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Interacciones entre el pomelo y los medicamentos

Infografía de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos sobre las interacciones entre el pomelo y los medicamentos. Algunos zumos y frutas pueden inter...

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Infografía que muestra cómo el jugo de toronja puede causar interacciones medicamentosas. Parte superior: dos pastillas con una flecha que apunta hacia un vaso de jugo de toronja. El jugo de toronja bloquea una enzima que metaboliza el medicamento, lo que provoca una concentración excesiva en el organismo. Parte inferior: dos pastillas con una flecha que apunta hacia un vaso de jugo de toronja. El jugo de toronja bloquea el transportador del medicamento, lo que provoca una concentración insuficiente en el organismo.
Infografía de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos sobre las interacciones entre el pomelo y los medicamentos.

Algunos zumos y frutas pueden interactuar con numerosos fármacos, causando en muchos casos efectos adversos . [ 1 ] El efecto se ha estudiado principalmente con el pomelo y el zumo de pomelo , [ 1 ] pero se han observado efectos similares con otros cítricos . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Un pomelo entero, o un vaso pequeño ( 200 ml, 6.8 onzas líquidas estadounidenses ) de jugo de pomelo, puede causar toxicidad por sobredosis de medicamentos en pacientes que toman felodipino . [ 1 ] La fruta consumida tres días antes del medicamento aún puede tener un efecto. [ 5 ] Los riesgos relativos de los diferentes tipos de cítricos no se han estudiado sistemáticamente. [ 1 ] Los medicamentos afectados suelen tener una etiqueta auxiliar que dice "No tomar con pomelo" en el envase, y la interacción se detalla en el prospecto. [ 6 ] Se recomienda a las personas que consulten a su médico o farmacéutico sobre las interacciones medicamentosas. [ 6 ] Sin embargo, algunos expertos creen que para la mayoría de los pacientes, evitar completamente el pomelo no está justificado. [ 7 ]    

Aunque un estudio de cohorte prospectivo de mujeres de mediana edad indicó que algunos alimentos ricos en flavonoides se asocian con una reducción de la mortalidad por todas las causas , el consumo frecuente de pomelo se asoció con un pequeño aumento de la mortalidad por todas las causas, posiblemente debido a las interacciones farmacológicas clínicamente significativas de los componentes no flavonoides. [ 8 ]

Historia

El efecto del jugo de toronja en la absorción de fármacos fue descubierto en 1989 por un grupo liderado por el farmacólogo David Bailey . Su primer informe clínico publicado sobre interacciones entre la toronja y los fármacos fue en 1991. [ 9 ] El efecto se descubrió accidentalmente en 1989, cuando una prueba de interacciones de fármacos con alcohol utilizó jugo de toronja para enmascarar el sabor del etanol. [ 9 ] [ 10 ] Una revisión médica de 2005 aconsejó a los pacientes evitar todos los jugos cítricos hasta que una investigación más exhaustiva aclarara los riesgos. [ 11 ] En 2008 se informó que se habían observado efectos similares con el jugo de manzana. [ 2 ] [ 12 ] [ 13 ]

Polifenoles

Los cítricos contienen polifenoles , que pueden incluir furanocumarinas y naringina , como bergamotina , dihidroxibergamotina y bergapteno . [ 14 ] El pomelo, las naranjas de Sevilla [ 15 ] y la bergamota [ 16 ] contienen naringina . Las furanocumarinas pueden tener un efecto más fuerte que la naringina. [ 15 ] [ 17 ]

Mecanismo

Los efectos son causados ​​por las furanocumarinas (y, en menor medida, los flavonoides ), compuestos producidos por muchas plantas, incluyendo, entre otras, el pomelo. [ 18 ] Estas sustancias químicas inhiben enzimas clave en el metabolismo de fármacos , como el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El CYP3A4 es una enzima metabolizadora de casi el 50% de los fármacos y se encuentra en el hígado y en las células epiteliales del intestino delgado. [ 19 ] Los derivados orgánicos de la furanocumarina interfieren con la enzima CYP3A4 del hígado y el intestino y podrían ser responsables de los efectos del pomelo sobre dicha enzima. [ 20 ] Las isoformas del citocromo afectadas por los componentes del pomelo incluyen CYP1A2 , CYP2C9 y CYP2D6 , [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] pero CYP3A4 es la principal enzima CYP en el intestino. [ 26 ]

