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esclerodermia sistémica

La esclerodermia sistémica , o esclerosis sistémica , es una enfermedad reumática autoinmune caracterizada por la producción y acumulación excesiva de colágeno , denominada fibr...

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La esclerodermia sistémica , o esclerosis sistémica , es una enfermedad reumática autoinmune caracterizada por la producción y acumulación excesiva de colágeno , denominada fibrosis , en la piel y los órganos internos, así como por lesiones en las arterias pequeñas . Existen dos subgrupos principales de esclerosis sistémica según la extensión de la afectación cutánea: limitada y difusa. La forma limitada afecta las áreas por debajo de los codos y las rodillas, pero no por encima, con o sin afectación facial. La forma difusa también afecta la piel por encima de los codos y las rodillas y puede extenderse al torso . Los órganos viscerales , incluidos los riñones , el corazón , los pulmones y el tracto gastrointestinal , también pueden verse afectados por el proceso fibrótico. El pronóstico está determinado por la forma de la enfermedad y la extensión de la afectación visceral. Los pacientes con esclerosis sistémica limitada tienen un mejor pronóstico que aquellos con la forma difusa. La muerte suele deberse a la afectación pulmonar, cardíaca y renal. El riesgo de cáncer aumenta ligeramente. [ 1 ]

Las tasas de supervivencia han aumentado considerablemente gracias al tratamiento eficaz de la insuficiencia renal . Las terapias incluyen fármacos inmunosupresores y, en algunos casos, glucocorticoides . [ 2 ]

Signos y síntomas

La calcinosis , el fenómeno de Raynaud , la disfunción esofágica , la esclerodactilia y la telangiectasia ( síndrome CREST ) ​​están asociadas con la esclerodermia limitada. Otros síntomas incluyen:

Síntomas cutáneos

Aspecto clínico de la necrosis acrosclerótica fragmentaria del pulgar en un paciente con esclerosis sistémica.
Esclerodermia sistémica en las extremidades, que muestra carcinoma posterior a la ulceración.

En la piel, la esclerosis sistémica causa endurecimiento y cicatrización. La piel puede verse tensa, rojiza o escamosa. Los vasos sanguíneos también pueden ser más visibles. Cuando se ven afectadas áreas extensas, la pérdida de grasa y músculo puede debilitar las extremidades y afectar la apariencia. Los pacientes refieren picazón intensa y recurrente en grandes áreas de la piel. La gravedad de estos síntomas varía mucho entre los pacientes: algunos tienen esclerodermia solo en un área limitada de la piel (como los dedos) y poca afectación del tejido subyacente, mientras que otros tienen afectación cutánea progresiva. [ 3 ] Las úlceras digitales —heridas abiertas, especialmente en las yemas de los dedos y, con menos frecuencia, en los nudillos— no son infrecuentes. [ 4 ]

Otros órganos

La esclerodermia difusa puede causar complicaciones musculoesqueléticas , pulmonares, gastrointestinales, renales y de otro tipo. [ 5 ] Los pacientes con mayor afectación cutánea tienen más probabilidades de presentar afectación de los tejidos y órganos internos. La mayoría de los pacientes (más del 80 %) presentan síntomas vasculares y fenómeno de Raynaud, que provoca episodios de decoloración de las manos y los pies en respuesta al frío. El fenómeno de Raynaud suele afectar a los dedos de las manos y los pies. La esclerodermia sistémica y el fenómeno de Raynaud pueden causar úlceras dolorosas en los dedos de las manos o los pies, conocidas como úlceras digitales. La calcinosis (depósito de calcio en forma de nódulos bajo la piel) también es frecuente en la esclerodermia sistémica y suele observarse cerca de los codos, las rodillas u otras articulaciones . [ 6 ]

Musculoesquelético

Los primeros síntomas articulares que presentan los pacientes con esclerodermia suelen ser dolores articulares inespecíficos , que pueden derivar en artritis o causar molestias en tendones o músculos . [ 5 ] La movilidad articular, especialmente de las pequeñas articulaciones de la mano, puede verse restringida por la calcificación o el engrosamiento de la piel. [ 7 ] Los pacientes pueden desarrollar debilidad muscular o miopatía , ya sea por la enfermedad o por sus tratamientos. [ 8 ]

