Acetato de medroxiprogesterona

El acetato de medroxiprogesterona ( MPA ), también conocido como acetato de medroxiprogesterona de depósito ( DMPA ) en forma inyectable y vendido bajo la marca Depo-Provera entre otras, es un medicamento hormonal del tipo progestina . ^{[10] [4]} Se utiliza como método anticonceptivo y como parte de la terapia hormonal menopáusica . ^{[10] [4]} También se utiliza para tratar la endometriosis , el sangrado uterino anormal , la parafilia y ciertos tipos de cáncer . ^[10] El medicamento está disponible tanto solo como en combinación con un estrógeno . ^{[11] [12]} Se toma por vía oral , se usa debajo de la lengua o se inyecta en un músculo o grasa . ^[10]

Los efectos secundarios comunes incluyen alteraciones menstruales como ausencia de períodos , dolor abdominal y dolores de cabeza . ^[10] Los efectos secundarios más graves incluyen pérdida ósea , coágulos de sangre , reacciones alérgicas y problemas hepáticos . ^[10] No se recomienda su uso durante el embarazo ya que puede dañar al bebé . ^[10] El MPA es un progestágeno artificial y, como tal, activa el receptor de progesterona , el objetivo biológico de la progesterona . ^[4] También tiene actividad androgénica y actividad glucocorticoide débil . Debido a su actividad progestágena, el MPA disminuye la liberación de gonadotropinas del cuerpo y puede suprimir los niveles de hormonas sexuales . ^[13] Funciona como una forma de control de la natalidad al prevenir la ovulación . ^[10]

El MPA se descubrió en 1956 y se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1959. ^{[14] [15] [10]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^[16] El MPA es la progestina más utilizada en la terapia hormonal menopáusica y en los anticonceptivos con progestágeno solo . ^{[17] [18]} El DMPA está aprobado para su uso como una forma de anticonceptivo de acción prolongada en más de 100 países. ^{[19] [20]} En 2021, fue el medicamento número 238 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. ^{[21] [22]}

El uso más común de MPA es en forma de DMPA como un anticonceptivo inyectable de progestágeno solo de acción prolongada para prevenir el embarazo en las mujeres. Es un anticonceptivo extremadamente eficaz cuando se usa con dosis relativamente altas para prevenir la ovulación . El MPA también se usa en combinación con un estrógeno en la terapia hormonal menopáusica en mujeres posmenopáusicas para tratar y prevenir los síntomas de la menopausia como sofocos , atrofia vaginal y osteoporosis . ^[4] Se utiliza en la terapia hormonal menopáusica específicamente para prevenir la hiperplasia endometrial y el cáncer que de otro modo serían inducidos por una terapia prolongada con estrógenos sin oposición en mujeres con úteros intactos . ^{[4] [23]} Además de la anticoncepción y la terapia hormonal menopáusica, el MPA se usa en el tratamiento de trastornos ginecológicos y menstruales como dismenorrea , amenorrea y endometriosis . ^[24] Junto con otras progestinas, el MPA se desarrolló para permitir la terapia oral con progestágenos, ya que la progesterona (la hormona progestágena producida por el cuerpo humano) no se podía tomar por vía oral durante muchas décadas antes de que se desarrollara el proceso de micronización y se volviera factible en términos de fabricación farmacéutica . ^[25]

El DMPA reduce el impulso sexual en los hombres y se utiliza como una forma de castración química para controlar el comportamiento sexual inapropiado o no deseado en aquellos con parafilias o hipersexualidad , incluidos los delincuentes sexuales convictos . ^{[26] [27]} El DMPA también se ha utilizado para tratar la hiperplasia prostática benigna , como un estimulante paliativo del apetito para pacientes con cáncer y en dosis altas (800 mg por día) para tratar ciertos cánceres dependientes de hormonas, incluido el cáncer de endometrio , el cáncer renal y el cáncer de mama . ^{[28] [29] [30] [31] [32]} El MPA también se ha prescrito en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero debido a sus efectos progestágenos y antiandrogénicos funcionales. ^[33] Se ha utilizado para retrasar la pubertad en niños con pubertad precoz, pero no es satisfactorio para este propósito, ya que no puede suprimir completamente la pubertad. ^[34] Se ha informado que el DMPA en dosis altas también es definitivamente eficaz en el tratamiento del hirsutismo . ^[35]

Aunque no se utiliza como tratamiento para la epilepsia , se ha descubierto que el MPA reduce la frecuencia de las convulsiones y no interactúa con los medicamentos antiepilépticos . El MPA no interfiere con la coagulación sanguínea y parece mejorar los parámetros sanguíneos en mujeres con anemia de células falciformes . De manera similar, el MPA no parece afectar el metabolismo hepático y puede mejorar la cirrosis biliar primaria y la hepatitis crónica activa . Las mujeres que toman MPA pueden experimentar manchado poco después de comenzar a tomar el medicamento, pero generalmente no es lo suficientemente grave como para requerir intervención médica. Con un uso más prolongado, puede ocurrir amenorrea (ausencia de menstruación ), así como menstruación irregular , que es una fuente importante de insatisfacción, aunque ambos pueden resultar en mejoras con la deficiencia de hierro y el riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica y, a menudo, no resultan en la interrupción del medicamento. ^[29]

El DMPA, con marcas comerciales como Depo-Provera y Depo-SubQ Provera 104, se utiliza en la anticoncepción hormonal como anticonceptivo inyectable de larga duración a base de progestágeno solo para prevenir el embarazo en las mujeres. ^{[38] [39]} Se administra mediante inyección intramuscular o subcutánea y forma un depósito de larga duración , del cual se libera lentamente durante un período de varios meses. Tarda una semana en hacer efecto si se administra después de los primeros cinco días del ciclo menstrual, y es efectivo inmediatamente si se administra durante los primeros cinco días del ciclo menstrual. Las estimaciones de las tasas de fracaso en el primer año son de alrededor del 0,3 %. ^[40]

Trussell estimó que la tasa de fracaso del uso perfecto en el primer año de DMPA fue del 0,3 % como el promedio de las tasas de fracaso en siete ensayos clínicos. ^{[40] [41]} Se consideró que el uso era perfecto porque los ensayos clínicos midieron la eficacia durante el uso real de DMPA, definido como no más de 14 o 15 semanas después de una inyección (es decir, no más de 1 o 2 semanas de retraso para una próxima inyección).

Antes de 2004, la tasa de fallas de uso típico de DMPA de Trussell era la misma que su tasa de fallas de uso perfecto : 0,3 %. ^[42]

• Tasa de fracaso estimada en el primer año de uso típico de DMPA = 0,3 % en:
  • Tecnología anticonceptiva, 16ª edición revisada (1994) ^[43]
  • Tecnología anticonceptiva, 17ª edición revisada (1998) ^[44]
    • Adoptada en 1998 por la FDA para su guía actual de Etiquetado Uniforme de Anticonceptivos ^[45]

En 2004, utilizando la tasa de fallas de la NSFG de 1995, Trussell aumentó (en 10 veces) su tasa de fallas de uso típico para DMPA del 0,3% al 3%. ^{[40] [41]}

• Tasa de fracaso estimada en el primer año de uso típico de DMPA = 3 % en:
  • Tecnología anticonceptiva, 18ª edición revisada (2004) ^[40]
  • Tecnología anticonceptiva, 19ª edición revisada (2007) ^[46]

Trussell no utilizó las tasas de fallas de NSFG de 1995 como tasas de fallas de uso típico para los otros dos anticonceptivos de acción prolongada que estaban disponibles recientemente, el implante Norplant (2,3%) y el DIU de cobre ParaGard T 380A (3,7%), que eran (al igual que con el DMPA) un orden de magnitud más alto que en los ensayos clínicos. Dado que Norplant y ParaGard no dejan lugar a errores de la usuaria, Trussell atribuyó sus tasas de fallas de NSFG de 1995 mucho más altas a la sobrenotificación de anticonceptivos en el momento de una concepción que dio lugar a un nacimiento vivo. ^{[40] [47] [41]}

