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Hematopoyesis clonal

La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado , o CHIP , es un fenómeno común relacionado con el envejecimiento en el que las células madre hematopoyéticas (CMH) u otros pr...

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La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado , o CHIP , es un fenómeno común relacionado con el envejecimiento en el que las células madre hematopoyéticas (CMH) u otros progenitores tempranos de células sanguíneas contribuyen a la formación de una subpoblación genéticamente distinta de células sanguíneas . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Como su nombre indica, esta subpoblación en la sangre se caracteriza por una mutación única compartida en el ADN de las células ; se cree que esta subpoblación se deriva "clonalmente" de una sola célula fundadora y, por lo tanto, está formada por "clones" genéticos del fundador. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] El establecimiento de una población clonal puede ocurrir cuando una célula madre o progenitora adquiere una o más mutaciones somáticas que le dan una ventaja competitiva en la hematopoyesis sobre las células madre/progenitoras sin estas mutaciones. [ 1 ] [ 3 ] Alternativamente, la hematopoyesis clonal puede surgir sin una mutación impulsora, a través de mecanismos como la deriva neutra en la población de células madre. [ 8 ] La hematopoyesis clonal puede ocurrir en personas que están completamente sanas, pero también se ha encontrado en personas con enfermedades hematológicas. [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] La población clonal puede variar en tamaño dependiendo de la persona, donde puede ser menos del 2% de la sangre o, en el otro extremo, puede crecer cerca del 100%. [ 4 ] [ 9 ] Se ha encontrado que la incidencia de hematopoyesis clonal aumenta drásticamente con la edad. Estudios recientes han demostrado que menos del 1% de la población menor de 40 años pero aproximadamente 10-20% de la población mayor de 70 años tiene hematopoyesis clonal observable. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Tener hematopoyesis clonal se ha relacionado con un riesgo más de 10 veces mayor de desarrollar un cáncer de sangre, aunque la probabilidad general sigue siendo baja. [ 4 ] [ 5 ] La hematopoyesis clonal no suele dar lugar a síntomas perceptibles, pero sí conlleva un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular . [ 1 ] [5 ] [ 11 ] Se ha demostrado que los pacientes con tumores sólidos o linfoma y hematopoyesis clonal tienen un peor pronóstico. [ 12 ]

Historia

La primera evidencia importante de la existencia de hematopoyesis clonal prevalente en personas sanas se presentó en la década de 1990. Utilizando el ensayo HUMARA , los científicos encontraron que había una inactivación no aleatoria del cromosoma X en la sangre de algunas mujeres sanas. [ 13 ] [ 14 ] Esto significa que una proporción mayor de lo esperado de la sangre tenía el silenciamiento de un cromosoma X específico en el par de cromosomas. Así como la observación de la misma mutación de ADN en un subconjunto de células sugiere una única fuente fundadora, este sesgo de inactivación del cromosoma X sugiere que se está generando un número mayor de células de lo esperado a partir del mismo precursor. Es importante destacar que estos hallazgos describieron un aumento en este sesgo no aleatorio con el aumento de la edad, lo que sugiere que mutaciones no observadas adquiridas con la edad podrían estar impulsando una expansión clonal . En la misma línea, otros estudios que utilizaron la tecnología HUMARA encontraron que las neoplasias hematológicas son enfermedades clonales incluso cuando no hay una anomalía cromosómica aparente, [ 15 ] [ 16 ] y que existen poblaciones clonales preleucémicas que preceden a la leucemia mieloide aguda (LMA) . [ 17 ] Dado que el ensayo HUMARA se basa en el estado epigenético de las células, los determinantes genéticos subyacentes de la expansión clonal aún no se habían descubierto.

Este conjunto de evidencias llevó a sugerir en 2005 que las mutaciones impulsoras en la leucemia se adquieren de manera gradual. [ 18 ] Este modelo ha recibido apoyo de estudios que muestran subpoblaciones de células sanguíneas que albergan mutaciones somáticas iniciadoras pero no tardías en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) , [ 19 ] [ 20 ] leucemia de células pilosas (LCP) , [ 21 ] y LMA. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

La combinación de estas dos ideas, que la hematopoyesis clonal podría ser común en la población anciana y que la LMA evoluciona a partir de poblaciones preleucémicas, condujo a la hipótesis de que las mutaciones asociadas a la malignidad también podrían contribuir a la hematopoyesis clonal asintomática en individuos sanos. [ 1 ] Esta visión obtuvo apoyo mecanicista en 2012 cuando se descubrió que varias de las mujeres que mostraron evidencia de hematopoyesis clonal a través de la inactivación sesgada del cromosoma X también tenían mutaciones en el gen TET2 asociado a la malignidad hematológica . [ 25 ]

