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Articulo de referencia

Inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa

Descripción general de los inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y su interacción con la vía PI3K/AKT/mTOR . Existen inhibidores de PI3K de clase I como copanlisib ,...

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Descripción general de los inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y su interacción con la vía PI3K/AKT/mTOR . Existen inhibidores de PI3K de clase I como copanlisib , inhibidores de PI3K específicos de isoforma como idelalisib e inhibidores duales de PI3K/ mTOR como dactolisib . Cabe destacar que fimepinostat y rigosertib inhiben la vía PI3K/AKT/mTOR, pero no la PI3K en sí. [ 1 ]

Los inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa ( inhibidores de PI3K ) son una clase de fármacos que se utilizan principalmente para tratar cánceres avanzados. Actúan inhibiendo una o más enzimas de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), que forman parte de la vía PI3K/AKT/mTOR . Esta vía de señalización regula funciones celulares como el crecimiento y la supervivencia. Está estrictamente regulada en células sanas, pero permanece activa en muchas células cancerosas, lo que les permite sobrevivir y multiplicarse mejor. Los inhibidores de PI3K bloquean la vía PI3K/AKT/mTOR y, por lo tanto, ralentizan el crecimiento del cáncer. [ 2 ] [ 3 ] Son un ejemplo de terapia dirigida . [ 4 ] Si bien los inhibidores de PI3K son un tratamiento eficaz, pueden tener efectos secundarios muy graves y, por lo tanto, solo se utilizan si otros tratamientos han fracasado o no son adecuados. [ 5 ] [ 6 ]

Después de que los inhibidores de PI3K se investigaran como fármacos anticancerígenos durante varios años, [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] el primero en ser aprobado para el tratamiento en la práctica clínica fue idelalisib en 2014. [ 11 ] Le siguieron varios otros, e incluso más aún están en desarrollo (véase más abajo). [ 3 ] [ 12 ]

Existen diferentes clases e isoformas de PI3K . [ 13 ] Las PI3K de clase 1 tienen una subunidad catalítica conocida como p110, con cuatro tipos (isoformas): p110 alfa (PIK3CA), p110 beta (PIK3CB), p110 gamma (PIK3CG) y p110 delta (PIK3CD). [ 14 ] Todos los inhibidores de PI3K actualmente aprobados inhiben una o más isoformas de p110 de las PI3K de clase I. La inhibición de diferentes isoformas de p110 puede tener diferentes efectos, [ 15 ] por ejemplo, los tumores PTEN -negativos pueden ser más sensibles a los inhibidores de PIK3CB. [ 15 ]

Los inhibidores de PI3K también se están investigando como tratamientos para enfermedades respiratorias inflamatorias , [ 13 ] [ 16 ] y se utilizan para investigar el papel de la vía PI3K en el envejecimiento . [ 17 ]