La inhibición de las enzimas puede tener dos efectos diferentes:

  1. La inhibición, mediada por el jugo de pomelo, de una enzima que metaboliza el fármaco en un metabolito inactivo conduce a niveles excesivos del fármaco en el cuerpo. [ 27 ]
  2. La inhibición mediada por el jugo de toronja, ya sea de una proteína de transporte de membrana que ayuda a mover sustancias del intestino a la sangre o de una enzima que convierte un profármaco en un metabolito activo, conduce a niveles insuficientes del fármaco en el cuerpo, lo que resulta en la pérdida del efecto terapéutico. [ 27 ]

El pomelo o el jugo de pomelo pueden reducir la absorción de muchos fármacos al inhibir el transporte a través de las membranas celulares por los transportadores P-glicoproteína (un miembro de la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) ) y miembros de la familia de transportadores de organoaniones . [ 26 ] [ 7 ] Sin embargo, estos transportadores parecen tener un efecto mínimo en la exposición sistémica de los fármacos que afectan. [ 7 ] Muchos fármacos se ven afectados por el consumo de jugo de cítricos. Cuando se inhibe la enzima metabolizadora, se metabolizará menos fármaco por ella en las células epiteliales. [ 19 ] Esta interacción es particularmente peligrosa cuando el fármaco en cuestión tiene un índice terapéutico bajo , de modo que un pequeño aumento en la concentración en sangre puede ser la diferencia entre el efecto terapéutico y la toxicidad. El jugo de cítricos inhibe la enzima solo dentro de los intestinos si se consume en pequeñas cantidades. Cuando se consumen cantidades mayores, también pueden inhibir la enzima en el hígado. La inhibición de las enzimas hepáticas puede provocar un aumento adicional de la potencia y una vida media metabólica prolongada (vida media metabólica prolongada para todas las vías de administración del fármaco). [ 28 ]

Duración y duración

Interacciones metabólicas

Las interacciones entre el pomelo y los fármacos que afectan al metabolismo presistémico (es decir, el metabolismo que ocurre antes de que el fármaco entre en la sangre) tienen una duración de acción diferente a la de las interacciones que actúan mediante otros mecanismos, como la absorción, que se analizan más adelante. [ 19 ]

La interacción es mayor cuando el jugo se ingiere con el medicamento o hasta cuatro horas antes del medicamento. [ 1 ] [ 5 ] [ 29 ]

La inhibición se produce en el revestimiento intestinal, no en el hígado. [ 30 ] Los efectos son persistentes porque la inhibición de las enzimas metabolizadoras de fármacos, como la CYP3A4 , mediada por el pomelo, es irreversible ; [ 30 ] es decir, una vez que el pomelo ha "roto" la enzima, las células intestinales deben producir más enzima para restaurar su capacidad de metabolizar los fármacos que la enzima metaboliza. [ 19 ] Se necesitan alrededor de 24 horas para recuperar el 50% de la actividad enzimática basal de la célula y pueden ser necesarias 72 horas para que la actividad enzimática vuelva completamente a su nivel basal. Por esta razón, simplemente separar el consumo de cítricos de los medicamentos que se toman a diario no evita la interacción farmacológica. [ 5 ]

interacciones de absorción

Para los medicamentos que interactúan debido a la inhibición de OATP (polipéptidos transportadores de aniones orgánicos) , se necesita un período de tiempo relativamente corto para evitar esta interacción, y un intervalo de cuatro horas entre el consumo de pomelo y el medicamento debería ser suficiente. [ 19 ] [ 31 ] Para los medicamentos que se venden recientemente en el mercado, los medicamentos tienen páginas de información (monografías) que brindan información sobre cualquier interacción potencial entre un medicamento y el jugo de pomelo. [ 19 ] Debido a que hay un número creciente de medicamentos que se sabe que interactúan con los cítricos, [ 1 ] los pacientes deben consultar a un farmacéutico o médico antes de consumir cítricos mientras toman sus medicamentos.

