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Propofol

El propofol [ 7 ] es el componente activo de un anestésico intravenoso utilizado para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general . El propofol fue aprobado con el n...

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El propofol [ 7 ] es el componente activo de un anestésico intravenoso utilizado para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general . El propofol fue aprobado con el nombre comercial Diprivan. Desde entonces, se han lanzado muchas versiones genéricas . La administración intravenosa se utiliza para inducir la inconsciencia , tras lo cual la anestesia puede mantenerse mediante una combinación de medicamentos. El propofol se fabrica como parte de una emulsión inyectable estéril que utiliza aceite de soja y lecitina , lo que le confiere un color blanco lechoso. [ 8 ]

En comparación con otros anestésicos, la recuperación de la anestesia inducida por propofol suele ser rápida y raramente se asocia con efectos secundarios como somnolencia, náuseas y vómitos. [ 9 ] [ 10 ] El propofol puede utilizarse antes de procedimientos diagnósticos que requieran anestesia, en el tratamiento del estado epiléptico refractario y para la inducción o el mantenimiento de la anestesia antes y durante la cirugía . Puede administrarse en bolo , en infusión o mediante una combinación de ambos.

Sintetizado por primera vez en 1973 por John B. Glen , un anestesiólogo veterinario británico que trabajaba para Imperial Chemical Industries (ICI, posteriormente AstraZeneca ), [ 11 ] el propofol se introdujo para uso terapéutico como emulsión lipídica en el Reino Unido y Nueva Zelanda en 1986. El propofol (Diprivan) recibió la aprobación de la FDA en octubre de 1989. Está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 12 ]

Usos

Anestesia

Para inducir anestesia general, el propofol es el fármaco utilizado casi exclusivamente, habiendo reemplazado en gran medida al tiopental sódico . [ 13 ]

A menudo se administra como parte de una técnica de mantenimiento de la anestesia llamada anestesia intravenosa total , utilizando bombas de infusión programadas manualmente o bombas de infusión controladas por computadora en un proceso llamado infusión controlada por objetivo (TCI). [ 14 ]

El propofol también se usa para sedar a personas que reciben ventilación mecánica pero no se someten a cirugía, como los pacientes en la unidad de cuidados intensivos . [ 15 ] En pacientes en estado crítico, el propofol es superior al lorazepam tanto en efectividad como en costo total. [ 16 ] El propofol es relativamente económico en comparación con medicamentos de uso similar debido a la menor duración de la estancia en la UCI. [ 16 ] Una de las razones por las que se cree que el propofol es más efectivo (aunque tiene una vida media más larga que el lorazepam ) es que los estudios han encontrado que las benzodiazepinas como el midazolam y el lorazepam tienden a acumularse en pacientes en estado crítico, prolongando la sedación. [ 16 ]

También se ha sugerido el propofol como ayuda para dormir en adultos en estado crítico en una unidad de cuidados intensivos; sin embargo, su eficacia para reproducir los aspectos mentales y físicos del sueño en personas en la UCI no está clara. [ 15 ]

El propofol puede administrarse por vía intravenosa periférica o central . A menudo se combina con fentanilo (para el alivio del dolor) en pacientes intubados y sedados. [ 17 ] Ambos fármacos son molecularmente compatibles en una mezcla intravenosa. [ 17 ]

El propofol también se utiliza para profundizar la anestesia y aliviar el laringoespasmo . Puede utilizarse solo o seguido de succinilcolina . Su uso puede evitar la necesidad de parálisis y, en algunos casos, los posibles efectos secundarios de la succinilcolina. [ 18 ]

Sedación para procedimientos de rutina

El propofol es seguro y eficaz para procedimientos de endoscopia gastrointestinal (colonoscopias, etc.). Su uso en estos contextos resulta en una recuperación más rápida en comparación con el midazolam . [ 19 ] También puede combinarse con opioides o benzodiazepinas . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Debido a su rápida inducción y tiempo de recuperación, el propofol también se usa ampliamente para la sedación de lactantes y niños sometidos a procedimientos de resonancia magnética . [ 23 ] También se usa frecuentemente en combinación con ketamina con mínimos efectos secundarios. [ 24 ]

Estado epiléptico

El estado epiléptico puede definirse como una actividad convulsiva que dura más de cinco minutos y requiere medicación anticonvulsiva. Varias guías recomiendan el uso de propofol para el tratamiento del estado epiléptico refractario. [ 25 ]

