Receptor de estrógeno beta

Los ratones knockout de ERβ muestran un desarrollo normal de la glándula mamaria en la pubertad y pueden lactar normalmente. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Las glándulas mamarias de ratones hembra vírgenes adultas son indistinguibles de las de ratones hembra vírgenes de tipo silvestre de la misma edad. ^{[ 12 ]} Esto contrasta con los ratones knockout de ERα , en los que se observa una ausencia completa de desarrollo de la glándula mamaria en la pubertad y posteriormente. ^{[ 12 ] [ 14 ]} La administración del agonista selectivo de ERβ ERB-041 a ratas hembra ovariectomizadas inmaduras no produjo efectos observables en las glándulas mamarias, lo que indica además que el ERβ no es mamotrófico . ^{[ 15 ] [ 14 ] [ 16 ]}

Aunque el ERβ no es necesario para el desarrollo puberal de las glándulas mamarias, puede estar involucrado en la diferenciación terminal durante el embarazo y también puede ser necesario para mantener la organización y diferenciación del epitelio mamario en la edad adulta. ^{[ 17 ] [ 18 ]} En ratones hembra viejos con deleción del gen ERβ, se desarrolla una enfermedad mamaria quística grave que se asemeja en apariencia a la mastopatía posmenopáusica , mientras que esto no ocurre en ratones hembra viejos de tipo silvestre. ^{[ 13 ]} Sin embargo, los ratones con deleción del gen ERβ no solo son deficientes en la señalización del ERβ en las glándulas mamarias, sino que también tienen una exposición deficiente a la progesterona debido a una alteración en la formación de los cuerpos lúteos . ^{[ 13 ] [ 17 ]} Esto complica la atribución de los hallazgos anteriores a la señalización del ERβ mamario. ^{[ 13 ] [ 17 ]}

Se ha descubierto que el agonismo selectivo de ERβ con diarilpropionitrilo (DPN) contrarresta los efectos proliferativos en las glándulas mamarias del agonismo selectivo de ERα con propilpirazoletriol (PPT) en ratas hembras posmenopáusicas ovariectomizadas . ^{[ 19 ] [ 20 ]} De manera similar, la sobreexpresión de ERβ mediante infección lentiviral en ratas hembras vírgenes maduras disminuye la proliferación mamaria. ^{[ 20 ]} La señalización de ERα tiene efectos proliferativos tanto en líneas celulares mamarias normales como en líneas celulares de cáncer de mama , mientras que ERβ generalmente tiene efectos antiproliferativos en dichas líneas celulares. ^{[ 17 ]} Sin embargo, se ha descubierto que ERβ tiene efectos proliferativos en algunas líneas celulares mamarias. ^{[ 17 ]}

Se ha observado que la expresión de ERα y ERβ en la glándula mamaria varía a lo largo del ciclo menstrual y en ratas hembra ovariectomizadas. ^{[ 20 ]} Mientras que la expresión de ERα mamaria en macacos rhesus se reduce en respuesta a niveles elevados de estradiol , la expresión de ERβ en las glándulas mamarias no lo hace. ^{[ 21 ]} La expresión de ERα y ERβ en las glándulas mamarias también difiere a lo largo de la vida en ratones hembra. ^{[ 22 ]} La expresión de ERα mamaria es mayor y la de ERβ menor en ratones hembra jóvenes, mientras que la expresión de ERα mamaria es menor y la de ERβ mayor en ratones hembra mayores y en ratones hembra multíparas . ^{[ 22 ]} La proliferación mamaria y la sensibilidad al estrógeno son mayores en ratones hembra jóvenes que en ratones hembra mayores o multíparas, particularmente durante el desarrollo de la glándula mamaria puberal. ^{[ 22 ]}

Se ha demostrado que las mutaciones en ERβ influyen en los cardiomiocitos , las células que componen la mayor parte del corazón, y pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Existe una disparidad en la prevalencia de ECV entre mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas, y esta diferencia puede atribuirse a los niveles de estrógeno. Existen muchos tipos de receptores ERβ que ayudan a regular la expresión génica y, por consiguiente, la salud del organismo, pero la unión de 17βE2 (un estrógeno natural) mejora específicamente el metabolismo cardíaco. El corazón utiliza mucha energía en forma de ATP para bombear sangre correctamente y mantener las funciones fisiológicas necesarias para la vida, y 17βE2 ayuda aumentando estos niveles de ATP miocárdico y la función respiratoria. ^{[ 31 ]}