Pulmones

En pacientes con esclerodermia difusa, es casi universal observar cierto deterioro de la función pulmonar en las pruebas de función pulmonar [ 9 ] , pero esto no necesariamente causa síntomas como disnea. Algunos pacientes pueden desarrollar hipertensión pulmonar , o elevación de la presión en las arterias pulmonares . Esta puede ser progresiva y provocar insuficiencia cardíaca derecha . La manifestación más temprana puede ser una disminución de la capacidad de difusión en las pruebas de función pulmonar. Otras complicaciones pulmonares en la enfermedad más avanzada incluyen neumonía por aspiración , hemorragia pulmonar y neumotórax [ 5 ] .

Tubo digestivo
Imagen endoscópica de estenosis péptica, o estrechamiento del esófago cerca de la unión con el estómago debido a reflujo gastroesofágico crónico : Esta es la causa más común de disfagia , o dificultad para tragar, en la esclerodermia.

La esclerodermia difusa puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal. [ 10 ] La manifestación más común en el esófago es la esofagitis por reflujo , que puede complicarse con estenosis esofágicas o estrechamiento benigno del esófago. [ 11 ] Inicialmente, el mejor tratamiento es con inhibidores de la bomba de protones para la supresión ácida, [ 12 ] pero puede requerir dilatación con bujías en caso de estenosis. [ 10 ]

La esclerodermia puede disminuir la motilidad en cualquier parte del tracto gastrointestinal. [ 10 ] La causa más común de disminución de la motilidad es el esófago y el esfínter esofágico inferior, lo que provoca disfagia y dolor torácico. A medida que la esclerodermia progresa, la afectación esofágica por anomalías en la disminución de la motilidad puede empeorar debido a la fibrosis progresiva (cicatrización). Si esto no se trata, el ácido del estómago puede regresar al esófago, causando esofagitis y enfermedad por reflujo gastroesofágico . La cicatrización adicional por daño ácido en el esófago inferior a menudo conduce al desarrollo de estrechamiento fibrótico, también conocido como estenosis, que puede tratarse mediante dilatación. [ 13 ]

En pacientes con trastornos neuromusculares, especialmente esclerosis sistémica progresiva y miopatía visceral, el duodeno suele estar afectado. [ 14 ] Puede producirse dilatación, que a menudo es más pronunciada en la segunda, tercera y cuarta porción. El duodeno dilatado puede tardar en vaciarse, y el órgano atónico y muy dilatado puede producir un efecto de acumulación.

El intestino delgado también puede verse afectado, lo que provoca un crecimiento excesivo de bacterias y malabsorción de sales biliares , grasas , carbohidratos , proteínas y vitaminas . El colon también puede verse afectado y causar pseudoobstrucción o colitis isquémica . [ 5 ]

Las complicaciones menos frecuentes incluyen neumatosis quística intestinal o bolsas de gas en la pared intestinal, divertículos de boca ancha en el colon y el esófago, y fibrosis hepática . Los pacientes con afectación gastrointestinal grave pueden llegar a sufrir desnutrición profunda . [ 11 ]

La esclerodermia también puede asociarse con ectasia vascular antral gástrica , también conocida como "estómago en sandía". Esta es una afección en la que proliferan vasos sanguíneos atípicos, generalmente con un patrón radialmente simétrico alrededor del píloro del estómago. Puede ser causa de hemorragia gastrointestinal superior o anemia por deficiencia de hierro en pacientes con esclerodermia. [ 11 ]

Riñones
Micrografía que muestra microangiopatía trombótica , hallazgo histomorfológico observado en la crisis renal esclerodérmica, biopsia renal , tinción PAS.