Aprobado para tratamiento

  • Idelalisib ( nombre comercial Zydelig ; nombre en clave CAL-101, GS-1101; inhibidor de PIK3CD): aprobado por la FDA en julio de 2014 para el tratamiento de tres tipos de cánceres de la sangre: tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o refractaria en combinación con rituximab , tratamiento del linfoma linfocítico pequeño recidivante después de al menos dos terapias sistémicas previas y tratamiento del linfoma folicular (LF) después de al menos dos terapias sistémicas previas. [ 11 ]
  • Copanlisib (nombre comercial Aliqopa ; nombre en clave BAY 80-6946; predominantemente un inhibidor de PIK3CA y PIK3CD): aprobado por la FDA en septiembre de 2017 para el tratamiento del linfoma folicular recidivante después de al menos dos terapias sistémicas previas. [ 18 ]
  • Duvelisib (nombre comercial Copiktra ; nombre en clave INK1197, IPI-145; inhibidor de PIK3CD y PIK3CG): aprobado por la FDA el 24 de septiembre de 2018 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP) recidivante o refractario después de al menos dos terapias previas, y para el tratamiento del linfoma folicular recidivante o refractario después de al menos dos terapias sistémicas previas. [ 19 ]
  • Alpelisib (nombres comerciales Piqray y Pivikto ; nombre en clave BYL719; inhibidor de PIK3CA): aprobado por la FDA en mayo de 2019 para el tratamiento del cáncer de mama HR-positivo y HER2/neu-negativo en combinación con la terapia endocrina fulvestrant . [ 20 ]
  • Umbralisib (nombre comercial Ukoniq ; nombre en clave TGR-1202, Rp-5264; inhibidor de PIK3CD y caseína quinasa CSNK1E ): aprobado por la FDA en febrero de 2021 para el tratamiento del linfoma de la zona marginal (LZM) recidivante o refractario después de al menos un régimen previo basado en anti-CD20, y el tratamiento del linfoma folicular recidivante o refractario después de al menos tres líneas previas de terapia sistémica. [ 21 ] [ 22 ] A partir del 31 de mayo de 2022, umbralisib fue retirado del mercado estadounidense debido a la disminución de la supervivencia global y al aumento de eventos adversos graves con su uso. [ 23 ]
  • Leniolisib (nombre en clave CDZ173; inhibidor de PIK3CD, nombre comercial Joenja ) se probó como un tratamiento potencial para el síndrome delta de PI3K activado (APDS) / enfermedad PASLI en un ensayo de fase II/III controlado con placebo ( NCT02435173 ). [ 24 ] [ 25 ] El ensayo se completó en agosto de 2021 y los resultados estuvieron disponibles en marzo de 2022. [ 24 ] Otro ensayo de fase II/III para APDS/PASLI que sirve como estudio de extensión ( NCT02859727 ) todavía está en curso y se esperan resultados para octubre de 2026. [ 26 ] La FDA aprobó leniolisib el 24 de marzo de 2023.
  • Inavolisib (nombre comercial Itovebi  ; nombre en clave GDC-0077; inhibidor de PI3K-alfa): aprobado por la FDA el 10 de octubre de 2024 para el tratamiento del cáncer de mama con mutación en PIK3CA , HR positivo y HER2 negativo en combinación con palbociclib (inhibidor de CDK4/6) y fulvestrant. [ 27 ]

En fase de desarrollo clínico

Etapa avanzada

En los ensayos clínicos de fase III :