Frutos afectados

El pomelo no es el único cítrico que puede interactuar con medicamentos. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Una revisión médica recomendó a los pacientes evitar todos los cítricos. [ 11 ]

Existen tres maneras de comprobar si una fruta interactúa con los medicamentos:

  1. Probar una combinación de fármaco y fruta en humanos [ 11 ]
  2. Analizar químicamente una fruta para detectar la presencia de compuestos polifenólicos que interactúan entre sí.
  3. Analizar genéticamente una fruta para detectar los genes necesarios para producir los compuestos polifenólicos que interactúan [ 32 ].

El primer enfoque implica riesgos para los voluntarios del ensayo. El primer y el segundo enfoque presentan otro problema: la misma variedad de fruta podría analizarse dos veces con resultados diferentes. Dependiendo de las condiciones de cultivo y procesamiento, las concentraciones de los compuestos polifenólicos que interactúan pueden variar drásticamente. El tercer enfoque se ve obstaculizado por la escasez de conocimiento sobre los genes en cuestión. [ 32 ]

Genética e interacciones de los cítricos

Los cítricos se agrupan por similitud genética. La mayoría de las variedades comerciales de cítricos son híbridos de las tres especies en los vértices del diagrama ternario , y los híbridos genéticamente distintos a menudo llevan el mismo nombre común . [ 33 ] Algunos cultivares híbridos han heredado la producción de furanocumarinas ; otros no han heredado los genes productores de furanocumarinas.

Un descendiente de cultivares de cítricos que no pueden producir los compuestos polifenólicos problemáticos presumiblemente también carecería de los genes para producirlos. Muchos cultivares de cítricos son híbridos de un pequeño número de especies ancestrales, que ahora han sido secuenciadas genéticamente por completo. [ 33 ] [ 34 ]

Muchos grupos tradicionales de cítricos, como las naranjas dulces y los limones, parecen ser mutaciones espontáneas , descendientes mutantes de un único ancestro híbrido. [ 35 ] En teoría, los cultivares de un grupo de mutaciones espontáneas serían todos seguros o todos problemáticos. Sin embargo, es cada vez más probable que las nuevas variedades de cítricos que llegan al mercado sean híbridos creados sexualmente, no mutaciones espontáneas creadas asexualmente.

Es posible que se desconozca el origen de un cultivar híbrido. Incluso si se conoce, no es posible asegurar, basándose en su taxonomía, que un cultivar no interactúe con medicamentos, ya que se desconoce qué ancestros carecen de la capacidad de producir los compuestos polifenólicos problemáticos. No obstante, muchos de los cultivares de cítricos que se sabe que son problemáticos parecen estar estrechamente relacionados.

especies ancestrales

El pomelo (fruta asiática que se cruzó con una naranja para producir el pomelo común) contiene altas cantidades de derivados de furanocumarina . Los parientes del pomelo común y otras variedades de pomelo tienen cantidades variables de furanocumarina. [ 2 ] [ 11 ] [ 36 ] [ 37 ]

La variedad Dancy tiene una pequeña cantidad de ascendencia de pomelo, [ 34 ] pero es genéticamente cercana a una mandarina verdadera no híbrida (a diferencia de la mayoría de las mandarinas comerciales, que pueden tener una hibridación mucho más extensa). Se mezclaron ocho frutos de Dancy, todos recolectados al mismo tiempo de un mismo árbol, y se analizaron para detectar furanocumarinas; no se detectó ninguna. [ 36 ]

cultivares híbridos

Tanto las naranjas dulces como las amargas son híbridos de mandarina y pomelo . [ 34 ] [ 35 ] Las naranjas amargas (como las naranjas de Sevilla que se usan a menudo en mermelada ) pueden interferir con medicamentos [ 38 ] incluyendo etopósido , un fármaco de quimioterapia, algunos betabloqueantes utilizados para tratar la hipertensión y ciclosporina , que toman los pacientes trasplantados para prevenir el rechazo de sus nuevos órganos. [ 12 ] La evidencia sobre las naranjas dulces es más contradictoria. [ 11 ]