La afectación renal, en la esclerodermia, se considera un factor de mal pronóstico y con frecuencia una causa de muerte. [ 15 ]

La complicación clínica más importante de la esclerodermia que afecta al riñón es la crisis renal esclerodérmica (CRE), cuyos síntomas son hipertensión maligna (presión arterial alta con evidencia de daño orgánico agudo), hiperreninemia (niveles altos de renina), azotemia (insuficiencia renal con acumulación de productos de desecho en la sangre) y anemia hemolítica microangiopática (destrucción de glóbulos rojos). [ 16 ] Además de la presión arterial alta, la hematuria (sangre en la orina) y la proteinuria (pérdida de proteínas en la orina) pueden ser indicativas de CRE. [ 17 ]

En el pasado, la SRC era casi uniformemente fatal. [ 18 ] Si bien los resultados han mejorado significativamente con el uso de inhibidores de la ECA , [ 19 ] [ 20 ] el pronóstico suele ser reservado, ya que un número significativo de pacientes son refractarios al tratamiento y desarrollan insuficiencia renal . Alrededor del 7-9% de todos los pacientes con esclerodermia cutánea difusa desarrollan crisis renal en algún momento del curso de su enfermedad. [ 21 ] [ 22 ] Los pacientes que tienen una afectación cutánea rápida tienen el mayor riesgo de complicaciones renales. [ 23 ] Es más común en la esclerodermia cutánea difusa y a menudo se asocia con anticuerpos contra la ARN polimerasa (en el 59% de los casos). Muchos pasan a diálisis, aunque esta puede suspenderse dentro de los tres años en aproximadamente un tercio de los casos. La edad avanzada y (paradójicamente) una presión arterial más baja al momento de la presentación hacen que sea más probable que se necesite diálisis. [ 24 ]

Los tratamientos para la crisis renal esclerodérmica incluyen inhibidores de la ECA. Actualmente no se recomienda el uso profiláctico de inhibidores de la ECA, ya que datos recientes sugieren un peor pronóstico en pacientes tratados con estos fármacos antes del desarrollo de la crisis renal. [ 25 ] Se sabe que los riñones trasplantados se ven afectados por la esclerodermia, y se cree que los pacientes con enfermedad renal de inicio temprano (dentro del primer año del diagnóstico de esclerodermia) tienen el mayor riesgo de recurrencia. [ 26 ]

Causas

No se ha identificado una causa clara para la esclerodermia y la esclerosis sistémica. La predisposición genética parece ser limitada, ya que la concordancia genética es pequeña; sin embargo, a menudo se observa una predisposición familiar a enfermedades autoinmunes. Los polimorfismos en COL1A2 y TGF-β1 pueden influir en la gravedad y el desarrollo de la enfermedad. La evidencia que implica al citomegalovirus (CMV) como el epítopo original de la reacción inmune es limitada, al igual que la del parvovirus B19. [ 27 ] Se han relacionado disolventes orgánicos y otros agentes químicos con la esclerodermia. [ 28 ]

Uno de los mecanismos sospechosos detrás del fenómeno autoinmune es la existencia de microquimerismo , es decir, células fetales que circulan en la sangre materna, desencadenando una reacción inmune a lo que se percibe como material extraño. [ 28 ] [ 29 ]

En pacientes con insuficiencia renal crónica puede desarrollarse una forma distinta de esclerodermia y esclerosis sistémica . Esta forma, denominada dermopatía fibrosante nefrogénica o fibrosis sistémica nefrogénica, [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] se ha relacionado con la exposición a contrastes radiológicos que contienen gadolinio . [ 34 ]

La bleomicina [ 35 ] (un agente quimioterapéutico) y posiblemente la quimioterapia con taxanos [ 36 ] pueden causar esclerodermia, y la exposición ocupacional a solventes se ha relacionado con un mayor riesgo de esclerosis sistémica. [ 37 ]

Fisiopatología

Se cree que la sobreproducción de colágeno es consecuencia de una disfunción autoinmune, en la que el sistema inmunitario comienza a atacar el cinetocoro de los cromosomas. Esto provocaría una disfunción genética de los genes cercanos. En la piel se acumulan linfocitos T , que secretan citocinas y otras proteínas que estimulan la deposición de colágeno. La estimulación de los fibroblastos , en particular, parece ser crucial para el proceso de la enfermedad, y diversos estudios han convergido en los posibles factores que producen este efecto. [ 28 ]