  • Buparlisib (nombre en clave BKM120, NVP-BKM120; inhibidor pan-clase I de PI3K):
    • El ensayo de fase III BURAN compara buparlisib + paclitaxel con paclitaxel solo en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). Se esperan los resultados para diciembre de 2022. [ 28 ]
    • Los ensayos de fase III BELLE-2 [ 29 ] [ 30 ] y BELLE-3 [ 31 ] [ 32 ] que compararon buparlisib + fulvestrant con fulvestrant solo en pacientes con cáncer de mama mostraron efectos secundarios excesivos. El ensayo de fase II/III BELLE-4 que comparó buparlisib + paclitaxel con paclitaxel solo en pacientes con cáncer de mama no mejoró la supervivencia libre de progresión y se detuvo por futilidad al final de la fase II. [ 33 ] [ 34 ] Estos resultados llevaron al patrocinador, Novartis , a cancelar su programa de estudio de cáncer de mama con buparlisib.
  • Copanlisib (nombre en clave BAY 80-6946; predominantemente un inhibidor de PIK3CA y PIK3CD) se encuentra actualmente en tres ensayos de fase III, todos los cuales lo están probando en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente (LNHi):
    • El ensayo CHRONOS-2 se planificó como un ensayo de fase III aleatorizado controlado con placebo con aproximadamente 190 pacientes. Sin embargo, el reclutamiento se detuvo después de incluir a 25 pacientes y el ensayo continúa como un ensayo de un solo brazo no aleatorizado. Se esperan los resultados para noviembre de 2022. [ 35 ]
    • El ensayo de fase III CHRONOS-3 compara copanlisib + rituximab con placebo + rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) recidivante. Se prevé que el estudio finalice en enero de 2023. [ 36 ] Los resultados preliminares muestran una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión con el tratamiento con copanlisib, pero también efectos secundarios considerablemente más graves. [ 37 ]
    • El ensayo de fase III CHRONOS-4 compara copanlisib + inmunoquimioterapia ( régimen R-CHOP ) con placebo + inmunoquimioterapia en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente recidivante que han recibido entre 1 y 3 líneas de tratamiento previas. Se esperan los resultados para febrero de 2023. [ 38 ]
  • Dactolisib (nombre en clave BEZ235, NVP-BEZ235; inhibidor dual de PI3K y mTOR de clase I) [ 39 ] se probó en el ensayo de fase III controlado con placebo PROTECTOR 1 (RTB-101-204) para prevenir enfermedades respiratorias clínicamente sintomáticas en personas mayores generalmente sanas. [ 40 ] Sin embargo, el ensayo no alcanzó este objetivo. [ 41 ] En consecuencia, el patrocinador interrumpió el ensayo de fase III relacionado PROTECTOR 2 (RTB-101-205). [ 42 ] Dactolisib también se ha sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para tumores sólidos y enfermedades respiratorias, la mayoría de los cuales se interrumpieron en 2022.. [ 43 ]
  • Duvelisib (nombre en clave INK1197, IPI-145; inhibidor de PIK3CD y PIK3CG):
    • Los resultados del ensayo pivotal de fase III DUO , que comparó la monoterapia con duvelisib con ofatumumab, llevaron a su aprobación para la LLC/LLP [ 44 ]. En 2020 se completó un ensayo de extensión de DUO, pero sus resultados aún no se han publicado. [ 45 ].
    • El ensayo de fase III BRAVURA, que comparaba duvelisib + rituximab + bendamustina con rituximab + bendamustina en pacientes con linfoma no Hodgkin , fue retirado por el patrocinador cuando ya no se esperaba que condujera a la aprobación. [ 46 ]
    • De manera similar, el ensayo de fase III DYNAMO + R que comparaba duvelisib + rituximab con rituximab solo en pacientes con linfoma folicular fue interrumpido por el patrocinador cuando ya no se esperaba que condujera a la aprobación. [ 47 ]
  • Idelalisib ha sido sometido a once ensayos clínicos de fase III hasta marzo de 2022. [ 48 ] Estos incluyen el ensayo pivotal GS-US-312-0116 que condujo a la aprobación de idelalisib por la FDA y la EMA para el tratamiento de pacientes con LLC. Todos los demás ensayos de fase III que probaban la terapia basada en idelalisib como tratamiento experimental, por ejemplo, en LLC de primera línea y LNH de segunda línea, se habían terminado a finales de 2016, principalmente debido al aumento de la toxicidad y la mortalidad. [ 49 ] Dos ensayos que comparan nuevos tratamientos experimentales con idelalisib como comparador y un estudio de optimización de dosis en FL todavía están en curso. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]
  • Parsaclisib (nombre en clave INCB050465, INCB 50465; inhibidor de PIK3CD) se probará como un posible tratamiento para diferentes enfermedades en cinco ensayos de fase III:
  • Paxalisib (nombre en clave GDC-0084; inhibidor pan-clase I de PI3K y mTOR) se evaluó como posible tratamiento para glioblastoma de diagnóstico reciente, no metilado y recurrente en el ensayo de fase II/III GBM AGILE . Kazia informó resultados positivos del estudio para la población de diagnóstico reciente, no metilado, en el análisis concurrente que compara a los pacientes tratados con paxalisib entre enero de 2021 y marzo de 2022 con aquellos tratados con temozolomida durante el mismo período. Los resultados mostraron un aumento clínicamente significativo en la supervivencia global media de 3,8 meses, lo que representa un aumento del 33 % en comparación con el grupo de temozolomida, que actualmente es el tratamiento estándar. [ 58 ] Kazia PR julio de 2024
  • Taselisib (nombre en clave GDC-0032, RG7604; inhibidor de PI3K que preserva la beta): El desarrollo se interrumpió debido a los efectos secundarios y a que solo se observó un beneficio menor en la supervivencia libre de progresión en el ensayo de fase III SANDPIPER en pacientes con cáncer de mama. [ 59 ] [ 60 ]
  • Zandelisib (nombre en clave ME-401; inhibidor de PIK3CD) se probará como un posible tratamiento para el linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) en el ensayo de fase III COASTAL . El ensayo está reclutando pacientes desde marzo de 2022. y comparará zandelisib + rituximab con quimioterapia (régimen CHOP) + rituximab. Se esperan resultados para abril de 2026. [ 61 ]
  • Inavolisib (nombre en clave GDC-0077; inhibidor de PI3K-alfa) continúa siendo probado en tumores sólidos con mutaciones en PIK3CA en múltiples ensayos de fase II/III hasta julio de 2026. . [ 62 ]