Además, el 17βE2 puede alterar las vías de señalización miocárdica y estimular la regeneración de los miocitos, lo que puede ayudar a inhibir la muerte celular de estos. La vía de señalización del ERβ participa tanto en la vasodilatación como en la dilatación arterial , lo que contribuye a que una persona tenga una frecuencia cardíaca saludable y una disminución de la presión arterial. Esta regulación puede aumentar la función endotelial y la perfusión arterial , ambas importantes para la salud de los miocitos. Por lo tanto, las alteraciones en estas vías de señalización debido a una mutación del ERβ podrían provocar la muerte celular de los miocitos por estrés fisiológico. Si bien el ERα tiene un papel más importante en la regeneración tras la muerte celular de los miocitos, el ERβ también puede ayudar aumentando la activación de las células progenitoras endoteliales y la función cardíaca subsiguiente. ^{[ 32 ]}

La variación genética en ERβ depende tanto del sexo como de la edad, y el polimorfismo de ERβ puede conducir a un envejecimiento cerebral acelerado, deterioro cognitivo y desarrollo de la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA). De forma similar a las enfermedades cardiovasculares (ECV), las mujeres posmenopáusicas tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) debido a la pérdida de estrógeno, que afecta el envejecimiento adecuado del hipocampo , la supervivencia y regeneración neuronal , y el metabolismo del amiloide . El ARNm de ERβ se expresa en gran medida en la formación hipocampal, un área del cerebro asociada con la memoria. Esta expresión contribuye a una mayor supervivencia neuronal y ayuda a proteger contra enfermedades neurodegenerativas como la EA. La patología de la EA también se asocia con la acumulación del péptido beta amiloide (Aβ). Si bien una concentración adecuada de Aβ en el cerebro es importante para un funcionamiento saludable, un exceso puede provocar deterioro cognitivo. Por lo tanto, ERβ ayuda a controlar los niveles de Aβ al mantener la proteína de la que deriva, la proteína precursora del β-amiloide. El ERβ ayuda regulando positivamente la enzima degradadora de insulina (IDE), lo que conduce a la degradación del β-amiloide cuando los niveles de acumulación comienzan a aumentar. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, la falta de ERβ provoca una disminución de esta degradación y un aumento en la acumulación de placa. ^{[ 33 ]}

El ERβ también participa en la regulación de la APOE , un factor de riesgo para la EA que redistribuye los lípidos entre las células. La expresión de APOE en el hipocampo está regulada específicamente por el 17βE2, lo que afecta el aprendizaje y la memoria en personas con EA. Por lo tanto, la terapia con estrógenos mediante un enfoque dirigido al ERβ puede utilizarse como método de prevención de la EA antes o al inicio de la menopausia. Las interacciones entre el ERα y el ERβ pueden generar acciones antagónicas en el cerebro, por lo que un enfoque dirigido al ERβ puede aumentar las respuestas neuronales terapéuticas independientemente del ERα. Terapéuticamente, el ERβ puede utilizarse tanto en hombres como en mujeres para regular la formación de placas en el cerebro. ^{[ 34 ]}

Los niveles de ERβ pueden determinar tanto la fuerza sináptica como la neuroplasticidad mediante modificaciones en la estructura neuronal. Las variaciones en los niveles endógenos de estrógeno provocan cambios en la arquitectura dendrítica del hipocampo, lo que afecta la señalización neuronal y la plasticidad. Específicamente, niveles bajos de estrógeno conducen a una disminución de las espinas dendríticas y una señalización inadecuada, lo que inhibe la plasticidad cerebral. Sin embargo, el tratamiento con 17βE2 puede revertir este efecto, otorgándole la capacidad de modificar la estructura del hipocampo. Como resultado de la relación entre la arquitectura dendrítica y la potenciación a largo plazo (LTP), el ERβ puede potenciar la LTP y conducir a un aumento de la fuerza sináptica. Además, el 17βE2 promueve la neurogénesis en las neuronas del hipocampo en desarrollo y en las neuronas de la zona subventricular y el giro dentado del cerebro humano adulto. Específicamente, el ERβ aumenta la proliferación de células progenitoras para crear nuevas neuronas y puede incrementarse posteriormente mediante el tratamiento con 17βE2. ^{[ 35 ] [ 36 ]}