatlon, Bicusan, Binabic, Bypro, Calutol y Ormandyl, entre otras, en varios países. [ 38 ] El medicamento también se vende bajo una gran cantidad de nombres comerciales genéricos como Apo-Bicalutamide, Bicalutamide Accord, Bicalutamide Actavis, Bicalutamide Bluefish, Bicalutamide Kabi, Bicalutamide Sandoz y Bicalutamide Teva. [ 38 ] Una formulación combinada de bicalutamida y goserelina es comercializada por AstraZeneca en Australia y Nueva Zelanda bajo la marca ZolaCos-CP. [ 81 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]

Costo y medicamentos genéricos

La bicalutamida ya no está patentada y está disponible como genérico. [ 287 ] A diferencia de la bicalutamida, el nuevo NSAA enzalutamida aún está patentado y, por esta razón, es considerablemente más caro en comparación. [ 301 ]

La protección de patente de los tres AINE de primera generación ha expirado y tanto la flutamida como la bicalutamida están disponibles como genéricos de bajo costo . [ 302 ] [ 303 ] La nilutamida, por otro lado, siempre ha sido un competidor débil en comparación con la flutamida y la bicalutamida y, debido a esto, no se ha desarrollado como genérico y solo está disponible con el nombre comercial Nilandron, al menos en los EE. UU. [ 302 ] [ 303 ]

La bicalutamida es considerablemente menos costosa que los análogos de GnRH , que, a pesar de que algunos llevan muchos años sin patente, se ha informado (en 2013) que suelen costar entre 10.000 y 15.000 dólares estadounidenses al año (o unos 1.000 dólares estadounidenses al mes) de tratamiento. [ 304 ] [ 305 ]

Ventas y uso

Las ventas mundiales de bicalutamida (como Casodex) alcanzaron un máximo de 1.300 millones de dólares  en 2007, [ 306 ] y se la describió como un fármaco de "mil millones de dólares al año" antes de perder su protección de patente a partir de 2007. [ 43 ] [ 307 ] [ 256 ] En 2014, a pesar de la introducción del acetato de abiraterona en 2011 y la enzalutamida en 2012, la bicalutamida seguía siendo el fármaco más comúnmente prescrito en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). [ 43 ] Además, a pesar de no tener patente, se decía que la bicalutamida aún generaba unos cientos de millones de dólares en ventas al año para AstraZeneca. [ 43 ] Las ventas mundiales totales de la marca Casodex fueron aproximadamente US$ 13.4  mil millones a finales de 2018. [ 308 ] [ 309 ] [ 40 ] [ 310 ] [ 311 ] [ 306 ] [ 312 ] [ 313 ] [ 314 ] [ 315 ] [ 316 ]

Entre enero de 2007 y diciembre de 2009 (un período de tres años), se dispensaron 1.232.143 recetas de bicalutamida en EE. UU. , o aproximadamente 400.000 recetas por año. [ 44 ] Durante ese tiempo, la bicalutamida representó aproximadamente el 87,2 % del mercado de AINE , mientras que la flutamida representó el 10,5 % y la nilutamida el 2,3 %. [ 44 ] Aproximadamente el 96 % de las recetas de bicalutamida se escribieron para códigos de diagnóstico que indicaban claramente neoplasia . [ 44 ] Alrededor de 1.200, o el 0,1 % de las recetas de bicalutamida se dispensaron a pacientes pediátricos (de 0 a 16 años). [ 44 ]

Regulación

La bicalutamida es un medicamento de venta con receta . [ 83 ] No es una sustancia controlada en ningún país y, por lo tanto, no es una droga ilegal . [ 10 ] Sin embargo, la fabricación , venta , distribución y posesión de medicamentos de venta con receta están sujetas a regulación legal en todo el mundo. [ 317 ] [ 318 ] [ 319 ]