Las pruebas realizadas en algunos tangelos (híbridos de mandarinas y pomelos) no han mostrado cantidades significativas de furanocumarina; estos estudios también se realizaron en ocho frutos recolectados al mismo tiempo de un mismo árbol. [ 36 ]

Los limones comunes son producto de la hibridación de naranja y cidra, y por lo tanto tienen ascendencia de pomelo, y aunque las limas Key son híbridos de papeda y cidra, las limas persas y variedades similares , más comunes comercialmente, son cruces de la lima Key con limones, y por lo tanto también tienen ascendencia de pomelo. [ 33 ] [ 34 ] Estas limas también pueden inhibir el metabolismo de los fármacos. [ 38 ] Otras especies de cítricos menos comunes, también conocidas como limones o limas, son genéticamente distintas de las variedades más comunes, con diferentes proporciones de ascendencia de pomelo. [ 33 ]

Etiquetado inexacto

Las clasificaciones comerciales a menudo no se corresponden con las taxonómicas. El cultivar "Ambersweet" se comercializa y vende como naranja, pero no desciende del mismo ancestro común que las naranjas dulces; tiene ascendencia de pomelo, naranja y mandarina. Los frutos se venden a menudo como mandarina, tangerina o satsuma (que pueden ser sinónimos [ 39 ] ). Muchos frutos vendidos con estos nombres, como Sunbursts y Murcotts, son híbridos con ascendencia de pomelo. [ 36 ] [ 40 ] [ 41 ]

Otras frutas y verduras

El descubrimiento de que los flavonoides son responsables de algunas interacciones hace plausible que otras frutas y verduras se vean afectadas. [ 31 ]

Zumo de manzana

El jugo de manzana, especialmente los productos de producción comercial, interfiere con la acción de los OATP . [ 42 ] Esta interferencia puede disminuir la absorción de varios medicamentos de uso común, incluidos betabloqueantes como el atenolol , antibióticos como la ciprofloxacina y antihistamínicos como la fexofenadina . [ 42 ] [ 43 ]

Jugo de granada

El jugo de granada inhibe la acción de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2C9 y CYP3A4 . [ 44 ] A partir de 2014, la literatura disponible actualmente no parece indicar un impacto clínicamente relevante del jugo de granada en los fármacos que se metabolizan por CYP2C9 y CYP3A4. [ 44 ]

Medicamentos afectados

Los investigadores han identificado más de 85 fármacos con los que el pomelo reacciona de forma adversa. [ 45 ] [ 1 ] [ 46 ] Según una revisión realizada por la Asociación Médica Canadiense , [ 1 ] hay un aumento en el número de fármacos potenciales que pueden interactuar con el zumo de pomelo, y en el número de tipos de fruta que pueden interactuar con esos fármacos. De 2008 a 2012, el número de fármacos conocidos que potencialmente interactúan con el pomelo, con riesgo de efectos nocivos o incluso peligrosos ( hemorragia gastrointestinal , nefrotoxicidad ), aumentó de 17 a 43. [ 1 ]

Rasgos

La interacción entre los cítricos y los medicamentos depende del fármaco en sí, y no de su clase. Los fármacos que interactúan suelen compartir tres características comunes: se administran por vía oral, normalmente solo una pequeña cantidad llega a la circulación sanguínea sistémica y se metabolizan por la enzima CYP3A4. [ 1 ] Los efectos sobre la CYP3A4 en el hígado podrían, en principio, causar interacciones con efectos no mediados por la CYP3A4. [ 31 ]

Las isoformas del citocromo afectadas por los componentes del pomelo incluyen CYP3A4 , CYP1A2 , CYP2C9 y CYP2D6 . [ 21 ] Los fármacos que se metabolizan por estas enzimas pueden tener interacciones con los componentes del pomelo.