Otros usos

Muerte asistida en Canadá

En Canadá, se utiliza una dosis letal de propofol para la asistencia médica en la muerte con el fin de inducir un coma profundo y una muerte rápida, pero siempre se administra rocuronio como paralizante , lo que garantiza la muerte, incluso cuando el paciente ha fallecido como resultado de una sobredosis inicial de propofol. [ 26 ]

Pena capital

Se ha considerado el uso de propofol como parte de un protocolo de ejecución, aunque ninguna persona ha sido ejecutada con este agente. Esto se debe principalmente a que los fabricantes y gobiernos europeos prohíben la exportación de propofol para tal uso. [ 27 ] [ 28 ]

Uso recreativo

Se ha informado del uso recreativo del fármaco mediante autoadministración [ 29 ] [ 30 ] , pero es relativamente raro debido a su potencia y al nivel de monitorización necesario para un uso seguro. Es fundamental destacar que una curva dosis-respuesta pronunciada hace que el uso recreativo del propofol sea muy peligroso, y se siguen notificando muertes por autoadministración. [ 31 ] [ 32 ] Los efectos a corto plazo que se buscan mediante el uso recreativo incluyen euforia leve, alucinaciones y desinhibición. [ 33 ] [ 34 ]

Se ha descrito el uso recreativo de la droga entre el personal médico, como los anestesiólogos que tienen acceso a ella. [ 35 ] [ 36 ] Se informa que es más común entre los anestesiólogos en rotaciones con períodos de descanso cortos, ya que su uso generalmente produce una sensación de descanso. [ 37 ] Se ha informado que el uso prolongado puede provocar adicción. [ 35 ] [ 38 ]

La atención a los riesgos del uso no autorizado de propofol aumentó en agosto de 2009, después de la publicación de un informe forense que determinó que el músico Michael Jackson murió por una mezcla de propofol y los fármacos benzodiazepínicos lorazepam , midazolam y diazepam el 25 de junio de 2009. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Según una declaración jurada de orden de registro del 22 de julio de 2009 desclasificada por el tribunal de distrito del condado de Harris, Texas, el médico de Jackson, Conrad Murray , administró 25 miligramos de propofol diluido con lidocaína poco antes de la muerte de Jackson. [ 40 ] [ 41 ] [ 43 ]

Fabricación

El propofol, como formulación emulsionada estéril comercial, se considera difícil de fabricar. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]

Inicialmente se formuló en Cremophor para uso humano, pero esta formulación original estuvo implicada en un número inaceptable de casos de anafilaxia . Finalmente, se fabricó como una emulsión al 1 % en aceite de soja. [ 47 ] Las emulsiones estériles representan formulaciones complejas, cuya estabilidad depende de la interacción de muchos factores, como el tamaño y la distribución de las micelas . [ 48 ] [ 49 ]

Efectos secundarios

Existe una considerable variabilidad en la respuesta de los pacientes al propofol, que en ocasiones muestra una sedación profunda con dosis pequeñas.

Uno de los efectos secundarios más comunes del propofol es el dolor en el punto de inyección, especialmente en venas pequeñas, debido a la activación del receptor del dolor del nervio sensorial, TRPA1 , [ 50 ] . Esto puede mitigarse mediante el pretratamiento con lidocaína [ 51 ] o una infusión más lenta en una vena grande ( fosa antecubital ).

El propofol puede provocar hipotensión relacionada con la vasodilatación . Se cree que los informes de descensos de la presión arterial del 30 % o más se deben, al menos parcialmente, a la inhibición de la actividad del sistema nervioso simpático . [ 52 ] Este efecto está relacionado con la dosis y la velocidad de administración del propofol. También puede potenciarse con analgésicos opioides . [ 53 ]

Se han observado apnea transitoria y efectos cerebrovasculares tras la administración de dosis de inducción. El propofol tiene efectos hemodinámicos más pronunciados en comparación con muchos agentes anestésicos intravenosos. [ 54 ] El propofol también puede disminuir la resistencia vascular sistémica , el flujo sanguíneo miocárdico y el consumo de oxígeno, posiblemente a través de una vasodilatación directa. [ 55 ] Asimismo, existen informes de que puede causar una coloración verdosa en la orina. [ 56 ]

Aunque el propofol se usa ampliamente en las UCI de adultos, los efectos secundarios asociados con el medicamento parecen ser más preocupantes en niños. En la década de 1990, varios casos de muerte infantil en UCI asociados con la sedación con propofol llevaron a la FDA a emitir una advertencia. [ 57 ]