El DMPA tiene una serie de ventajas y beneficios: ^{[48] [49] [39] [50]}

• Altamente eficaz para prevenir el embarazo. ^{[ cita requerida ]}
• Se inyecta cada 12 semanas. La única medida continua es programar inyecciones de seguimiento posteriores cada doce semanas y controlar los efectos secundarios para asegurarse de que no requieran atención médica. ^{[ cita requerida ]}
• Sin estrógenos . No aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda , embolia pulmonar , accidente cerebrovascular o infarto de miocardio . ^{[ cita requerida ]}
• Interacciones farmacológicas mínimas (en comparación con otros anticonceptivos hormonales ). ^{[ cita requerida ]}
• Disminución del riesgo de cáncer de endometrio . El DMPA reduce el riesgo de cáncer de endometrio en un 80%. ^{[51] [52] [53]} Se cree que la reducción del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de DMPA se debe tanto al efecto antiproliferativo directo del progestágeno en el endometrio como a la reducción indirecta de los niveles de estrógeno por la supresión del desarrollo folicular ovárico. ^[54]
• Disminución del riesgo de anemia por deficiencia de hierro , enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) y embarazo ectópico . ^{[55] [56]}
• Disminución de los síntomas de la endometriosis .
• Disminución de la incidencia de dismenorrea primaria , dolor de ovulación y quistes ováricos funcionales .
• Disminución de la incidencia de convulsiones en mujeres con epilepsia . Además, a diferencia de la mayoría de los demás anticonceptivos hormonales, la eficacia anticonceptiva del DMPA no se ve afectada por los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas . ^[57]
• Disminución de la incidencia y gravedad de las crisis de células falciformes en mujeres con enfermedad de células falciformes. ^[39]

El Departamento de Salud del Reino Unido ha promovido activamente el uso de anticonceptivos reversibles de acción prolongada desde 2008, en particular entre los jóvenes; ^[58] a raíz de las directrices del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica de octubre de 2005. ^[59] El asesoramiento sobre estos métodos anticonceptivos se ha incluido en el Marco de Calidad y Resultados de 2009 , una "buena práctica" para la atención primaria. ^[60]

Los defensores de la terapia hormonal bioidéntica creen que la progesterona ofrece menos efectos secundarios y una mejor calidad de vida en comparación con el MPA. ^[61] La evidencia de este punto de vista ha sido cuestionada; el MPA se absorbe mejor cuando se toma por vía oral, con una vida media de eliminación mucho más larga que conduce a niveles sanguíneos más estables ^[62] aunque puede conducir a una mayor sensibilidad mamaria y sangrado vaginal más esporádico . ^[61] Los dos compuestos no se diferencian en su capacidad para suprimir la hiperplasia endometrial , ^[61] ni tampoco aumenta el riesgo de embolia pulmonar . ^[63] Los dos medicamentos no se han comparado adecuadamente en pruebas directas para sacar conclusiones claras sobre la seguridad y la superioridad. ^[25]

El MPA está disponible solo en forma de comprimidos orales de 2,5, 5 y 10 mg , como una suspensión acuosa microcristalina de 150 mg/ml (1 ml) o 400 mg/ml (2,5 ml) para inyección intramuscular , y como una suspensión acuosa microcristalina de 104 mg (0,65 ml de 160 mg/ml) para inyección subcutánea . ^{[64] [65]} También se ha comercializado en forma de comprimidos orales de 100, 200, 250, 400 y 500 mg; suspensiones orales de 500 y 1000 mg; y como una suspensión acuosa microcristalina de 50 mg/ml para inyección intramuscular. ^{[66] [67]} Anteriormente también estaba disponible una suspensión acuosa microcristalina de 100 mg/ml para inyección intramuscular. ^[64] Además de las formulaciones de un solo fármaco, el MPA está disponible en forma de comprimidos orales en combinación con estrógenos conjugados (CEE), estradiol y valerato de estradiol para su uso en la terapia hormonal menopáusica, y está disponible en combinación con cipionato de estradiol en una suspensión acuosa microcristalina como anticonceptivo inyectable combinado . ^{[11] [12] [64] [19]}

Depo-Provera es el nombre comercial de una suspensión acuosa microcristalina de 150 mg de DMPA que se administra mediante inyección intramuscular. La inyección debe inyectarse en el muslo, la nalga o el músculo deltoides cuatro veces al año (cada 11 a 13 semanas) y brinda protección contra el embarazo instantáneamente después de la primera inyección. ^[68] Depo-subQ Provera 104 es una variación del DMPA intramuscular original que, en cambio, es una dosis microcristalina de 104 mg en suspensión acuosa que se administra mediante inyección subcutánea. Contiene el 69 % del MPA que se encuentra en la formulación original de DMPA intramuscular. Se puede inyectar utilizando una aguja de inyección más pequeña que inserta el medicamento justo debajo de la piel, en lugar de en el músculo, ya sea en el abdomen o el muslo. Esta inyección subcutánea afirma reducir los efectos secundarios del DMPA al mismo tiempo que mantiene todos los mismos beneficios del DMPA intramuscular original.

Generalmente no se recomienda el MPA debido al riesgo inaceptable para la salud o porque no está indicado en los siguientes casos: ^{[69] [70]}

Condiciones en las que los riesgos teóricos o comprobados generalmente superan las ventajas de usar DMPA:

• Múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular arterial
• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar actual
• Dolor de cabeza por migraña con aura al usar DMPA
• Antes de la evaluación de un sangrado vaginal inexplicable que se sospecha que es una afección grave
• Antecedentes de cáncer de mama y sin evidencia de enfermedad actual durante cinco años.
• Enfermedad hepática activa : ( hepatitis viral aguda , cirrosis descompensada grave , tumores hepáticos benignos o malignos )
• Condiciones preocupantes por deficiencia de estrógeno y niveles reducidos de HDL que teóricamente aumentan el riesgo cardiovascular:
  • Hipertensión con enfermedad vascular
  • Historia y situación actual de la cardiopatía isquémica
  • Historia de accidente cerebrovascular
  • Diabetes durante más de 20 años o con nefropatía / retinopatía / neuropatía o enfermedad vascular

Condiciones que representan un riesgo inaceptable para la salud si se utiliza DMPA:

• Cáncer de mama actual o reciente (un tumor sensible a las hormonas)

Condiciones en las que no está indicado su uso y no debe iniciarse:

• Embarazo

No se recomienda el uso de MPA antes de la menarquia ni antes o durante la recuperación de una cirugía . ^[71]

En las mujeres, los efectos adversos más comunes del MPA son acné, cambios en el flujo menstrual, somnolencia y puede causar defectos de nacimiento si lo toman mujeres embarazadas. Otros efectos secundarios comunes incluyen dolor en los senos , aumento del vello facial, disminución del vello del cuero cabelludo, dificultad para conciliar o mantener el sueño, dolor de estómago y pérdida o aumento de peso. ^[24] Se ha informado de una disminución de la libido como efecto secundario del MPA en mujeres. ^[72] El DMPA puede afectar el sangrado menstrual. Después de un año de uso, el 55% de las mujeres experimentan amenorrea (falta de períodos); después de dos años, la tasa aumenta al 68%. En los primeros meses de uso se informó "sangrado o manchado irregular o impredecible, o, raramente, sangrado abundante o continuo". ^[73] El MPA no parece estar asociado con la deficiencia de vitamina B _12. ^[74] Los datos sobre el aumento de peso con DMPA también son inconsistentes. [ ^{75] [76]}

En dosis altas para el tratamiento del cáncer de mama, el MPA puede causar aumento de peso y puede empeorar la diabetes mellitus y el edema (particularmente de la cara). Los efectos adversos alcanzan su punto máximo a las cinco semanas y se reducen con dosis más bajas. Los efectos menos frecuentes pueden incluir trombosis (aunque no está claro si esto es realmente un riesgo, no se puede descartar), dolor al orinar , dolor de cabeza , náuseas y vómitos . Cuando se usa como una forma de terapia de privación de andrógenos en hombres, las quejas más frecuentes incluyen reducción de la libido , impotencia , reducción del volumen de eyaculación y, en tres días, castración química . En dosis extremadamente altas (usadas para tratar el cáncer, no para la anticoncepción), el MPA puede causar supresión suprarrenal y puede interferir con el metabolismo de los carbohidratos, pero no causa diabetes . ^[29]

Cuando se utiliza como una forma de control de la natalidad inyectable, hay un retraso en el retorno de la fertilidad . El retorno promedio a la fertilidad es de 9 a 10 meses después de la última inyección, tardando más en las mujeres con sobrepeso u obesas. A los 18 meses después de la última inyección, la fertilidad es la misma que en las usuarias anteriores de otros métodos anticonceptivos. ^{[48] [49]} Los fetos expuestos a progestágenos han demostrado tasas más altas de anomalías genitales, bajo peso al nacer y aumento del embarazo ectópico , particularmente cuando el MPA se utiliza como una forma inyectable de control de la natalidad a largo plazo. Un estudio de embarazos accidentales entre mujeres pobres en Tailandia encontró que los bebés que habían estado expuestos al DMPA durante el embarazo tenían un mayor riesgo de bajo peso al nacer y una probabilidad 80% mayor de lo habitual de morir en el primer año de vida. ^[77]