En 2014, varios estudios independientes confirmaron la presencia de mutaciones asociadas a malignidad en la sangre de individuos que no presentan signos clínicos de malignidad hematológica. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] En conjunto, estos estudios han demostrado la incidencia generalizada de hematopoyesis clonal en la población adulta sana y han estimulado nuevos esfuerzos para ampliar nuestra comprensión de la hematopoyesis clonal en la salud y la enfermedad. El término "hematopoyesis clonal de potencial indeterminado" (CHIP) se propuso más tarde ese año para describir a las personas que no tienen una malignidad que cumpla con los criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud, pero que tienen mutaciones somáticas en células madre y progenitoras hematopoyéticas que involucran genes que se han asociado con malignidad hematológica, y estas mutaciones están presentes en células sanguíneas con una frecuencia alélica variante de al menos el 2%. [ 3 ] El umbral del 2% se eligió en parte debido a limitaciones técnicas (es decir, sensibilidad analítica de los ensayos de secuenciación disponibles clínicamente) pero también porque los clones muy pequeños tienen una importancia clínica incierta.

genética de poblaciones

La llegada de la secuenciación de ADN de nueva generación ha permitido la identificación dirigida de mutaciones somáticas implicadas en la hematopoyesis clonal a nivel poblacional. Los estudios realizados hasta 2017 son en gran medida consistentes en sus principales hallazgos. Un hallazgo común ha sido que la hematopoyesis clonal observable está prácticamente ausente en la población menor de 40 años, con un marcado aumento en su frecuencia después de los 60 años. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] De hecho, la evidencia de estos estudios sugiere que entre el 10 % y el 20 % de la población mayor de 70 años tiene hematopoyesis clonal. Solo en los EE. UU., esto significa que, en el extremo inferior, unos 2.975.000 adultos mayores de 70 años viven con esta condición. [ 26 ]

Número estimado de personas afectadas por hematopoyesis clonal de la población total de EE. UU., por grupo de edad. [ 5 ] [ 26 ]

Otro hallazgo común principal es que existen muchas mutaciones diferentes involucradas en la hematopoyesis clonal. Muchas de estas se clasifican en reguladores epigenéticos ( DNMT3a , TET2 y ASXL1 ), proteínas de señalización ( JAK2 ), componentes del espliceosoma ( SF3B1 y SRSF2 ) o miembros de la respuesta al daño del ADN ( TP53 y PPM1D ). [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 27 ] Muchas personas diagnosticadas con hematopoyesis clonal tienen una mutación en un solo gen, aunque un número significativo tiene mutaciones en dos o más genes. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] El número y la variedad de mutaciones observadas sugieren que estas mutaciones pueden contribuir a la hematopoyesis clonal mediante varios mecanismos distintos, que se analizan con más detalle a continuación. Si bien DNMT3A es la mutación impulsora más frecuente, las mutaciones de TET2 y de genes de empalme son más frecuentes en personas mayores de 75 años. [ 28 ]

También existe evidencia limitada que sugiere que la hematopoyesis clonal puede ser ubicua en adultos sanos, aunque en niveles extremadamente bajos (menos del 0,1 % de las células sanguíneas periféricas). Un estudio que empleó el método ultrasensible de PCR digital de gotas encontró que el 95 % de los individuos estudiados (19 de 20) entre las edades de 50 y 70 años tenían al menos hematopoyesis clonal de bajo nivel. [ 29 ] Este hallazgo no necesariamente entra en conflicto con informes anteriores que indican que la hematopoyesis clonal no es ubicua en este grupo de edad, ya que los diseños experimentales de estos estudios previos obligan al uso de un umbral más alto para identificar la hematopoyesis clonal legítima. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Actualmente se están realizando estudios para examinar qué factores genéticos y epidemiológicos pueden influir en la adquisición de mutaciones en la hematopoyesis clonal. Una vez mutadas, las células madre hematopoyéticas con una ventaja adaptativa relativa dan lugar a clones capaces de expandirse, en un tipo de selección darwiniana. [ 28 ]

Biología

Se cree que la hematopoyesis clonal se origina en las células madre hematopoyéticas que producen la sangre. Un adulto tiene aproximadamente entre 10 000 y 20 000 CMH. [ 30 ] El hecho de que estas células se mantengan durante toda la vida y que cada CMH pueda adquirir aproximadamente una mutación en un exón codificante de proteínas cada década [ 31 ] implica que un individuo anciano tendrá cierto grado de mosaicismo genético, es decir, una variedad de células con diferentes mutaciones únicas, dentro de su población de CMH. Sin embargo, esto no conduce a la hematopoyesis clonal en todos los casos. Solo cuando la mutación genética confiere una ventaja selectiva a su huésped o existe otra dinámica favorable de células madre se produce una expansión clonal.