Como depresor respiratorio, el propofol frecuentemente produce apnea. La persistencia de la apnea puede depender de factores como la premedicación, la dosis administrada y la velocidad de administración, y a veces puede persistir durante más de 60 segundos. [ 58 ] Posiblemente como resultado de la depresión del impulso inspiratorio central, el propofol puede producir disminuciones significativas en la frecuencia respiratoria , el volumen minuto , el volumen corriente , el flujo inspiratorio medio y la capacidad residual funcional . [ 54 ]

La administración de propofol también produce una disminución del flujo sanguíneo cerebral, del consumo metabólico de oxígeno cerebral y de la presión intracraneal . [ 59 ] Además, el propofol puede disminuir la presión intraocular hasta en un 50 % en pacientes con presión intraocular normal. [ 60 ]

Un efecto secundario más grave pero poco frecuente es la distonía . [ 61 ] Los movimientos mioclónicos leves son comunes, como con otros agentes hipnóticos intravenosos. El propofol parece ser seguro para su uso en la porfiria y no se sabe que desencadene hipertermia maligna .

También se ha informado que el propofol induce priapismo en algunos individuos, [ 62 ] [ 63 ] y se ha observado que suprime el sueño REM y empeora la mala calidad del sueño en algunos pacientes. [ 64 ]

Los efectos secundarios poco frecuentes incluyen: [ 65 ]

  • ansiedad
  • cambios en la visión
  • orina turbia
  • tosiendo sangre
  • delirio o alucinaciones
  • dificultad para orinar
  • dificultad para tragar
  • ojos, boca, nariz o garganta secos

Al igual que con cualquier otro agente anestésico general, el propofol solo debe administrarse donde se disponga de personal debidamente capacitado e instalaciones para la monitorización, con un manejo adecuado de la vía aérea, suministro de oxígeno suplementario, ventilación artificial y reanimación cardiovascular. [ 66 ]

Debido a la formulación del propofol (que utiliza lecitina y aceite de soja), es propenso a la contaminación bacteriana, a pesar de la presencia del inhibidor bacteriano alcohol bencílico; por consiguiente, algunos centros hospitalarios exigen que el equipo de infusión intravenosa (para infusiones continuas de propofol) se cambie después de 12 horas. Esta es una medida preventiva contra el crecimiento microbiano y una posible infección. [ 67 ]

Síndrome de infusión de propofol

Un efecto secundario poco frecuente, pero grave, es el síndrome de infusión de propofol. Este trastorno metabólico potencialmente letal se ha notificado en pacientes en estado crítico tras una infusión prolongada de propofol en dosis altas, a veces en combinación con catecolaminas y/o corticosteroides . [ 68 ]

Interacciones

Los efectos respiratorios del propofol aumentan si se administra con otros depresores respiratorios , incluidas las benzodiazepinas . [ 69 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El mecanismo de acción propuesto para el propofol, [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] sugiere la potenciación de la actividad del receptor GABA A al actuar como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A , lo que ralentiza el tiempo de cierre del canal del receptor. A dosis altas, el propofol puede activar los receptores GABA A en ausencia de GABA, comportándose también como un agonista del receptor GABA A. [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] Los análogos del propofol también parecen actuar como bloqueadores de los canales de sodio . [ 76 ] [ 77 ]

Algunas investigaciones sugieren contribuciones significativas del sistema endocannabinoide a las propiedades anestésicas únicas del propofol, ya que los endocannabinoides también desempeñan un papel importante en el control fisiológico del sueño , el procesamiento del dolor y la emesis . [ 78 ] [ 79 ] Un estudio de EEG en pacientes sometidos a anestesia general con propofol encontró que causa una reducción prominente en la capacidad de integración de información del cerebro. [ 80 ] Un estudio de 2026 que utilizó Neuropixels detectó actividad del hipocampo distinguiendo sonidos y reconociendo lenguaje bajo anestesia general con propofol. [ 81 ]

El propofol inhibe la amida hidrolasa de ácidos grasos , que metaboliza el endocannabinoide anandamida (AEA). La activación del sistema endocannabinoide por el propofol, posiblemente a través de la inhibición del catabolismo de la AEA , genera un aumento significativo en el contenido cerebral total de AEA, lo que contribuye a las propiedades sedantes del propofol mediante la activación del receptor CB1 . [ 82 ] Esto podría explicar las propiedades psicotomiméticas y antieméticas del propofol. Por el contrario, existe una alta incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios tras la administración de anestésicos volátiles , que contribuyen a una disminución significativa en el contenido cerebral total de AEA que puede durar hasta cuarenta minutos después de la inducción. [ 79 ]

Farmacocinética

Frasco grande lleno de líquido blanco lechoso
Una ampolla de 20 ml de emulsión de propofol al 1%, tal como la vende Sandoz  en Australia.