Ha habido preocupaciones sobre un posible riesgo de depresión y cambios de humor con progestinas como el MPA, y esto ha llevado a la renuencia de algunos médicos y mujeres a usarlos. ^{[78] [79]} Sin embargo, contrariamente a creencias ampliamente aceptadas, la mayoría de las investigaciones sugieren que las progestinas no causan efectos psicológicos adversos como depresión o ansiedad . ^[78] Una revisión sistemática de 2018 de la relación entre la anticoncepción basada en progestina y la depresión incluyó tres estudios grandes de DMPA y no informó ninguna asociación entre DMPA y depresión. ^[80] Según una revisión de 2003 de DMPA, la mayoría de los estudios clínicos publicados indican que DMPA no está asociado con la depresión, y los datos generales respaldan la noción de que el medicamento no afecta significativamente el estado de ánimo. ^[81]

En el estudio más grande que ha evaluado la relación entre el MPA y la depresión hasta la fecha, en el que más de 3.900 mujeres fueron tratadas con DMPA durante hasta 7 años, la incidencia de depresión fue poco frecuente en 1,5% y la tasa de interrupción debido a la depresión fue del 0,5%. ^{[80] [38] [82]} Este estudio no incluyó datos de referencia sobre la depresión, ^[82] y debido a la incidencia de depresión en el estudio, la FDA exigió que el etiquetado del paquete de DMPA indicara que las mujeres con depresión deben ser observadas cuidadosamente y que el DMPA debe interrumpirse si la depresión recurre. ^[80] Un estudio posterior de 495 mujeres tratadas con DMPA en el transcurso de 1 año encontró que la puntuación media de depresión disminuyó ligeramente en todo el grupo de usuarias continuas de 7,4 a 6,7 ​​(en un 9,5%) y disminuyó en el quintil de ese grupo con las puntuaciones de depresión más altas al inicio del estudio de 15,4 a 9,5 (en un 38%). ^[82] Con base en los resultados de este estudio y otros, comenzó a surgir un consenso de que el DMPA de hecho no aumenta el riesgo de depresión ni empeora la gravedad de la depresión preexistente. ^{[76] [82] [38]}

De manera similar al caso del DMPA para la anticoncepción hormonal, el Estudio de reemplazo de estrógeno/progestina y corazón (HERS), un estudio de 2763 mujeres posmenopáusicas tratadas con 0,625 mg/día de CEE orales más 2,5 mg/día de MPA oral o placebo durante 36 meses como método de terapia hormonal menopáusica , no encontró cambios en los síntomas depresivos. ^{[83] [84] [85]} Sin embargo, algunos estudios pequeños han informado que las progestinas como el MPA podrían contrarrestar los efectos beneficiosos de los estrógenos contra la depresión. ^{[78] [4] [86]}

La Iniciativa de Salud de la Mujer investigó el uso de una combinación de CEE orales y MPA en comparación con placebo. El estudio se terminó prematuramente cuando se descubrieron riesgos previamente inesperados, específicamente el hallazgo de que aunque la mortalidad por todas las causas no se vio afectada por la terapia hormonal, los beneficios de la terapia hormonal menopáusica (riesgo reducido de fractura de cadera , cáncer colorrectal y de endometrio y todas las demás causas de muerte) se vieron contrarrestados por un mayor riesgo de enfermedad cardíaca coronaria , cáncer de mama , accidentes cerebrovasculares y embolia pulmonar . ^[87]

Cuando se combina con CEE, el MPA se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama, demencia y trombo en el ojo. En combinación con estrógenos en general, el MPA puede aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular , con una asociación más fuerte cuando lo usan mujeres posmenopáusicas que también toman CEE. Fue debido a estas interacciones inesperadas que el estudio de la Iniciativa de Salud de la Mujer se terminó de forma anticipada debido a los riesgos adicionales de la terapia hormonal menopáusica , ^[88] lo que resultó en una disminución drástica tanto en las prescripciones nuevas como en las renovaciones de la terapia hormonal. ^[89]

Los estudios a largo plazo de usuarias de DMPA han encontrado un leve aumento o ningún aumento del riesgo general de cáncer de mama. Sin embargo, la población del estudio sí mostró un riesgo ligeramente mayor de cáncer de mama en usuarias recientes (uso de DMPA en los últimos cuatro años) menores de 35 años, similar al observado con el uso de píldoras anticonceptivas orales combinadas . ^[73]

El DMPA se ha asociado en múltiples estudios con un mayor riesgo de tromboembolia venosa (TEV) cuando se usa como una forma de control de natalidad de solo progestágeno en mujeres premenopáusicas. ^{[90] [91] [92] [93]} El aumento en la incidencia de TEV varía de 2,2 veces a 3,6 veces. ^{[90] [91] [92] [93]} El riesgo elevado de TEV con DMPA es inesperado, ya que el DMPA tiene poco o ningún efecto sobre la coagulación y los factores fibrinolíticos , ^{[94] [95]} y los progestágenos por sí mismos normalmente no aumentan el riesgo de trombosis. ^{[91] [92]} Se ha argumentado que la mayor incidencia con DMPA ha reflejado la prescripción preferencial de DMPA a mujeres consideradas con mayor riesgo de TEV. ^[91] Alternativamente, es posible que el MPA pueda ser una excepción entre las progestinas en términos de riesgo de TEV. ^{[96] [97] [98]} Un metanálisis de 2018 informó que el MPA se asoció con un riesgo 2,8 veces mayor de TEV que otras progestinas. ^[97] Es posible que la actividad glucocorticoide del MPA pueda aumentar el riesgo de TEV. ^{[4] [99] [98]}

El DMPA puede provocar una reducción de la densidad ósea en mujeres premenopáusicas y en hombres cuando se usa sin estrógeno, particularmente en dosis altas, aunque esto parece ser reversible a un nivel normal incluso después de años de uso.

El 17 de noviembre de 2004, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos colocó una advertencia de recuadro negro en la etiqueta, indicando que existían posibles efectos adversos de pérdida de densidad mineral ósea. ^{[100] [101]} Si bien causa pérdida ósea temporal , la mayoría de las mujeres recuperan completamente su densidad ósea después de suspender el uso. ^[75] La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que no se restrinja el uso. ^{[102] [103]} El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos señala que los posibles efectos adversos sobre la DMO deben equilibrarse con los efectos negativos conocidos del embarazo no deseado utilizando otros métodos anticonceptivos o ningún método, particularmente entre adolescentes.

Tres estudios han sugerido que la pérdida ósea es reversible después de la interrupción del uso de DMPA. ^{[104] [105] [106]} Otros estudios han sugerido que el efecto del uso de DMPA en la densidad ósea posmenopáusica es mínimo, ^[107] quizás porque las usuarias de DMPA experimentan menos pérdida ósea en la menopausia. ^[108] El uso después del pico de masa ósea se asocia con un mayor recambio óseo pero no con una disminución de la densidad mineral ósea. ^[109]

La FDA recomienda que no se utilice el DMPA durante más de dos años, a menos que no haya un método anticonceptivo alternativo viable, debido a las preocupaciones sobre la pérdida ósea. ^[101] Sin embargo, una Opinión del Comité de 2008 del Congreso Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) advierte a los proveedores de atención médica que las preocupaciones sobre la pérdida de densidad mineral ósea no deben impedir la prescripción o la continuación del uso del DMPA más allá de dos años. ^[110]

Existe incertidumbre con respecto al riesgo de adquisición de VIH entre las usuarias de DMPA; algunos estudios observacionales sugieren un mayor riesgo de adquisición de VIH entre las mujeres que usan DMPA, mientras que otros no. ^[111] La Organización Mundial de la Salud emitió declaraciones en febrero de 2012 y julio de 2014 diciendo que los datos no justificaban cambiar su recomendación de ninguna restricción (categoría 1 de Elegibilidad Médica para Anticoncepción [MEC]) sobre el uso de DMPA en mujeres con alto riesgo de VIH. ^{[112] [113]} En enero de 2015 se publicaron dos metaanálisis de estudios observacionales en África subsahariana. ^[114] Encontraron un aumento de 1,4 a 1,5 veces en el riesgo de adquisición de VIH para las usuarias de DMPA en relación con el uso de anticonceptivos hormonales no utilizados. ^{[115] [116]} En enero de 2015, la Facultad de Salud Sexual y Reproductiva del Real Colegio de Obstetras y Ginecólogos emitió una declaración reafirmando que no hay motivos para desaconsejar el uso de DMPA en el Reino Unido, incluso para mujeres con "alto riesgo" de infección por VIH. ^[117] Una revisión sistemática y un metanálisis del riesgo de infección por VIH en usuarias de DMPA publicados en el otoño de 2015 afirmaron que "la evidencia epidemiológica y biológica ahora presenta un argumento convincente de que el DMPA aumenta significativamente el riesgo de transmisión del VIH de hombre a mujer". ^[118] En 2019, un ensayo controlado aleatorizado no encontró una asociación significativa entre el uso de DMPA y el VIH. ^[119]