Una forma sencilla de saber si un medicamento puede verse afectado por el jugo de toronja es investigar si otro fármaco inhibidor conocido del CYP3A4 ya está contraindicado con el principio activo del medicamento en cuestión. Algunos ejemplos de inhibidores conocidos del CYP3A4 son la cisaprida (Propulsid), [ 47 ] la eritromicina , el itraconazol (Sporanox), el ketoconazol (Nizoral) y el mibefradil (Posicor). [ 48 ]

Lista incompleta de medicamentos afectados

Por enzima

Entre los fármacos que interactúan con los compuestos del pomelo en la enzima CYP3A4 se incluyen:

Entre los fármacos que interactúan con los compuestos del pomelo en la enzima CYP1A2 se incluyen:

Entre los fármacos que interactúan con los compuestos del pomelo en la enzima CYP2D6 se incluyen:

Se han realizado investigaciones sobre la interacción entre las anfetaminas y la enzima CYP2D6, y los investigadores concluyeron que algunas partes de las moléculas del sustrato contribuyen a la unión de la enzima. [ 61 ]

Otras interacciones

Otros medicamentos afectados por el jugo de toronja incluyen, entre otros:

  • Algunas estatinas , incluyendo atorvastatina (Lipitor), [ 62 ] lovastatina (Mevacor) y simvastatina (Zocor, Simlup, Simcor, Simvacor) [ 63 ]
  • Antiarrítmicos que incluyen amiodarona (Cordarone), [ 64 ] dronedarona (Multaq), quinidina (Quinidex, Cardioquin, Quinora), disopiramida (Norpace), propafenona (Rythmol) y carvedilol (Coreg) [ 63 ]
  • Amlodipino : El pomelo aumenta la cantidad disponible del fármaco en el torrente sanguíneo, lo que conlleva un aumento impredecible de los efectos antihipertensivos.
  • Medicamentos antimigrañosos ergotamina (Cafergot, Ergomar), amitriptilina (Elavil, Endep, Vanatrip) y nimodipino (Nimotop) [ 63 ]
  • Medicamentos para la disfunción eréctil sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) y vardenafil (Levitra) [ 63 ] [ 65 ]
  • Las concentraciones de acetaminofén (también conocido como paracetamol, nombre comercial Tylenol) aumentan en la sangre de los ratones cuando consumen jugo de pomelo blanco y rosa, siendo el jugo blanco el que actúa más rápidamente. [ 66 ] "La biodisponibilidad del paracetamol se redujo significativamente después de la administración múltiple de jugo de pomelo" en ratones y ratas. Esto sugiere que la ingesta repetida de jugo de pomelo reduce la eficacia y la biodisponibilidad del acetaminofén/paracetamol en comparación con una dosis única de jugo de pomelo, que, por el contrario, aumenta la eficacia y la biodisponibilidad del acetaminofén/paracetamol. [ 67 ] [ 68 ]
  • Antihelmínticos : Se utilizan para tratar ciertas infecciones parasitarias; incluye praziquantel.
  • Buprenorfina : Metabolizada en norbuprenorfina por CYP3A4 [ 69 ]
  • Buspirona (Buspar): El jugo de pomelo aumentó las concentraciones plasmáticas máximas y del AUC de buspirona 4,3 y 9,2 veces , respectivamente, en un estudio cruzado aleatorizado de dos fases con diez sujetos . [ 70 ]
  • La codeína es un profármaco que produce sus propiedades analgésicas tras metabolizarse a morfina exclusivamente por la enzima CYP2D6. [ 71 ]
  • Ciclosporina (ciclosporina, Neoral): Los niveles sanguíneos de ciclosporina aumentan si se toma con jugo de pomelo, jugo de naranja o jugo de manzana. [ 12 ] Un mecanismo plausible implica la inhibición combinada de CYP3A4 entérico y MDR1, lo que potencialmente conduce a eventos adversos graves (p. ej., nefrotoxicidad). Los niveles sanguíneos de tacrolimus (Prograf) también pueden verse afectados por la misma razón que la ciclosporina, ya que ambos fármacos son inhibidores de la calcineurina. [ 72 ]
  • Dihidropiridinas, incluyendo felodipino (Plendil), nicardipino (Cardene), nifedipino , nisoldipino (Sular) y nitrendipino (Bayotensin) [ 63 ]