Fibroblastos

Un actor importante en el proceso es el factor de crecimiento transformante (TGFβ). Esta proteína parece producirse en exceso, y el fibroblasto (posiblemente en respuesta a otros estímulos) también sobreexpresa el receptor para este mediador. Una vía intracelular (que consta de SMAD2 / SMAD3 , SMAD4 y el inhibidor SMAD7 ) es responsable del sistema de segundos mensajeros que induce la transcripción de las proteínas y enzimas responsables de la deposición de colágeno. Sp1 es un factor de transcripción estudiado con mayor detalle en este contexto. Además del TGFβ, el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) tiene un posible papel. [ 28 ] De hecho, un polimorfismo común del gen CTGF está presente en un nivel aumentado en la esclerosis sistémica. [ 38 ]

El daño al endotelio es una anomalía temprana en el desarrollo de la esclerodermia, y esto también parece deberse a la acumulación de colágeno por los fibroblastos, aunque también se han implicado alteraciones directas por citocinas, adhesión plaquetaria y una reacción de hipersensibilidad tipo II. Se ha documentado un aumento de la endotelina y una disminución de la vasodilatación . [ 28 ]

Jiménez y Derk [ 28 ] describen tres teorías sobre el desarrollo de la esclerodermia:

  • Las anomalías se deben principalmente a un agente físico, y todos los demás cambios son secundarios o reactivos a esta agresión directa.
  • El evento inicial es la transferencia de células fetomaternas que provoca microquimerismo, con una segunda causa sumativa (por ejemplo, ambiental) que conduce al desarrollo real de la enfermedad.
  • Las causas físicas provocan alteraciones fenotípicas en las células susceptibles (por ejemplo, debido a la composición genética), que a su vez producen cambios en el ADN que alteran el comportamiento de las células.

Diagnóstico

En 1980, el Colegio Americano de Reumatología acordó los criterios de diagnóstico para la esclerodermia. [ 39 ]

El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, la presencia de autoanticuerpos (específicamente anticuerpos anticentrómero y anti-Scl-70 ) y, ocasionalmente, en la biopsia. El 90% de los anticuerpos presentan anticuerpos antinucleares detectables . El anticuerpo anticentrómero es más frecuente en la forma limitada (80-90%) que en la forma difusa (10%), y el anti-Scl-70 es más frecuente en la forma difusa (30-40%) y en pacientes afroamericanos (quienes son más susceptibles a la forma sistémica). [ 28 ]

Otras afecciones pueden simular la esclerosis sistémica al causar endurecimiento de la piel. Algunos indicios diagnósticos de que otro trastorno es el responsable incluyen la ausencia del fenómeno de Raynaud, la falta de anomalías en la piel de las manos, la ausencia de afectación de órganos internos y un resultado normal en la prueba de anticuerpos antinucleares. [ 40 ]

Tratamiento

No se conoce cura para la esclerodermia, aunque existen tratamientos para algunos de los síntomas, incluyendo medicamentos que suavizan la piel y reducen la inflamación. Algunos pacientes pueden beneficiarse de la exposición al calor. [ 41 ] La atención integral de los pacientes, que incluye educación adaptada a su nivel educativo, resulta útil dada la complejidad de los síntomas y la progresión de la enfermedad. [ 42 ]

Tópico/sintomático

El tratamiento tópico para las alteraciones cutáneas de la esclerodermia no modifica el curso de la enfermedad, pero puede mejorar el dolor y la ulceración. Se puede utilizar una variedad de antiinflamatorios no esteroideos , como el naproxeno , para aliviar los síntomas dolorosos. El beneficio de los esteroides , como la prednisona, es limitado. Los episodios del fenómeno de Raynaud a veces responden a la nifedipina u otros bloqueadores de los canales de calcio; la ulceración digital grave puede responder al análogo de la prostaciclina iloprost , y el antagonista dual del receptor de endotelina bosentán puede ser beneficioso para el fenómeno de Raynaud. [ 43 ] La tirantez de la piel puede tratarse sistémicamente con metotrexato y ciclosporina . [ 43 ] y el grosor de la piel puede tratarse con penicilamina.