Las madres que amamantan pueden utilizar el AMP . Es posible que se produzca un sangrado abundante si se administra en el período inmediatamente posterior al parto y es mejor retrasarlo hasta seis semanas después del nacimiento. Puede utilizarse dentro de los cinco días si no se está amamantando. Si bien un estudio no mostró "ninguna diferencia significativa en el peso al nacer o la incidencia de defectos congénitos" y "ninguna alteración significativa de la inmunidad a las enfermedades infecciosas causadas por la leche materna que contiene DMPA", un subgrupo de bebés cuyas madres comenzaron a tomar DMPA a los dos días del posparto tuvieron una incidencia 75% mayor de visitas al médico por enfermedades infecciosas durante su primer año de vida. ^[120]

Un estudio más amplio con un seguimiento más prolongado concluyó que "el uso de DMPA durante el embarazo o la lactancia no afecta negativamente el crecimiento y el desarrollo a largo plazo de los niños". Este estudio también señaló que "los niños expuestos a DMPA durante el embarazo y la lactancia tenían un mayor riesgo de crecimiento subóptimo en altura", pero que "después de ajustar los factores socioeconómicos mediante regresión logística múltiple, no hubo un mayor riesgo de crecimiento deficiente entre los niños expuestos a DMPA". El estudio también señaló que los efectos de la exposición a DMPA en la pubertad requieren más estudios, ya que se observaron muy pocos niños mayores de 10 años. ^[121]

El MPA se ha estudiado en dosis "masivas" de hasta 5.000 mg por día por vía oral y 2.000 mg por día mediante inyección intramuscular, sin que se hayan descrito problemas importantes de tolerabilidad o seguridad . ^{[122] [123] [124]} La sobredosis no está descrita en las etiquetas de los productos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el MPA inyectable (Depo-Provera o Depo-SubQ Provera 104). ^{[7] [8]} En la etiqueta del producto de la FDA para el MPA oral (Provera), se afirma que la sobredosis de un estrógeno y una progestina puede causar náuseas y vómitos , sensibilidad en los senos , mareos , dolor abdominal , somnolencia , fatiga y sangrado por deprivación . ^[6] Según la etiqueta, el tratamiento de la sobredosis debe consistir en la interrupción de la terapia con MPA y el cuidado sintomático. ^[6]

El MPA aumenta el riesgo de cáncer de mama , demencia y trombos cuando se usa en combinación con EEC para tratar los síntomas de la menopausia . ^[71] Cuando se usa como anticonceptivo, el MPA generalmente no interactúa con otros medicamentos. La combinación de MPA con aminoglutetimida para tratar las metástasis del cáncer de mama se ha asociado con un aumento de la depresión . ^[29] La hierba de San Juan puede disminuir la eficacia del MPA como anticonceptivo debido a la aceleración de su metabolismo . ^[71]

El MPA actúa como un agonista de los receptores de progesterona , andrógenos y glucocorticoides (PR, AR y GR, respectivamente), ^[5] activando estos receptores con valores _de CE50 de aproximadamente 0,01 nM, 1 nM y 10 nM, respectivamente. ^[125] Tiene una afinidad insignificante por el receptor de estrógeno . ^[5] El medicamento tiene una afinidad relativamente alta por el receptor de mineralocorticoides , pero a pesar de esto, no tiene actividad mineralocorticoide o antimineralocorticoide . ^[4] Se ha informado que las actividades intrínsecas del MPA en la activación del PR y el AR son al menos equivalentes a las de la progesterona y la dihidrotestosterona (DHT), respectivamente, lo que indica que es un agonista completo de estos receptores. ^{[126] [127]}

El MPA es un potente agonista del receptor de progesterona con una afinidad y eficacia similares a las de la progesterona . ^[128] Si bien tanto el MPA como su análogo desacetilado medroxiprogesterona se unen al PR y lo agonizan, el MPA tiene una afinidad de unión y una potencia de transactivación aproximadamente 100 veces mayores en comparación. ^[128] Como tal, a diferencia del MPA, la medroxiprogesterona no se usa clínicamente, aunque ha tenido algún uso en medicina veterinaria . ^[129] La dosis oral de MPA necesaria para inhibir la ovulación (es decir, la dosis anticonceptiva efectiva) es de 10 mg/día, mientras que 5 mg/día no fueron suficientes para inhibir la ovulación en todas las mujeres. ^[130] De acuerdo con esto, la dosis de MPA utilizada en anticonceptivos orales en el pasado era de 10 mg por tableta. ^[131] En comparación con el MPA, la dosis de progesterona necesaria para inhibir la ovulación es de 300 mg/día, mientras que la de los derivados de 19-nortestosterona , noretisterona y acetato de noretisterona, es de solo 0,4 a 0,5 mg/día. ^[132]

El mecanismo de acción de los anticonceptivos que contienen solo progestágeno, como el DMPA, depende de la actividad y la dosis del progestágeno. Los anticonceptivos que contienen solo progestágeno en dosis altas, como el DMPA, inhiben el desarrollo folicular y previenen la ovulación como su principal mecanismo de acción. ^{[133] [134]} El progestágeno disminuye la frecuencia del pulso de la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) por el hipotálamo , lo que disminuye la liberación de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) por la hipófisis anterior . Los niveles disminuidos de FSH inhiben el desarrollo folicular, lo que previene un aumento en los niveles de estradiol . La retroalimentación negativa del progestágeno y la falta de retroalimentación positiva del estrógeno en la liberación de LH previenen un pico de LH. La inhibición del desarrollo folicular y la ausencia de un pico de LH previenen la ovulación. ^{[48] ​​[49]} Un mecanismo de acción secundario de todos los anticonceptivos que contienen progestágeno es la inhibición de la penetración de los espermatozoides por cambios en el moco cervical . ^[135] La inhibición de la función ovárica durante el uso de DMPA hace que el endometrio se vuelva delgado y atrófico. Estos cambios en el endometrio podrían, teóricamente, prevenir la implantación. Sin embargo, debido a que el DMPA es altamente efectivo para inhibir la ovulación y la penetración de los espermatozoides, la posibilidad de fertilización es insignificante. No hay datos disponibles que respalden la prevención de la implantación como un mecanismo de acción del DMPA. ^[135]

El MPA suprime los ejes hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA) e hipotálamo-hipofisario-gonadal (HPG) en dosis suficientes, lo que resulta en una disminución de los niveles de gonadotropinas , andrógenos , estrógenos , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y cortisol , así como de los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). ^[13] Hay evidencia de que los efectos supresores del MPA sobre el eje HPG están mediados por la activación tanto del PR como del AR en la glándula pituitaria . ^{[156] [157]} Debido a sus efectos sobre los niveles de andrógenos, el MPA puede producir fuertes efectos antiandrogénicos funcionales y se utiliza en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos , como la pubertad precoz en los niños y la hipersexualidad en los hombres. ^[158] Además, dado que el medicamento también suprime los niveles de estrógeno, el MPA puede producir fuertes efectos antiestrogénicos funcionales de manera similar, y se ha utilizado para tratar afecciones dependientes de estrógeno , como la pubertad precoz en niñas y la endometriosis en mujeres. Debido a los bajos niveles de estrógeno, el uso de MPA sin un estrógeno plantea un riesgo de disminución de la densidad mineral ósea y otros síntomas de deficiencia de estrógeno . ^[159]

Se ha descubierto que el MPA oral suprime los niveles de testosterona en hombres en aproximadamente un 30% (de 831 ng/dL a 585 ng/dL) en una dosis de 20 mg/día, en aproximadamente un 45-75% (promedio 60%; a 150-400 ng/dL) en una dosis de 60 mg/día, ^{[160] [161] [162]} y en aproximadamente un 70-75% (de 832 a 862 ng/dL a 214 a 251 ng/dL) en una dosis de 100 mg/día. ^{[163] [164]} Se han utilizado dosis de MPA oral de 2,5 a 30 mg/día en combinación con estrógenos para ayudar a suprimir los niveles de testosterona en mujeres transgénero. ^{[165] [166] [167] [168] [169] [170]} Un estudio de MPA inyectable en hombres con hiperplasia prostática benigna informó que una dosis única de 150 mg suprimió los niveles de testosterona en el rango de castración masculina definido (<58 ng/dL) en 7 días y que los niveles de castración de testosterona se mantuvieron durante 3 meses. ^[171] Se ha informado de manera similar que dosis muy altas de MPA intramuscular de 150 a 500 mg por semana (pero hasta 900 mg por semana) suprimen los niveles de testosterona a menos de 100 ng/dL. ^{[160] [172]} La dosis inicial típica de MPA intramuscular para la supresión de testosterona en hombres con parafilias es de 400 o 500 mg por semana. ^[160]