Mutaciones conductoras candidatas

Existen varios mecanismos generales mediante los cuales una mutación podría proporcionar tal ventaja, y es probable que las mutaciones encontradas en la hematopoyesis clonal actúen a través de diferentes vías. En primer lugar, una mutación podría proporcionar una ventaja de crecimiento, provocando que las células madre hematopoyéticas (CMH) se dividan más rápidamente y contribuyan con una mayor proporción de las células sanguíneas maduras. Este podría ser el caso de mutaciones en genes relacionados con la señalización, como la que causa la sustitución activadora V617F en la proteína de señalización JAK2. Las mutaciones en los genes de respuesta al daño del ADN parecen tener más probabilidades de actuar a través de un segundo mecanismo: permitir la supervivencia y proliferación de las CMH bajo un estrés citotóxico normalmente letal. [ 1 ] [ 32 ]

Es más probable que otros mecanismos estén asociados con la alteración de los reguladores epigenéticos, que comprende el 80% de las mutaciones observadas en la hematopoyesis clonal. Un tercer mecanismo de acción potencial es que la mutación hace que las células progenitoras derivadas de HSC sean menos capaces de diferenciarse en células sanguíneas maduras. Esto permitiría que estas células continúen dividiéndose incluso después de que normalmente se hubieran detenido, ya que las células progenitoras pueden dividirse mientras que las células sanguíneas maduras normales no. Una cuarta posibilidad es que la mutación haga que las células progenitoras y las células derivadas de ellas se asemejen más a las células madre en su capacidad de seguir dividiéndose. Las dos posibilidades anteriores son muy similares en términos de resultado fisiológico y difieren principalmente en lo que sucede a nivel del ADN: si se suprimen los genes de diferenciación o se regula positivamente un programa de células madre. Una última posibilidad es que se cree un gradiente de estados epigenéticos en las células HSC y progenitoras, y que las células con la epigenética más favorable puedan crecer más rápido que las células no mutadas. [ 1 ]

Mecanismos de conductores no candidatos

Una expansión de células sanguíneas a partir de una sola fuente no requiere necesariamente que una mutación actúe como fuerza impulsora. Una gran proporción de la población que exhibe hematopoyesis clonal no tiene mutaciones identificables en genes impulsores candidatos conocidos. [ 4 ] [ 8 ] Una posible explicación es que, dentro de un espectro natural de estados epigenéticos heredables, hay aquellos que aumentan la autorrenovación o proliferación de una célula madre y su progenie. [ 8 ] Otra explicación es que un proceso de "deriva neutra" [ 33 ] causa el predominio de una población de células madre clonales con el tiempo. En este escenario, todas las células madre tienen un potencial proliferativo igual, pero algunas de ellas mueren de manera estocástica, lo que lleva a que algunas de las células restantes proliferen para reemplazarlas. [ 8 ] [ 34 ] Esto puede equipararse a un juego de azar donde todos los jugadores comienzan con las mismas probabilidades de ganar. A medida que se juega, surgirán ganadores y perdedores a pesar de las posiciones iniciales iguales. [ 34 ]

Implicaciones para la salud humana

La hematopoyesis clonal por sí sola no se considera un cáncer hematológico; sin embargo, cada vez hay más evidencia de que esta condición puede afectar negativamente la salud humana. Se ha propuesto denominar al grupo de individuos que tienen hematopoyesis clonal definida por una mutación en un gen asociado a malignidad pero sin evidencia de enfermedad (como citopenia , displasia o células "blastos" inmaduras en la médula ósea) como Hematopoyesis Clonal de Potencial Indeterminado (HCPI) . [ 1 ] [ 3 ] [ 35 ] Se ha propuesto tentativamente una afectación clonal (a veces denominada simplemente como el tamaño de un "clon") del 2% de la sangre como umbral, aunque se discute que un umbral más bajo que sea más inclusivo también podría ser apropiado. [ 1 ] [ 3 ] [ 29 ] [ 36 ] Este umbral puede depender en última instancia de si los clones deben alcanzar un cierto tamaño antes de influir en la salud. El nivel en el que un clon comienza a tener un impacto clínico potencial es una cuestión abierta, aunque ya existen datos que sugieren que los clones más grandes tienen un mayor efecto en la salud. [ 5 ]