Investigación

La bicalutamida se ha estudiado en combinación con los inhibidores de la 5α-reductasa finasterida y dutasterida en el cáncer de próstata. [ 320 ] [ 321 ] [ 322 ] [ 323 ] [ 324 ] [ 325 ] [ 326 ] También se ha estudiado en combinación con raloxifeno , un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), para el tratamiento del cáncer de próstata. [ 327 ] [ 328 ] La bicalutamida se ha probado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado y metastásico AR -positivo ER / PR -negativo en mujeres en un estudio de fase II para esta indicación. [ 329 ] [ 330 ] [ 331 ] La enzalutamida también se está investigando para este tipo de cáncer. [ 332 ] [ 333 ] La bicalutamida también se ha estudiado en un ensayo clínico de fase II para el cáncer de ovario en mujeres. [ 334 ]

La bicalutamida se ha estudiado en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) en un ensayo de 24 semanas con 15 pacientes a una dosis de 50  mg/día. [ 335 ] [ 336 ] El volumen prostático disminuyó un 26 % en los pacientes que tomaron bicalutamida y las puntuaciones de los síntomas irritativos urinarios disminuyeron significativamente. [ 335 ] [ 336 ] Por el contrario, las tasas de flujo urinario máximo y los exámenes de flujo de presión urinaria no fueron significativamente diferentes entre la bicalutamida y el placebo. [ 335 ] [ 336 ] La disminución del volumen prostático lograda con bicalutamida fue comparable a la observada con el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida , que está aprobado para el tratamiento de la HPB. [ 337 ] [ 338 ] La sensibilidad mamaria (93%), la ginecomastia (54%) y la disfunción sexual (60%) se informaron como efectos secundarios de la bicalutamida en la dosis utilizada en el estudio, aunque no se produjeron interrupciones del tratamiento debido a efectos adversos y la función sexual se mantuvo en el 75% de los pacientes. [ 336 ] [ 106 ]

En 2017 , se completó en Italia un ensayo clínico de fase III de bicalutamida en combinación con un anticonceptivo oral combinado que contiene etinilestradiol para el tratamiento del hirsutismo severo en mujeres con SOP , bajo la supervisión de la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA). [ 57 ]

Se han sugerido antiandrógenos para el tratamiento de la COVID-19 en hombres y, a partir de mayo de 2020, la bicalutamida en dosis altas se encuentra en un ensayo clínico de fase II para este fin. [ 339 ] [ 340 ]

Uso veterinario

La bicalutamida puede utilizarse para tratar el hiperandrogenismo y la hiperplasia prostática benigna asociada, secundaria al hiperadrenocorticismo (causado por un exceso de andrógenos suprarrenales) en hurones machos . [ 341 ] [ 342 ] [ 343 ] Sin embargo, no se ha evaluado formalmente en estudios controlados para este fin. [ 343 ] [ 344 ]

Véase también

Referencias

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  344. ↑ Fox JG, Marini RP (26 de marzo de 2014). Biología y enfermedades del hurón . Wiley. pág. 980. ISBN  978-1-118-78273-6Se han propuesto otros agentes para el tratamiento médico de la endocrinopatía suprarrenal, pero no se han estudiado. Entre los posibles medicamentos se incluyen los bloqueadores del receptor de andrógenos flutamida y bicalutamida, el antiandrógeno finasterida, el inhibidor de estrógenos anastrozol y otro análogo de la GnRH, la goserelina. [...] Ninguno de estos fármacos se ha probado en ensayos clínicos controlados en hurones .

Lecturas adicionales

  • "Bicalutamida" . LiverTox: Información clínica y de investigación sobre lesiones hepáticas inducidas por fármacos . Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. 2017. PMID 31643303. NBK547970 – vía NCBI Bookshelf. 
  • Schellhammer PF, Davis JW (marzo de 2004). "Una evaluación de la bicalutamida en el tratamiento del cáncer de próstata". Clinical Prostate Cancer . 2 (4): 213– 219. doi : 10.3816/CGC.2004.n.002 . PMID 15072604 .