El MPA es un potente agonista completo del AR. Su activación del AR puede desempeñar un papel importante y principal en sus efectos antigonadotrópicos y en sus efectos beneficiosos contra el cáncer de mama . ^{[156] [173] [174]} Sin embargo, aunque el MPA puede producir efectos secundarios androgénicos como acné e hirsutismo en algunas mujeres,. ^{[175] [176]} De hecho, probablemente debido a sus acciones supresoras sobre los niveles de andrógenos, se ha informado que el MPA es generalmente muy eficaz para mejorar los síntomas preexistentes de hirsutismo en mujeres con la afección. ^{[177] [178]} Sin embargo, se ha visto que el MPA causa efectos androgénicos en niños con pubertad precoz. ^[179] La razón de la falta general de efectos virilizantes con el MPA, a pesar de que se une y activa el AR con alta afinidad y esta acción potencialmente juega un papel importante en muchos de sus efectos fisiológicos y terapéuticos, no está del todo clara. Sin embargo, se ha descubierto que el MPA interactúa con el AR de forma diferente en comparación con otros agonistas del receptor como la dihidrotestosterona (DHT). ^[126] El resultado de esta diferencia parece ser que el MPA se une al AR con una afinidad y actividad intrínseca similar a la de la DHT, pero requiere concentraciones aproximadamente 100 veces mayores para una inducción comparable de la transcripción genética , mientras que al mismo tiempo no antagoniza la actividad transcripcional de los andrógenos normales como la DHT en cualquier concentración. ^[126] Por lo tanto, esto puede explicar la baja propensión del MPA a producir efectos secundarios androgénicos. ^[126]

El MPA muestra efectos androgénicos débiles en la síntesis de proteínas hepáticas , de manera similar a otras progestinas débilmente androgénicas como el acetato de megestrol y los derivados de la 19-nortestosterona . ^{[4] [9]} Si bien no antagoniza los aumentos inducidos por estrógenos en los niveles de triglicéridos y colesterol HDL , el DMPA cada dos semanas puede disminuir los niveles de colesterol HDL. ^[4] Además, se ha descubierto que el MPA suprime la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) por el hígado . ^{[9] [180] [181]} En una dosis de 10 mg/día de MPA oral, se ha descubierto que disminuye los niveles circulantes de SHBG en un 14-18% en mujeres que toman 4 mg/día de valerato de estradiol oral . ^[9] Por el contrario, en un estudio que combinó 2,5 mg/día de MPA oral con varios estrógenos orales, no se percibió ninguna influencia del MPA en los aumentos inducidos por estrógenos en los niveles de SHBG. ^[181] En otro estudio de dosis más altas, los niveles de SHBG fueron un 59% más bajos en un grupo de mujeres tratadas con 50 mg/día de MPA oral solo en relación con un grupo de control de mujeres no tratadas. ^[180] En estudios de dosis masivas de MPA oral o inyectable (p. ej., 500–1000 mg/día), el medicamento disminuyó los niveles de SHBG en aproximadamente un 80%. ^{[182] [183] ​​[184]}

A diferencia de los esteroides relacionados acetato de megestrol y acetato de ciproterona , el MPA no es un antagonista del AR y no tiene actividad antiandrogénica directa. ^[4] Como tal, aunque a veces se describe al MPA como un antiandrógeno , no es un antiandrógeno "verdadero" (es decir, antagonista del AR). ^[161]

Como agonista del GR, el MPA tiene actividad glucocorticoide y, como resultado, puede causar síntomas de síndrome de Cushing , ^[185] diabetes esteroidea e insuficiencia suprarrenal en dosis suficientemente altas. ^[186] Se ha sugerido que la actividad glucocorticoide del MPA puede contribuir a la pérdida ósea. ^[187] La ​​actividad glucocorticoide del MPA también puede resultar en una regulación positiva del receptor de trombina en las paredes de los vasos sanguíneos , lo que puede contribuir a los efectos procoagulantes del MPA y al riesgo de tromboembolismo venoso y aterosclerosis . ^[4] La actividad glucocorticoide relativa del MPA está entre las más altas de las progestinas utilizadas clínicamente. ^[4]

Se ha descubierto que el MPA actúa como un inhibidor competitivo de la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa de rata (3α-HSD). ^{[189] [190] [191] [192]} Esta enzima es esencial para la transformación de progesterona , desoxicorticosterona y DHT en neuroesteroides inhibidores como la alopregnanolona y la THDOC.Descripción de herramienta tetrahidrodesoxicorticosterona, y 3α-androstanediol , respectivamente. _[ ^193] Se ha descrito que el MPA es muy potente en su inhibición de la 3α-HSD de rata, con una CI50 de 0,2 μM y una Ki ₍ en homogeneizados testiculares de rata ) de 0,42 μM. ^{[189] [190]} Sin embargo, la inhibición de la 3α-HSD por el MPA no parece haberse confirmado todavía utilizando proteínas humanas, y las concentraciones requeridas con proteínas de rata están muy por encima de las concentraciones terapéuticas humanas típicas. ^{[189] [190]}

Se ha identificado al MPA como un inhibidor competitivo de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/Δ ^5-4 isomerasa II (3β-HSD II) humana. ^[194] Esta enzima es esencial para la biosíntesis de esteroides sexuales y corticosteroides . ^[194] La Ki _del MPA para la inhibición de la 3β-HSD II es de 3,0 μM, y se informa que esta concentración está cerca de los niveles circulantes del medicamento que se alcanzan con dosis terapéuticas muy altas de MPA de 5 a 20 mg/kg/día (dosis de 300 a 1200 mg/día para una persona de 60 kg (132 lb)). ^[194] Aparte de la 3β-HSD II, no se encontró que otras enzimas esteroidogénicas humanas , incluyendo la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc/CYP11A1) y la 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1), fueran inhibidas por el MPA. ^[194] Se ha encontrado que el MPA es eficaz en el tratamiento de la pubertad precoz independiente de gonadotropina y en el cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas en dosis altas, y la inhibición de la 3β-HSD II podría ser responsable de su eficacia en estas condiciones. ^[194]

La progesterona , a través de la transformación en neuroesteroides como 5α-dihidroprogesterona , 5β-dihidroprogesterona , alopregnanolona y pregnanolona (catalizada por las enzimas 5α- y 5β-reductasa y 3α- y 3β-HSD), es un modulador alostérico positivo del receptor GABA _A , y está asociada con una variedad de efectos mediados por esta propiedad, incluyendo mareos , sedación , estados hipnóticos , cambios de humor , ansiolisis y deterioro cognitivo/de memoria , así como eficacia como anticonvulsivo en el tratamiento de la epilepsia catamenial . ^{[193] [195]} También se ha descubierto que produce anestesia a través de esta acción en animales cuando se administra en dosis suficientemente altas. ^[195] Se descubrió que el MPA reducía significativamente la incidencia de convulsiones cuando se añadía a regímenes anticonvulsivos existentes en 11 de 14 mujeres con epilepsia no controlada , y también se ha informado que induce anestesia en animales, lo que plantea la posibilidad de que pueda modular el receptor GABA _A de manera similar a la progesterona. ^{[196] [197]}

El MPA comparte algunas de las mismas rutas metabólicas de la progesterona y, análogamente, puede transformarse en metabolitos como el 5α-dihidro-MPA (DHMPA) y el 3α,5α-tetrahidro-MPA (THMPA). ^[196] Sin embargo, a diferencia de los metabolitos reducidos de la progesterona, se ha descubierto que el DHMPA y el THMPA no modulan el receptor GABA _A. ^[196] Por el contrario, a diferencia de la progesterona, el propio MPA modula el receptor GABA _A , aunque notablemente no en el sitio de unión de los neuroesteroides. ^[196] Sin embargo, en lugar de actuar como un potenciador del receptor, el MPA parece actuar como un modulador alostérico negativo . ^[196] Mientras que los metabolitos reducidos de la progesterona mejoran la unión de la benzodiazepina flunitrazepam al receptor GABA _A in vitro , el MPA puede inhibir parcialmente la unión del flunitrazepam hasta en un 40% con una inhibición de la mitad del máximo a 1 μM. ^[196] Sin embargo, las concentraciones de MPA necesarias para la inhibición son altas en relación con las concentraciones terapéuticas y, por lo tanto, esta acción probablemente tenga poca o ninguna relevancia clínica. ^[196] La falta de potenciación del receptor GABA _A por el MPA o sus metabolitos es sorprendente teniendo en cuenta los aparentes efectos anticonvulsivos y anestésicos del MPA descritos anteriormente, y siguen sin explicación. ^[196]