En los ensayos clínicos de fase II :

  • Apitolisib (nombre en clave GDC-0980, GNE 390, RG7422; inhibidor pan-clase I de PI3K y mTOR) se ha sometido a cuatro ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, tres de los cuales se han completado o finalizado a fecha de marzo de 2022. . [ 63 ]
  • Bimiralisib (nombre en clave PQR309; inhibidor dual de PI3K/mTOR que atraviesa la barrera hematoencefálica ) se ha sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, todos los cuales se han completado o finalizado a fecha de marzo de 2022. . [ 64 ]
  • Eganelisib (nombre en clave IPI-549; inhibidor de PIK3CD) se encuentra actualmente en tres ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, sin resultados publicados hasta marzo de 2022. . [ 65 ]
  • Fimepinostat (nombre en clave CUDC-907; inhibidor de PI3K p110 y HDAC ): En 2019 se completó un ensayo de fase II en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), pero sus resultados aún no se han publicado. [ 66 ] Otros ensayos de fase II con fimepinostat se han interrumpido. [ 67 ]
  • Gedatolisib (nombre en clave PF-05212384, PKI-587; inhibidor de PIK3CA, PIK3CG y mTOR) se ha sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer, la mayoría de los cuales se han interrumpido por diferentes razones. A marzo de 2022 , dos ensayos de fase II sobre cáncer de mama todavía están reclutando pacientes. [ 68 ]
  • Linperlisib (nombre en clave YY-20394; inhibidor de PIK3CD) se probará como un posible tratamiento para diferentes tipos de linfoma en varios ensayos de fase II que actualmente están reclutando pacientes o que tienen previsto reclutarlos a partir de marzo de 2022. . [ 69 ]
  • Nemiralisib (nombre en clave GSK2269557; inhibidor de PIK3CD) se ha sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes enfermedades respiratorias (asma y EPOC), así como para APDS/PASLI, todos los cuales se han completado o finalizado a partir de marzo de 2022. Los resultados están disponibles para todos estos ensayos. [ 70 ]
  • Pictilisib (nombre en clave GDC-0941; inhibidor pan-clase I de PI3K) [ 71 ] se ha sometido a cinco ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes tumores sólidos, sin que se hayan publicado resultados hasta marzo de 2022. . [ 72 ]
  • Pilaralisib (nombre en clave SAR245408 y XL147; inhibidor de PIK3CA, PIK3CD y PIK3CG) se ha sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, todos los cuales se han completado hasta 2022.. [ 73 ]
  • Samotolisib (nombre en clave GTPL8918, LY3023414; inhibidor triple de clase I de PI3K, mTOR y DNA-PK ) se ha sometido a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes tipos de cáncer, tres de los cuales se han completado o finalizado y cuyos resultados están disponibles a marzo de 2022. . [ 74 ]
  • Seletalisib (nombre en clave UCB-5857; inhibidor de PIK3CD) se sometió a un ensayo de fase II como posible tratamiento para el síndrome de Sjögren . El ensayo se interrumpió debido a dificultades en la captación de pacientes. [ 75 ]
  • Serabelisib (nombre en clave MLN1117 y TAK-117; inhibidor de PIK3CA) se encuentra en varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer. A marzo de 2022 Se han reportado resultados para el carcinoma de células renales y el cáncer de endometrio . [ 76 ] [ 77 ]
  • Sonolisib (nombre en clave PX-866; un derivado de wortmannina ) [ 78 ] ha sido sometido a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes tumores sólidos, todos los cuales se han completado o finalizado a partir de 2022.. [ 79 ]
  • Tenalisib (nombre en clave RP6530; inhibidor dual de PIK3CD y PIK3CG) se encuentra en fase II de varios ensayos clínicos como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer. Dos ensayos de un solo brazo (en LLC y LNH indolente) han publicado resultados. [ 80 ] [ 81 ]
  • Voxtalisib (nombre en clave SAR245409, XL765; inhibidor pan-clase I de PI3K e inhibidor más débil de mTOR), en ensayo para linfomas de células B, por ejemplo LLC y linfoma folicular . [ 82 ] [ 83 ]
  • AMG 319 (inhibidor de PIK3CD) se sometió a un ensayo de fase II como posible tratamiento para el carcinoma de cabeza y cuello. El ensayo se interrumpió en 2018 por motivos de seguridad. [ 84 ]
  • AZD8186 (inhibidor de PIK3CB y PIK3CD) se probará como un posible tratamiento para el cáncer gástrico en un ensayo de fase II que actualmente está reclutando pacientes desde marzo de 2022. . [ 85 ]
  • GSK2636771 (inhibidor de PIK3CB) ha sido sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer, uno de los cuales ya se ha completado, sin que se hayan publicado resultados hasta marzo de 2022. . [ 86 ]
  • SF1126 es un profármaco peptídico dirigido a los receptores de integrina que se convierte en LY294002 , uno de los inhibidores duales de PI3K/mTOR más estudiados. [ 87 ] Un ensayo de fase II con SF1126 se ha interrumpido debido a la lenta captación de pacientes. [ 88 ]