  • Erlotinib (Tarceva) [ 73 ]
  • El exemestano , la aromasina y, por extensión, todos los compuestos similares al estrógeno y los inhibidores de la aromatasa que imitan la función del estrógeno verán incrementado su efecto, provocando una mayor retención de estrógeno y una mayor retención del fármaco. [ 74 ]
  • El etopósido interfiere con los zumos de pomelo, naranja y manzana. [ 12 ]
  • Las concentraciones de fexofenadina (Allegra) disminuyen en lugar de aumentar, como ocurre en la mayoría de las interacciones entre pomelo y fármacos. [ 75 ] [ 76 ]
  • Fluvoxamina (Luvox, Faverin, Fevarin y Dumyrox) [ 77 ]
  • Imatinib (Gleevec): Aunque no se han realizado estudios formales con imatinib y jugo de pomelo, el hecho de que el jugo de pomelo sea un inhibidor conocido del CYP3A4 sugiere que la coadministración podría aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib. Del mismo modo, aunque no se han realizado estudios formales, la coadministración de imatinib con otro tipo específico de jugo de cítricos llamado jugo de naranja amarga (JAA) podría aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib mediante la inhibición de las isoenzimas CYP3A. El jugo de naranja amarga no se suele consumir como jugo debido a su sabor ácido, pero se encuentra en mermeladas y otras conservas. Se ha informado que el jugo de naranja amarga es un posible inhibidor de las enzimas CYP3A sin afectar al MDR1 cuando se toma concomitantemente con ciclosporina. [ 78 ]
  • Ketamina : Tras ingerir 200 ml de zumo de pomelo diariamente durante cinco días, la absorción total de ketamina administrada por vía oral se triplicó en comparación con el grupo de control en un ensayo clínico. La concentración máxima de ketamina en sangre aumentó más del doble. [ 79 ]
  • Levotiroxina (Eltroxin, Levoxyl, Synthroid): "El jugo de pomelo puede retrasar ligeramente la absorción de levotiroxina, pero parece tener solo un efecto menor en su biodisponibilidad." [ 80 ]
  • Losartán (Cozaar) [ 63 ]
  • Metadona : Inhibe el metabolismo de la metadona y eleva los niveles séricos. [ 81 ]
  • Omeprazol (Losec, Prilosec) [ 82 ]
  • Oxicodona : El jugo de toronja aumenta la exposición a la oxicodona oral. En un ensayo controlado aleatorizado, 12 voluntarios sanos ingirieron 200 ml de jugo de toronja o agua tres veces al día durante cinco días. El cuarto día  se administraron 10 mg de clorhidrato de oxicodona por vía oral. Se registraron los efectos analgésicos y conductuales durante 12 horas y se analizaron muestras de plasma para detectar metabolitos de oxicodona durante 48 horas. El jugo de toronja aumentó el área media bajo la curva de concentración-tiempo de oxicodona (AUC(0-∞)) en 1,7 veces, la concentración plasmática máxima en 1,5 veces y la vida media de la oxicodona en 1,2 veces en comparación con el agua. Las proporciones de metabolito/fármaco original de noroxicodona y noroximorfona disminuyeron en un 44 % y un 45 %, respectivamente. El AUC(0-∞) de oximorfona aumentó 1,6 veces, pero la relación metabolito/fármaco original se mantuvo sin cambios. [ 83 ]
  • Quetiapina (Seroquel) [ 84 ]
  • Repaglinida (Prandin) [ 63 ]
  • Sirolimus (rapamicina, Rapamune) [ 85 ]
  • Tamoxifeno (Nolvadex): El tamoxifeno se metaboliza por la enzima CYP2D6 en su metabolito activo, el 4-hidroxitamoxifeno. El jugo de pomelo puede reducir la eficacia del tamoxifeno. [ 86 ]
  • Trazodona (Desyrel): Poca o ninguna interacción con el jugo de pomelo. [ 87 ]
  • Verapamilo (Calan SR, Covera HS, Isoptin SR, Verelan): trastornos de la conducción auriculoventricular. [ 63 ]
  • Warfarina (coumadin) [ 88 ]
  • Zolpidem (Ambien): Poca o ninguna interacción con el jugo de pomelo [ 87 ]

Referencias

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