Nefropatía

La crisis renal esclerodérmica (CRE) es una complicación potencialmente mortal de la esclerosis sistémica que puede ser la manifestación inicial de la enfermedad. La lesión vascular renal (debido en parte al depósito de colágeno) conduce a isquemia renal, lo que resulta en la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Esto eleva la presión arterial y daña aún más la vasculatura renal, causando un círculo vicioso de empeoramiento de la hipertensión y disfunción renal (p. ej., creatinina elevada, edema). La emergencia hipertensiva con disfunción de órganos terminales (p. ej., encefalopatía, hemorragia retiniana) es frecuente. Puede observarse trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática. El análisis de orina suele ser normal, pero puede mostrar proteinuria leve, como en este paciente; la presencia de cilindros es inesperada.

El tratamiento principal para la crisis renal esclerodérmica (CRE) incluye inhibidores de la ECA, que reducen la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y mejoran la función renal y la presión arterial. Se utilizan inhibidores de la ECA de acción corta (generalmente captopril) debido a que su dosis puede ajustarse rápidamente. Un nivel elevado de creatinina sérica no contraindica el uso de inhibidores de la ECA en esta población, y es común observar elevaciones leves de la creatinina al inicio del tratamiento.

La crisis renal esclerodérmica, la aparición de lesión renal aguda y la hipertensión maligna (presión arterial muy alta con evidencia de daño orgánico) en personas con esclerodermia se tratan eficazmente con fármacos de la clase de los inhibidores de la ECA. El beneficio de los inhibidores de la ECA se extiende incluso a quienes deben iniciar diálisis para tratar su enfermedad renal, y puede proporcionar un beneficio suficiente para permitir la interrupción de la terapia de reemplazo renal. [ 43 ]

Enfermedad pulmonar

La alveolitis activa se trata frecuentemente con pulsos de ciclofosfamida , a menudo junto con una pequeña dosis de esteroides. El beneficio de esta intervención es modesto. [ 44 ] [ 45 ]

La hipertensión pulmonar puede tratarse con epoprostenol , treprostinil , bosentán y posiblemente iloprost en aerosol. [ 43 ] Nintedanib fue aprobado para su uso en la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos el 6 de septiembre de 2019 para ralentizar la tasa de disminución de la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD). [ 46 ] [ 47 ]

Otro

Algunas evidencias indican que la plasmaféresis (intercambio terapéutico de plasma) puede utilizarse para tratar la forma sistémica de la esclerodermia. En Italia, es una opción de tratamiento aprobada por el gobierno. Consiste en reemplazar el plasma sanguíneo con un fluido compuesto de albúmina y se cree que ayuda a controlar la enfermedad al reducir la circulación de autoanticuerpos de la esclerodermia. [ 48 ]

Epidemiología

La esclerodermia sistémica es una enfermedad rara , con una incidencia anual que varía en diferentes poblaciones. Las estimaciones de incidencia (casos nuevos por millón de personas) oscilan entre 3,7 y 43 en el Reino Unido y Europa, 7,2 en Japón, 10,9 en Taiwán, 12,0 y 22,8 en Australia, 13,9 y 21,0 en Estados Unidos y 21,2 en Buenos Aires. [ 49 ] El intervalo de máxima incidencia comienza a los 30 años [ 50 ] y termina a los 50 años. [ 50 ]

A nivel mundial, las estimaciones de prevalencia varían de 31,0 a 658,6 personas afectadas por millón. [ 49 ] La esclerosis sistémica tiene una proporción mujer:hombre de 3:1 (8:1 en la mediana y última etapa de la edad fértil). La incidencia es el doble de alta entre los afroamericanos. Los nativos americanos choctaw de pura sangre en Oklahoma tienen la mayor prevalencia del mundo (469 por 100.000). [ 51 ]