Se ha demostrado que la presencia de hematopoyesis clonal/CHIP aumenta el riesgo de cáncer de sangre y se correlaciona con un mayor riesgo de mortalidad general. [ 4 ] [ 5 ] [ 8 ] [ 27 ] Esto es cierto tanto para la hematopoyesis clonal con impulsores candidatos conocidos como en casos sin dichos impulsores. [ 8 ]

Riesgo de cáncer de sangre

Un área de la salud en la que se ha demostrado definitivamente que CHIP influye es el riesgo de progresión a cáncer de sangre. En un año determinado, una pequeña fracción de la población general desarrollará un cáncer hematológico como el síndrome mielodisplásico (SMD) o la leucemia mieloide aguda (LMA); se estima que solo 3 a 4 personas por cada 100 000 contraerán SMD en un año determinado, [ 37 ] y 4 personas por cada 100 000 desarrollarán LMA. [ 38 ] Con CHIP, el riesgo de adquirir una neoplasia hematológica como SMD o LMA aumenta más de 10 veces. [ 4 ] [ 5 ] A pesar de este mayor riesgo, las personas con CHIP siguen teniendo un riesgo general bajo de desarrollar un cáncer de sangre, con solo alrededor de 0,5-1,0 % de transformación por año. [ 1 ]

El riesgo de transformación a neoplasia mieloide depende de la mutación específica y del tamaño del clon. Las mutaciones únicas de DNMT3A presentan el menor riesgo de progresión, mientras que los genes de factores de empalme JAK2 , TP53 , IDH1 , IDH2 , FLT3 y RUNX1 presentan el mayor riesgo. La puntuación de riesgo de hematopoyesis clonal (CHRS) puede utilizarse para estimar el riesgo de progresión a neoplasia mieloide. La CHRS predice un riesgo alto, intermedio o bajo en función de la presencia o ausencia de mutaciones en genes de alto riesgo, el tamaño del clon, el número de mutaciones diferentes, la presencia de macrocitosis (VCM ≥100 fL), anisocitosis (RDW ≥ 15%), citopenias ( anemia , neutropenia o trombocitopenia ) y una edad ≥ 65 años. [ 39 ]

riesgo cardiovascular

Una segunda área de salud que puede verse afectada por CHIP es el riesgo de infarto y accidente cerebrovascular . Se ha identificado una fuerte asociación entre CHIP e infarto/accidente cerebrovascular isquémico en un conjunto de datos genéticos humanos, donde CHIP fue un predictor más fuerte de infarto/accidente cerebrovascular que si un paciente era fumador, tenía hipertensión, tenía colesterol alto o tenía sobrepeso. En este estudio, que muestra correlación pero no causalidad, las personas con CHIP tenían 2,3 veces más probabilidades de tener un infarto, o 4,4 veces más probabilidades si la frecuencia del alelo variante (VAF, una medida del tamaño del clon) [ 40 ] en su sangre era mayor que 0,10, que los controles emparejados sin CHIP. [ 5 ] También se ha encontrado que hay un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en pacientes que presentan CHIP y reciben trasplante de células madre derivadas del propio paciente. [ 10 ] Además del infarto y el accidente cerebrovascular, los estudios en humanos sugieren también una asociación de CHIP con insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas . [ 41 ] [ 42 ]

La idea de que CHIP tenga un papel causal en los ataques cardíacos/accidentes cerebrovasculares en humanos ha sido respaldada por un estudio de 2017 que mostró que la alteración del gen Tet2 CHIP en ratones condujo causalmente a una aterosclerosis acelerada , [ 43 ] y este hallazgo en ratones ha sido validado de forma independiente. [ 11 ] La posibilidad de que las mutaciones somáticas en la sangre contribuyan no solo al riesgo de cáncer sino también al ataque cardíaco y al accidente cerebrovascular ha generado mucha discusión en publicaciones científicas de alto nivel [ 44 ] [ 45 ] y un gran estudio multicohorte publicado en 2017 parece confirmar el vínculo causal entre CHIP y la enfermedad cardiovascular en humanos. [ 11 ]