Etapa temprana

En ensayos clínicos de fase temprana [ 9 ]

  • Acalisib (nombre en clave CAL-120, GS-9820) completó un ensayo de fase I en 2016. No se han publicado datos de este ensayo y, hasta marzo de 2022, no se han realizado más ensayos desde entonces. . [ 89 ]
  • Omipalisib (nombre en clave GSK2126458, GSK458) completó dos ensayos de fase I en 2015 y 2016, respectivamente. No se han publicado datos de estos ensayos y, hasta marzo de 2022, no se han realizado más ensayos desde entonces. . [ 90 ]
  • AZD8835 (inhibidor de PIK3CA y PIK3CD) completó un ensayo de fase I en 2016. No se han publicado datos de este ensayo y, hasta marzo de 2022, no se han realizado más ensayos desde entonces. . [ 91 ]
  • CAL263 (inhibidor de PIK3CD) [ 92 ]
  • GSK1059615 (inhibidor dual de PI3K y mTOR de clase I): El ensayo de fase I de este fármaco se interrumpió debido a la falta de exposición suficiente tras la administración de dosis únicas y repetidas. [ 93 ]
  • MEN1611 (CH5132799, PA799; principalmente un inhibidor de PIK3CA) se probará en un ensayo de fase I/II con pacientes con cáncer colorrectal con mutación de PIK3CA, que actualmente está reclutando pacientes desde marzo de 2022. . [ 94 ]
  • PWT33597 (inhibidor dual de PIK3CA y mTOR) [ 95 ]
  • TG100-115 (principalmente un inhibidor de PIK3CD y PIK3CG) [ 96 ]
  • ZSTK474 (principalmente un inhibidor de PIK3CD) [ 97 ]

No se encuentra en ensayos clínicos.

  • AEZS-136 (inhibidor dual de PI3K y ERK ) [ 98 ]
  • B591 (inhibidor pan-clase I de PI3K) [ 99 ]
  • GNE-477 (inhibidor dual de PIK3CA y mTOR con valores de IC 50 de 4  nM y 21  nM) [ 100 ]
  • Hibiscona C ( inhibidor irreversible de PI3K)
  • IC87114 (principalmente un inhibidor de PIK3CD) [ 16 ]
  • LY294002 ( inhibidor reversible de PI3K), [ 16 ] utilizado principalmente como herramienta de investigación
  • PI-103 ( inhibidor triple de clase I de PI3K, mTOR y DNA-PK ) [ 101 ]
  • Wortmannina ( inhibidor irreversible de PI3K), utilizada principalmente como herramienta de investigación.

Véase también

  • Vía PI3K/AKT/mTOR para inhibidores de AKT y mTOR aguas abajo de PI3K
  • P110δ#Farmacología , P110δ (PI3K-delta) como diana farmacológica

Referencias

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