Los estudios clínicos que utilizan dosis masivas de hasta 5000 mg/día de MPA oral y 2000 mg/día de MPA intramuscular durante 30 días en mujeres con cáncer de mama avanzado no han informado "efectos secundarios relevantes", lo que sugiere que el MPA no tiene una acción directa significativa sobre el receptor GABA _A en humanos incluso en dosis extremadamente altas. ^[122]

Aunque el MPA y el medicamento estrechamente relacionado, el acetato de megestrol, son estimulantes efectivos del apetito en dosis muy altas, ^[198] el mecanismo de acción de sus efectos beneficiosos sobre el apetito no está completamente claro. Sin embargo, se cree que posiblemente estén involucrados mecanismos relacionados con glucocorticoides , citocinas y posiblemente anabólicos , y se han implicado varios cambios posteriores, incluida la estimulación de la liberación de neuropéptido Y en el hipotálamo , la modulación de los canales de calcio en el hipotálamo ventromedial y la inhibición de la secreción de citocinas proinflamatorias , incluidas IL-1α , IL-1β , IL-6 y TNF-α , acciones que se han relacionado con un aumento del apetito. ^[199]

El MPA estimula débilmente la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro , una acción que es independiente de los PR clásicos y que, en cambio, está mediada por el componente de membrana del receptor de progesterona-1 (PGRMC1). ^[200] Algunas otras progestinas también son activas en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de manera neutral. ^[200] No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona, didrogesterona y otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona en estudios clínicos . ^[201]

Sorprendentemente, se han realizado pocos estudios sobre la farmacocinética del MPA en dosis de reemplazo posmenopáusicas. ^{[202] [4]} La biodisponibilidad del MPA con administración oral es de aproximadamente el 100%. ^[4] Se ha descubierto que una dosis oral única de 10 mg de MPA da como resultado niveles máximos de MPA de 1,2 a 5,2 ng/ml dentro de las 2 horas posteriores a la administración mediante radioinmunoensayo . ^{[202] [203]} Después de esto, los niveles de MPA disminuyeron a 0,09 a 0,35 ng/mL 12 horas después de la administración. ^{[202] [203]} En otro estudio, los niveles máximos de MPA fueron de 3,4 a 4,4 ng/mL dentro de 1 a 4 horas posteriores a la administración de 10 mg de MPA oral mediante radioinmunoensayo. ^{[202] [204]} Posteriormente, los niveles de MPA cayeron a 0,3 a 0,6 ng/mL 24 horas después de la administración. ^{[202] [204]} En un tercer estudio, los niveles de MPA fueron de 4,2 a 4,4 ng/mL después de una dosis oral de 5 mg de MPA y de 6,0 ng/mL después de una dosis oral de 10 mg de MPA, ambos utilizando también radioinmunoensayo. ^{[202] [205]}

Se ha descubierto que el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con 2,5 o 5 mg/día de MPA en combinación con valerato de estradiol durante dos semanas aumenta rápidamente los niveles circulantes de MPA, alcanzándose concentraciones estables después de tres días y concentraciones máximas entre 1,5 y 2 horas después de la ingestión. ^{[4] [206]} Con 2,5 mg/día de MPA, los niveles del medicamento fueron de 0,3 ng/ml (0,8 nmol/l) en mujeres menores de 60 años y de 0,45 ng/ml (1,2 nmol/l) en mujeres de 65 años o más, y con 5 mg/día de MPA, los niveles fueron de 0,6 ng/ml (1,6 nmol/l) en mujeres menores de 60 años y en mujeres de 65 años o más. ^{[4] [206]} Por lo tanto, los niveles de área bajo la curva del medicamento fueron de 1,6 a 1,8 veces más altos en aquellos que tenían 65 años de edad o más en relación con aquellos que tenían 60 años de edad o menos. ^{[9] [206]} Como tal, se ha encontrado que los niveles de MPA varían con la edad, y el MPA puede tener un mayor riesgo de efectos secundarios en mujeres posmenopáusicas de edad avanzada. ^{[9] [4] [206]} Este estudio evaluó los niveles de MPA utilizando cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS), un método más preciso de determinaciones sanguíneas. ^[206]

Los comprimidos orales de MPA se pueden administrar por vía sublingual en lugar de por vía oral. ^{[207] [208] [209]} También se ha estudiado la administración rectal de MPA. ^[210]

Con la administración intramuscular de 150 mg de MPA microcristalino en suspensión acuosa , el medicamento es detectable en la circulación en 30 minutos, las concentraciones séricas varían pero generalmente se estabilizan en 1,0 ng/ml (2,6 nmol/l) durante 3 meses. ^[211] Después de esto, hay una disminución gradual de los niveles de MPA y el medicamento se puede detectar en la circulación durante 6 a 9 meses después de la inyección. ^[211] El tamaño de partícula de los cristales de MPA influye significativamente en su tasa de absorción en el cuerpo desde el depósito tisular local cuando se usa como una suspensión acuosa microcristalina mediante inyección intramuscular. ^{[212] [ 213] [214]} Los cristales más pequeños se disuelven más rápido y se absorben más rápidamente, lo que resulta en una duración de acción más corta. ^{[212] [213] [214]} Los tamaños de partícula pueden diferir entre diferentes formulaciones de MPA, lo que potencialmente influye en la eficacia clínica y la tolerabilidad. ^{[212] [213] [214] [215]}

La unión del MPA a las proteínas plasmáticas es del 88%. ^{[4] [9]} Se une débilmente a la albúmina y no se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales ni a la globulina transportadora de corticosteroides . ^{[4] [9]}

Se ha informado que la vida media de eliminación del MPA mediante administración oral es de 11,6 a 16,6 horas ^[6] y 33 horas ^[4] , mientras que las vidas medias de eliminación con inyección intramuscular y subcutánea de MPA microcristalino en suspensión acuosa son de 50 y 40 días, respectivamente. ^{[7] [8]} El metabolismo del MPA se realiza principalmente mediante hidroxilación , incluso en las posiciones C6β, C21, C2β y C1β, mediada principalmente por CYP3A4 , pero también se forman metabolitos 3- y 5-dihidro y 3,5-tetrahidro del MPA. ^{[4] [9]} También se ha observado que la desacetilación del MPA y sus metabolitos (en, por ejemplo, medroxiprogesterona ) ocurre en investigaciones con primates no humanos en un grado sustancial (30 a 70%). ^[216] El MPA y/o sus metabolitos también se metabolizan mediante conjugación . ^{[71] Los} grupos metilo C6α y acetoxi C17α del MPA lo hacen más resistente al metabolismo y permiten una mayor biodisponibilidad que la progesterona oral . ^[9]

El MPA se elimina entre un 20 y un 50% en la orina y entre un 5 y un 10% en las heces tras la administración intravenosa . ^[217] Menos del 3% de una dosis se excreta en forma no conjugada . ^[217]

Con la administración intramuscular, los altos niveles de MPA en la sangre inhiben la hormona luteinizante y la ovulación durante varios meses, con una disminución acompañante de la progesterona sérica por debajo de 0,4 ng/mL. ^[211] La ovulación se reanuda cuando una vez que los niveles sanguíneos de MPA caen por debajo de 0,1 ng/mL. ^[211] El estradiol sérico permanece en aproximadamente 50 pg/mL durante aproximadamente cuatro meses después de la inyección (con un rango de 10 a 92 pg/mL después de varios años de uso), aumentando una vez que los niveles de MPA caen por debajo de 0,5 ng/mL. ^[211]

Los sofocos son poco frecuentes mientras el MPA se encuentra en niveles significativos en la sangre del cuerpo, y el revestimiento vaginal permanece húmedo y arrugado. El endometrio sufre atrofia , con glándulas pequeñas y rectas y un estroma que se decidualiza . El moco cervical permanece viscoso . Debido a sus niveles constantes en sangre a largo plazo y a sus múltiples efectos que impiden la fertilización , el MPA es un método anticonceptivo muy eficaz . ^[211]