La enfermedad tiene cierta asociación hereditaria. También puede ser causada por una reacción inmunitaria a un virus ( mimetismo molecular ) o por toxinas. [ 2 ]

Sociedad y cultura

Grupos de apoyo

La Red de Esclerodermia Juvenil es una organización dedicada a brindar apoyo emocional e información educativa a los padres y sus hijos que viven con esclerodermia juvenil, apoyar la investigación pediátrica para identificar la causa y la cura de la esclerodermia juvenil y aumentar la conciencia pública. [ 52 ]

En Estados Unidos, la Fundación de Esclerodermia se dedica a crear conciencia sobre la enfermedad y ayudar a quienes la padecen. [ 53 ]

La Fundación para la Investigación de la Esclerodermia patrocina investigaciones sobre esta enfermedad. [ 54 ] El comediante y presentador de televisión Bob Saget , miembro de la junta directiva de la SRF, dirigió la película para televisión de ABC de 1996, For Hope , protagonizada por Dana Delany , que retrata a una joven afectada fatalmente por la esclerodermia; la película se basó en las experiencias de la hermana de Saget, Gay. [ 55 ]

Scleroderma and Raynaud's UK es una organización benéfica británica formada por la fusión de dos organizaciones más pequeñas en 2016 para brindar apoyo a las personas con esclerodermia y financiar la investigación sobre esta enfermedad. [ 56 ] [ 57 ]

Pronóstico

Un estudio de 2018 situó las tasas de supervivencia a 10 años en el 88%, sin diferenciación según el subtipo. La esclerosis sistémica difusa, las complicaciones en órganos internos y la edad avanzada al momento del diagnóstico se asocian con peores pronósticos. [ 58 ]

Investigación

Dada la dificultad para tratar la esclerodermia, a menudo se recurre a tratamientos con menor evidencia científica para controlar la enfermedad. Entre ellos se incluyen la globulina antitimocítica y el micofenolato mofetilo ; algunos informes han mostrado mejorías en los síntomas cutáneos, así como un retraso en la progresión de la enfermedad sistémica, pero ninguno ha sido sometido a ensayos clínicos a gran escala. [ 43 ]

El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) se basa en la premisa de que las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis sistémica, se producen cuando los glóbulos blancos del sistema inmunitario atacan al propio organismo. En este tratamiento, se extraen células madre de la sangre del paciente y se almacenan para su conservación. Los glóbulos blancos del paciente se destruyen con ciclofosfamida y anticuerpos de conejo contra estos glóbulos. Posteriormente, la sangre almacenada se reintroduce en el torrente sanguíneo del paciente para reconstituir una sangre y un sistema inmunitario sanos que no ataquen al organismo. Los resultados de un ensayo de fase III, el ensayo ASTIS (Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma), con 156 pacientes, se publicaron en 2014. El TCMH en sí mismo presenta una alta mortalidad, por lo que, durante el primer año, la supervivencia de los pacientes del grupo de tratamiento fue inferior a la del grupo placebo; sin embargo, al cabo de 10 años, la supervivencia en el grupo de tratamiento fue significativamente mayor. Los autores concluyeron que el TCMH podría ser eficaz, siempre que se limite a pacientes con un estado de salud suficiente para sobrevivir al propio trasplante. Por lo tanto, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) debe administrarse en las primeras etapas de la progresión de la enfermedad, antes de que cause daño. Los pacientes con cardiopatía y los fumadores tenían menos probabilidades de sobrevivir. [ 59 ] [ 60 ] Otro ensayo, el ensayo SCOT (Stem Cell Transplant vs. Cyclophosphamide), está en curso. [ 61 ]

Asengeprast es un fármaco experimental candidato para el tratamiento de la esclerodermia sistémica. Es un inhibidor de molécula pequeña del receptor acoplado a proteína G GPR68 con actividad antifibrótica.

Referencias

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