Comorbilidades

Además de sus efectos en aquellos que de otro modo se considerarían sanos, CHIP puede tener implicaciones en ciertos contextos de enfermedades. Se ha demostrado que los pacientes con CHIP que reciben trasplante autólogo de células madre (ASCT) como parte de su tratamiento para el linfoma tienen peores resultados que los pacientes sin CHIP. El peor pronóstico para estos pacientes se debe tanto a un aumento en neoplasias mieloides posteriores relacionadas con la terapia como a un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular. [ 10 ] La expansión clonal puede estar relacionada con el inflammaging , la inflamación sistémica de bajo nivel implicada en enfermedades crónicas relacionadas con la edad. [ 46 ] Tanto el envejecimiento como la inflamación persistente agotan las células madre hematopoyéticas normales al requerir una mayor proliferación para reponer las células inmunitarias. [ 47 ] CHIP se ha documentado en personas con infección por VIH [ 48 ] y enfermedad autoinmune. [ 49 ] Se cree que los interferones , la interleucina-6 , el TNF-alfa y la vía del TGF-beta desempeñan un papel en el envejecimiento inflamatorio en relación con las neoplasias hematológicas. [ 50 ]

Los síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea conllevan un riesgo de malignidad mieloide, particularmente cuando hay mutaciones de la línea germinal en CEBPA , DDX41 , GATA2 , RUNX1 o SAMD9/9L. Algunos ejemplos incluyen ribosomopatías como el síndrome de Schwachman-Diamond , en el que las mutaciones en EIF6 pueden conducir a una activación aberrante de p53 ; la neutropenia congénita grave , en la que la mutación de CSF3R puede conducir a una hiperproliferación mieloide; telomeropatías como la disqueratosis congénita con mutaciones adquiridas en el promotor de TERT y la anemia de Fanconi . [ 51 ] Las mutaciones hereditarias de DNMT3A causan el síndrome de Tatton-Brown-Rahman, caracterizado por un hábito corporal más grande y discapacidad intelectual. [ 52 ]

Los síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea representan una forma de envejecimiento prematuro de la médula ósea. En pacientes con estos síndromes y en pacientes de edad avanzada, pueden surgir mutaciones asociadas a la hematopoyesis clonal como respuesta adaptativa a un nicho hematopoyético que se deteriora progresivamente, es decir, una disminución de la reserva de células madre hematopoyéticas . Las células madre mutadas adquieren entonces una ventaja de autorrenovación. [ 50 ]

Tratamiento

Actualmente no existen terapias para ralentizar o atacar las mutaciones CHIP. Junto con el hecho de que la progresión de CHIP a una neoplasia hematológica propiamente dicha sigue siendo infrecuente, los expertos médicos se han opuesto a la detección precoz de CHIP, pero sugieren un seguimiento rutinario para los hallazgos incidentales de CHIP. [ 1 ] [ 3 ]

Trastornos asociados

La hematopoyesis clonal se compara a veces con trastornos sanguíneos no relacionados, como la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) y la linfocitosis monoclonal de células B (MBL), con las que guarda similitudes en su aparente predisposición a una enfermedad hematológica más avanzada, combinada con la ausencia de síntomas y un riesgo general bajo de progresión. [ 1 ] [ 3 ]

La adquisición de mutaciones adicionales puede causar que CHIP se transforme en los trastornos sanguíneos relacionados SMD y LMA . [ 3 ] [ 35 ] Las citopenias clonales de significado indeterminado (CCUS) se definen [ 53 ] como:

  • Una o más mutaciones somáticas que se encuentran habitualmente en pacientes con neoplasias mieloides, detectadas en la médula ósea o en células de sangre periférica con una carga alélica de ≥ 2 %.
  • Citopenia persistente (≥ 4 meses) en uno o más linajes de células sanguíneas periféricas.
  • No se cumplen los criterios diagnósticos de neoplasia mieloide.
  • Se excluyen todas las demás causas de citopenia y aberración molecular.

El síndrome de CCUS tiene un riesgo mucho mayor de progresión a SMD/LMA que el síndrome CHIP. Las mutaciones más frecuentes en el síndrome de CCUS se encuentran en reguladores epigenéticos ( DNMT3A , TET2 y ASXL1 ), factores de empalme de ARN ( SF3B1 , SRSF2), TP53 y PPM1D . [ 50 ] Es probable que ocurra una progresión mutacional, de modo que los factores de empalme muten tempranamente en el desarrollo del SMD, mientras que las mutaciones en las vías de señalización ( FLT3 , PTPN11 y RAS ) y los factores de transcripción ( CEBPA y RUNX1 ) ocurren como un evento tardío. [ 50 ]

Véase también

Referencias

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