El MPA es un esteroide sintético pregnano y un derivado de la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona . ^{[221] [129]} Específicamente, es el éster 17α- acetato de medroxiprogesterona o el análogo 6α- metilado del acetato de hidroxiprogesterona . ^{[221] [129]} El MPA se conoce químicamente como 6α-metil-17α-acetoxiprogesterona o como 6α-metil-17α-acetoxipregn-4-eno-3,20-diona, y su nombre genérico es una contracción de acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona. ^{[221] [129]} El MPA está estrechamente relacionado con otros derivados de la 17α-hidroxiprogesterona, como el acetato de clormadinona , el acetato de ciproterona y el acetato de megestrol , así como con la medrogestona y el acetato de nomegestrol . ^{[221] [129]} El acetato de 9α-fluoromedroxiprogesterona (FMPA), el análogo de flúor C9α del MPA y un inhibidor de la angiogénesis con dos órdenes de magnitud de mayor potencia en comparación con el MPA, se investigó para el tratamiento potencial de cánceres , pero nunca se comercializó. ^{[222] [223]}

El MPA fue descubierto de forma independiente en 1956 por Syntex y Upjohn Company . ^{[14] [15] [224] [225]} Fue introducido por primera vez el 18 de junio de 1959 por Upjohn en los Estados Unidos bajo la marca Provera (comprimidos de 2,5, 5 y 10 mg) para el tratamiento de la amenorrea , metrorragia y abortos recurrentes . ^{[226] [227]} Una formulación intramuscular de MPA, ahora conocida como DMPA (400 mg/ml de MPA), también se introdujo, bajo la marca Depo-Provera, en 1960 en los EE. UU. para el tratamiento del cáncer de endometrio y riñón . ^[28] Upjohn introdujo el MPA en combinación con etinilestradiol en 1964 en los EE. UU. bajo la marca Provest (comprimidos de 10 mg de MPA y 50 μg de etinilestradiol) como anticonceptivo oral , pero esta formulación se suspendió en 1970. ^{[228] [229] [131]} Upjohn comercializó esta formulación fuera de los EE. UU. bajo las marcas Provestral y Provestrol, mientras que Cyclo-Farlutal (o Ciclofarlutal) y Nogest-S ^[230] eran formulaciones disponibles fuera de los EE. UU. con una dosis diferente (comprimidos de 5 mg de MPA y 50 o 75 μg de etinilestradiol). ^{[231] [232]}

Tras su desarrollo a finales de la década de 1950, el DMPA se evaluó por primera vez en ensayos clínicos para su uso como anticonceptivo inyectable en 1963. ^[233] Upjohn solicitó la aprobación de la FDA.Información sobre herramientas de la Administración de Alimentos y Medicamentosaprobación de DMPA intramuscular como anticonceptivo de acción prolongada bajo la marca Depo-Provera (150 mg/mL MPA) en 1967, pero la solicitud fue rechazada. ^{[234] [235]} Sin embargo, esta formulación se introdujo con éxito en países fuera de los Estados Unidos por primera vez en 1969, y estaba disponible en más de 90 países en todo el mundo en 1992. ^[36] Upjohn intentó obtener la aprobación de la FDA de DMPA como anticonceptivo nuevamente en 1978, y nuevamente en 1983, pero ambas solicitudes fracasaron de manera similar a la solicitud de 1967. ^{[234] [235]} Sin embargo, en 1992, el medicamento fue finalmente aprobado por la FDA, bajo la marca Depo-Provera, para su uso en anticoncepción. ^[234] En diciembre de 2004 se introdujo en los Estados Unidos una formulación subcutánea de DMPA como anticonceptivo bajo la marca Depo-SubQ Provera 104 (104 mg/0,65 mL de MPA), y posteriormente también se aprobó para el tratamiento del dolor pélvico relacionado con la endometriosis . ^[236]

El MPA también se ha comercializado ampliamente en todo el mundo bajo numerosas otras marcas, como Farlutal, Perlutex y Gestapuran, entre otras. ^{[129] [11]}

Acetato de medroxiprogesterona es el nombre genérico del medicamento y su DCIInformación sobre herramientas INN, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, PROHIBICIÓNInformación sobre herramientas BANM, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés, mientras que la medrosiprogesterona es el DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italianay médroxiprogestérona el DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesade su forma de alcohol libre. ^{[221] [12] [129] [237] [11]} También se conoce como 6α-metil-17α-acetoxiprogesterona ( MAP ) o acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona . ^{[221] [12] [129] [11]}

El MPA se comercializa bajo una gran cantidad de marcas en todo el mundo. ^{[11] [12] [129]} Sus marcas más importantes son Provera como comprimidos orales y Depo-Provera como suspensión acuosa para inyección intramuscular. ^{[11] [12] [129]} Una formulación de MPA como suspensión acuosa para inyección subcutánea también está disponible en los Estados Unidos bajo la marca Depo-SubQ Provera 104. ^{[11] [12]} Otras marcas de MPA formuladas solas incluyen Farlutal y Sayana para uso clínico y Depo-Promone, Perlutex, Promone-E y Veramix para uso veterinario. ^{[11] [12] [129]} Además de las formulaciones de un solo fármaco, el MPA se comercializa en combinación con los estrógenos CEE, estradiol y valerato de estradiol. ^{[11] [12] [129]} Las marcas comerciales de MPA en combinación con CEE como comprimidos orales en diferentes países incluyen Prempro, Premphase, Premique, Premia y Premelle. ^{[11] [12] [129]} Las marcas comerciales de MPA en combinación con estradiol como comprimidos orales incluyen Indivina y Tridestra. ^{[11] [12] [129]}

El MPA oral y el DMPA están ampliamente disponibles en todo el mundo. ^[11] El MPA oral está disponible tanto solo como en combinación con los estrógenos CEE, estradiol y valerato de estradiol. ^[11] El DMPA está registrado para su uso como método anticonceptivo en más de 100 países de todo el mundo. ^{[19] [20] [11]} La combinación de MPA inyectable y cipionato de estradiol está aprobada para su uso como método anticonceptivo en 18 países. ^[19]

A partir de noviembre de 2016 ^[update], el MPA está disponible en los Estados Unidos en las siguientes formulaciones: ^[64]

• Pastillas orales: Amen, Curretab, Cycrin, Provera – 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
• Suspensión acuosa para inyección intramuscular: Depo-Provera – 150 mg/mL (para anticoncepción), 400 mg/mL (para cáncer)
• Suspensión acuosa para inyección subcutánea: Depo-SubQ Provera 104 – 104 mg/0,65 mL (para anticoncepción)

También está disponible en combinación con un estrógeno en las siguientes formulaciones:

• Pastillas orales: CEEs y MPA (Prempro, Prempro (Premarin, Cycrin), Premphase (Premarin, Cycrin 14/14), Premphase 14/14, Prempro/Premphase) – 0,3 mg/1,5 mg; 0,45 mg/1,5 mg; 0,625 mg/2,5 mg; 0,625 mg/5 mg

Si bien se han descontinuado las siguientes formulaciones:

• Pastillas orales: etinilestradiol y MPA (Provest) – 50 μg / 10 mg
• Suspensión acuosa para inyección intramuscular: cipionato de estradiol y MPA (Lunelle) – 5 mg / 25 mg (para anticoncepción)

El estado de Luisiana permite que a los delincuentes sexuales se les conceda la protección médica obligatoria. ^[238]

Las progestinas en las píldoras anticonceptivas a veces se agrupan por generación. ^{[239] [240]} Mientras que las progestinas de 19-nortestosterona se agrupan sistemáticamente en generaciones, las progestinas pregnanas que se usan o se han usado en píldoras anticonceptivas normalmente se omiten de tales clasificaciones o se agrupan simplemente como "misceláneas" o "pregnanas". ^{[239] [240]} En cualquier caso, basándose en su fecha de introducción en tales formulaciones de 1964, el MPA podría considerarse una progestina de "primera generación". ^[241]

• En 1994, cuando se aprobó el DMPA en la India, el Economic and Political Weekly de la India informó que "la FDA finalmente autorizó el medicamento en 1990 en respuesta a las preocupaciones sobre la explosión demográfica en el tercer mundo y la renuencia de los gobiernos del tercer mundo a autorizar un medicamento que no está autorizado en su país de origen". ^[242] Algunos científicos y grupos de mujeres en la India siguen oponiéndose al DMPA. ^[243] En 2016, la India introdujo la preparación IM de depo-medroxiprogesterona DMPA en el sistema de salud pública. ^[244]
• La Coalición Canadiense sobre Depo-Provera, una coalición de profesionales de la salud de la mujer y grupos de defensa de los derechos de la mujer, se opuso a la aprobación del DMPA en Canadá. ^{[245] Desde la aprobación del DMPA en Canadá en 1997, los usuarios del DMPA que desarrollaron} osteoporosis han presentado una demanda colectiva por 700 millones de dólares contra Pfizer . En respuesta, Pfizer argumentó que había cumplido con su obligación de divulgar y discutir los riesgos del DMPA con la comunidad médica canadiense. ^[246]
• Los ensayos clínicos de este medicamento en mujeres de Zimbabwe fueron controvertidos debido a los abusos de los derechos humanos y la experimentación médica en África .
• En Israel estalló una controversia cuando se acusó al gobierno de administrar DMPA a inmigrantes etíopes sin su consentimiento. Algunas mujeres afirmaron que les habían dicho que era una vacuna. El gobierno israelí negó las acusaciones, pero ordenó a las cuatro organizaciones de mantenimiento de la salud que dejaran de administrar inyecciones de DMPA a las mujeres "si existe la más mínima duda de que no han comprendido las implicaciones del tratamiento". ^[247]