El propofol se une fuertemente a las proteínas in vivo y se metaboliza por conjugación en el hígado. [ 83 ] Se ha estimado que la semivida de eliminación del propofol está entre 2 y 24 horas. Sin embargo, la duración de su efecto clínico es mucho más corta porque el propofol se distribuye rápidamente en los tejidos periféricos. Cuando se usa para sedación intravenosa, una dosis única de propofol generalmente desaparece en minutos. El inicio es rápido, en tan solo 15-30 segundos. [ 5 ] La versatilidad del propofol permite que se use para sedación corta o prolongada y anestesia general; y a diferencia de los medicamentos opioides, su uso no se asocia con náuseas . Estas características de inicio y recuperación rápidos junto con sus efectos amnésicos [ 84 ] han llevado a su uso generalizado para sedación y anestesia.

Historia

John B. Glen , veterinario e investigador de Imperial Chemical Industries (ICI), dedicó trece años al desarrollo del propofol, un esfuerzo por el que recibió el premio Lasker de investigación clínica en 2018 .

Originalmente desarrollado como ICI 35868, el propofol fue elegido después de una evaluación exhaustiva y estudios de relación estructura-actividad de las potencias anestésicas y los perfiles farmacocinéticos de una serie de fenoles orto - alquilados . [ 85 ]

Identificado por primera vez como fármaco candidato en 1973, el propofol entró en ensayos clínicos en 1977, utilizando una forma solubilizada en cremophor EL . [ 86 ] Sin embargo, debido a reacciones anafilácticas al cremophor, esta formulación fue retirada del mercado y posteriormente reformulada como una emulsión de una mezcla de aceite de soja y propofol en agua. La formulación emulsionada fue relanzada en 1986 por ICI (cuya división farmacéutica más tarde se convirtió en un componente de AstraZeneca ) bajo la marca Diprivan. La preparación contiene 1% de propofol, 10% de aceite de soja y 1,2% de fosfolípido de huevo purificado como emulsionante, con 2,25% de glicerol como agente de ajuste de tonicidad e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Diprivan contiene EDTA , un agente quelante común que también actúa solo ( bacteriostáticamente contra algunas bacterias) y sinérgicamente con otros agentes antimicrobianos . Las formulaciones genéricas más recientes contienen metabisulfito de sodio como antioxidante y alcohol bencílico como agente antimicrobiano. La emulsión de propofol es un fluido blanco opaco debido a la dispersión de la luz por la formulación de micelas emulsionadas.

Desarrollos

Se ha desarrollado y probado con resultados positivos un profármaco hidrosoluble , el fospropofol . La enzima fosfatasa alcalina lo degrada rápidamente para formar propofol. Comercializado como Lusedra , esta formulación podría no producir el dolor en el lugar de la inyección que suele ocurrir con la forma convencional del fármaco. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el producto en 2008. [ 87 ]

Mediante la incorporación de una unidad de azobenceno , se desarrolló en 2012 una versión fotosensible del propofol (AP2) que permite el control óptico de los receptores GABA A con luz. [ 88 ] En 2013, se identificó un sitio de unión del propofol en los receptores GABA A de mamíferos mediante fotomarcaje con un derivado de diazirina . [ 89 ] Además, se demostró que el polímero de hialuronano presente en la sinovia puede protegerse de la despolimerización por radicales libres mediante el propofol. [ 90 ]

El ciprofol es otro derivado del propofol que es de 4 a 6 veces más potente que el propofol. A partir de 2022Se encuentra en fase III de ensayos clínicos. El ciprofol parece tener una menor incidencia de dolor en el lugar de la inyección y depresión respiratoria que el propofol. [ 91 ]

También se ha estudiado el propofol para la depresión resistente al tratamiento . [ 92 ]

Usos veterinarios

En noviembre de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó PropofolVet Multidose, la primera emulsión inyectable genérica de propofol para perros. [ 93 ] [ 94 ] PropofolVet Multidose está aprobado para su uso como anestésico inyectable en perros. [ 93 ]

PropofolVet Multidosis contiene el mismo principio activo (emulsión inyectable de propofol) que el medicamento de marca aprobado, PropoFlo 28, que fue aprobado por primera vez el 4 de febrero de 2011. [ 93 ] Además, la FDA determinó que PropofolVet Multidosis no contiene ingredientes inactivos que puedan afectar significativamente la biodisponibilidad del principio activo. [ 93 ] PropofolVet Multidosis está patrocinado por Parnell Technologies Pty. Ltd., con sede en Nueva Gales del Sur, Australia. [ 93 ]

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