Hubo una larga y controvertida historia con respecto a la aprobación de DMPA por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . El fabricante original, Upjohn , solicitó repetidamente la aprobación. Los comités asesores de la FDA recomendaron unánimemente la aprobación en 1973, 1975 y 1992, al igual que el personal médico profesional de la FDA, pero la FDA denegó repetidamente la aprobación. Finalmente, el 29 de octubre de 1992, la FDA aprobó el DMPA para el control de la natalidad, que para entonces había sido utilizado por más de 30 millones de mujeres desde 1969 y fue aprobado y utilizado por casi 9 millones de mujeres en más de 90 países, incluidos el Reino Unido , Francia , Alemania , Suecia , Tailandia , Nueva Zelanda e Indonesia . ^[248] Los puntos de la controversia incluyeron:

• Pruebas en animales para determinar su carcinogenicidad : el DMPA provocó tumores de cáncer de mama en perros. Los críticos del estudio afirmaron que los perros son más sensibles a la progesterona artificial y que las dosis eran demasiado altas para extrapolarlas a los seres humanos. La FDA señaló que todas las sustancias cancerígenas para los seres humanos también lo son para los animales y que si una sustancia no es cancerígena, no se registra como carcinógeno en dosis altas. Los niveles de DMPA que provocaron tumores mamarios malignos en perros fueron equivalentes a 25 veces la cantidad del nivel normal de progesterona en la fase lútea para los perros. Esto es inferior al nivel de progesterona durante el embarazo en los perros y es específico de la especie. ^[249]
  El DMPA provocó cáncer de endometrio en monos: 2 de los 12 monos analizados, los primeros casos registrados de cáncer de endometrio en monos rhesus . ^[250] Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que en los seres humanos, el DMPA reduce el riesgo de cáncer de endometrio en aproximadamente un 80%. ^{[51] [52] [53]}
  Hablando en términos comparativos sobre los estudios en animales sobre la carcinogenicidad de medicamentos, un miembro de la Oficina de Medicamentos de la FDA testificó en una audiencia de la agencia DMPA: "... Los datos en animales sobre este medicamento son más preocupantes que los de cualquier otro medicamento que conozcamos que se vaya a administrar a personas sanas".
• Cáncer de cuello uterino en estudios de Upjohn/NCI. Se descubrió que el cáncer de cuello uterino aumentaba hasta 9 veces en los primeros estudios en humanos registrados por el fabricante y el Instituto Nacional del Cáncer . ^[251] Sin embargo, numerosos estudios posteriores más amplios han demostrado que el uso de DMPA no aumenta el riesgo de cáncer de cuello uterino. ^{[252] [253] [254] [255] [256]}
• Coacción y falta de consentimiento informado. Las pruebas o el uso de DMPA se centraron casi exclusivamente en mujeres de países en desarrollo y mujeres pobres de los Estados Unidos, ^[257] lo que planteó serias dudas sobre la coacción y la falta de consentimiento informado, en particular en el caso de las analfabetas ^[258] y de las personas con discapacidad mental, a quienes en algunos casos notificados se les administró DMPA a largo plazo por razones de "higiene menstrual", aunque no eran sexualmente activas. ^[259]
• Estudio Atlanta/Grady – Upjohn estudió el efecto del DMPA durante 11 años en Atlanta, principalmente en mujeres negras que recibían asistencia pública, pero que no presentaron ninguno de los informes de seguimiento requeridos ante la FDA. Los investigadores que finalmente visitaron el estudio notaron que los estudios estaban desorganizados. “Encontraron que la recolección de datos era cuestionable, que no había formularios de consentimiento ni protocolos; que a las mujeres cuyo consentimiento se había obtenido no se les informó de los posibles efectos secundarios. Se les administró la inyección a mujeres cuyas afecciones médicas conocidas indicaban que el uso del DMPA pondría en peligro su salud. Varias de las mujeres del estudio murieron; algunas de cáncer, pero otras por otras razones, como el suicidio debido a la depresión. Más de la mitad de las 13.000 mujeres del estudio se perdieron durante el seguimiento debido a un mantenimiento descuidado de los registros”. En consecuencia, no se pudo utilizar ningún dato de este estudio. ^[257]
• Revisión de la OMS – En 1992, la OMS presentó a la FDA una revisión del uso de DMPA en cuatro países en desarrollo. La Red Nacional de Salud de la Mujer y otras organizaciones de mujeres testificaron en la audiencia que la OMS no era objetiva, ya que ya había distribuido DMPA en países en desarrollo. El uso de DMPA fue aprobado en los Estados Unidos sobre la base de la revisión de la OMS de evidencia presentada previamente por países como Tailandia, evidencia que la FDA había considerado insuficiente y demasiado mal diseñada para la evaluación del riesgo de cáncer en una audiencia anterior.
• El Instituto Alan Guttmacher ha especulado que la aprobación del DMPA en los Estados Unidos puede aumentar su disponibilidad y aceptabilidad en los países en desarrollo. ^{[257] [260]}
• En 1995, varios grupos de salud de la mujer pidieron a la FDA que impusiera una moratoria al DMPA y que instituyera formularios de consentimiento informado estandarizados. ^[261]

Upjohn estudió el DMPA para su uso como anticonceptivo inyectable de solo progestágeno en mujeres en una dosis de 50 mg una vez al mes, pero produjo un control deficiente del ciclo y no se comercializó para este uso en esta dosis. ^[262] Se estudió una combinación de DMPA y fosfato de poliestradiol , un estrógeno y profármaco de larga duración del estradiol , en mujeres como anticonceptivo inyectable combinado para uso por inyección intramuscular una vez cada tres meses. ^{[263] [264] [265]}

Se ha estudiado la monoterapia oral e intramuscular de MPA en dosis altas para el tratamiento del cáncer de próstata, pero se ha descubierto que es inferior a la monoterapia con acetato de ciproterona o dietilestilbestrol . ^{[266] [267] [268]} Se ha estudiado la monoterapia oral de MPA en dosis altas en combinación con dietilestilbestrol y CEE como complemento a la terapia de estrógenos en dosis altas para el tratamiento del cáncer de próstata en hombres, pero no se ha descubierto que proporcione una mejor eficacia que el dietilestilbestrol solo. ^[269]

Se ha estudiado el uso de DMPA como posible anticonceptivo hormonal masculino en combinación con los andrógenos / esteroides anabólicos testosterona y nandrolona (19-nortestosterona) en hombres. ^[270] Sin embargo, nunca fue aprobado para esta indicación. ^[270]

El MPA fue investigado por InKine Pharmaceutical, Salix Pharmaceuticals y la Universidad de Pensilvania como un posible medicamento antiinflamatorio para el tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune , la enfermedad de Crohn , la púrpura trombocitopénica idiopática y la colitis ulcerosa , pero no completó el desarrollo clínico y nunca fue aprobado para estas indicaciones. ^{[271] [272]} Fue formulado como un medicamento oral en dosis muy altas y se pensó que inhibía la señalización de citocinas proinflamatorias como la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa , con un mecanismo de acción que se decía que era similar al de los corticosteroides . ^{[271] [272]} La formulación de MPA tenía los nombres comerciales tentativos Colirest y Hematrol para estas indicaciones. ^[271]

Se ha descubierto que el MPA es eficaz en el tratamiento de los síntomas maníacos en mujeres con trastorno bipolar . ^[273]

El MPA se ha utilizado para reducir la agresión y la pulverización en gatos machos. ^[274] Puede ser particularmente útil para controlar tales comportamientos en gatos machos castrados . ^[274] El medicamento se puede administrar a los gatos como una inyección una vez al mes. ^[274]

• Estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona
• Acetato de estradiol/medroxiprogesterona
• Cipionato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona
• Fosfato de poliestradiol/acetato de medroxiprogesterona