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ISCU

La enzima ISCU, mitocondrial, encargada del ensamblaje de cúmulos de hierro-azufre, es una proteína que en humanos está codificada por el gen ISCU . [ 5 ] Codifica una proteína ...

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La enzima ISCU, mitocondrial, encargada del ensamblaje de cúmulos de hierro-azufre, es una proteína que en humanos está codificada por el gen ISCU . [ 5 ] Codifica una proteína de andamiaje de cúmulos de hierro-azufre (Fe-S) involucrada en [2Fe-2S ] y [Síntesis y maduración del clúster 4Fe-4S . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Una deficiencia de ISCU se asocia con una miopatía mitocondrial con intolerancia al ejercicio de por vida , donde incluso un esfuerzo menor provoca taquicardia , dificultad para respirar , debilidad muscular y mialgia . [ 10 ]

Estructura

ISCU se encuentra en el brazo q del cromosoma 12 en la posición 23.3 y tiene 8 exones . [ 7 ] ISCU, la proteína codificada por este gen, es un miembro de la familia NifU. Es una transferasa de hierro-azufre que contiene sitios de unión para [2Fe-2S ] y [4Fe-4S ] agrupaciones. ISCU contiene un péptido de tránsito , 4 hebras beta , 4 hélices alfa y 4 giros. [ 8 ] [ 9 ] El empalme alternativo da como resultado variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas de proteínas que se localizan en el citosol o en la mitocondria . Un pseudogén de este gen está presente en el cromosoma 1. [ 7 ]

Función

ISCU codifica un componente del andamiaje del clúster hierro-azufre (Fe-S) responsable de la síntesis y maduración de [2Fe-2S ] y [Los clústeres [4Fe-4S ] son ​​cofactores que desempeñan un papel en la función de un conjunto diverso de enzimas , incluidas aquellas que regulan el metabolismo , la homeostasis del hierro y la respuesta al estrés oxidativo. En un proceso, el clúster [2Fe-2S] se ensambla transitoriamente en ISCU y luego se transfiere a GLRX5 en un proceso dependiente del complejo desulfurasa de cisteína NFS1 -LYRM4/ISD11. [ 7 ] [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ]

ISCU tiene dos isoformas, la isoforma 1, que se encuentra en la mitocondria , y la isoforma 2, que se encuentra en el núcleo y el citoplasma . [ 8 ] [ 9 ]

Importancia clínica

Se han encontrado mutaciones de ISCU en pacientes con una miopatía mitocondrial llamada miopatía hereditaria con acidosis láctica (HML). [ 11 ] También se conoce como miopatía hereditaria con intolerancia al ejercicio , tipo sueco; [ 11 ] miopatía con deficiencia de succinato deshidrogenasa y aconitasa; [ 11 ] mioglobinuria debido a glucólisis anormal; [ 11 ] miopatía con deficiencia de ISCU; [ 10 ] síndrome de Larsson-Linderholm; [ 12 ] y miopatía de Linderholm. [ 13 ]

Esta enfermedad es el resultado de una deficiencia de ISCU que corresponde a la deficiencia de proteínas mitocondriales de hierro-azufre y alteración del metabolismo oxidativo muscular . [ 7 ] Las características de la miopatía mitocondrial con deficiencia de ISCU pueden incluir intolerancia al ejercicio de por vida en la que el esfuerzo puede causar taquicardia , disnea , palpitaciones cardíacas , dificultad para respirar , fatiga , dolor muscular activo, rabdomiólisis , mioglobinuria , lactato y piruvato elevados , disminución de la utilización de oxígeno , puede tener una apariencia pseudoatlética de músculos de la pantorrilla hipertróficos y posiblemente debilidad. [ 14 ] [ 15 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 16 ] Afecta principalmente a los músculos esqueléticos, raramente también hay cardiomiopatía hipertrófica y ptosis (párpado caído). [ 11 ] [ 17 ]

La biopsia de músculo esquelético muestra deficiencia de succinato deshidrogenasa y aconitasa, depósito anormal de hierro y acumulación de gotas lipídicas en las mitocondrias. Los estudios histoquímicos muestran alteraciones en los complejos I, II y III de la cadena respiratoria, lo que afecta la fosforilación oxidativa. La electromiografía muestra potenciales de unidad motora polifásicos aumentados, normales o miopáticos. Los resultados de la EMG pueden ser dinámicos: es más probable que se observen potenciales de unidad motora polifásicos aumentados después del ejercicio. [ 14 ] Se ha documentado una restauración temporal de la succinato deshidrogenasa en el músculo en regeneración después de un episodio de rabdomiólisis; sin embargo, el efecto no es duradero. [ 18 ]

La enfermedad se limita al músculo, sin afectar a los fibroblastos de la biopsia de piel. Dado que los tejidos no musculares no se ven afectados, es necesario realizar una biopsia muscular cuando las pruebas de ADN con saliva o sangre resultan inconclusas. [ 19 ] [ 17 ]

Genética

Este trastorno se ha asociado con varias mutaciones diferentes y se hereda predominantemente de forma autosómica recesiva . Originalmente se creía que afectaba solo a personas de ascendencia del norte de Suecia; sin embargo, la enfermedad también se ha encontrado en personas de ascendencia noruega y finlandesa . La tasa de portadores en el norte de Suecia se ha estimado en 1:188. [ 15 ] La deficiencia de ISCU se ha vinculado a variantes patogénicas, incluidas las variantes intrónicas c.418+382G>C, g.7044G>C, [ 19 ] e IVS5+382 G>C [ 20 ] , así como una mutación de sentido erróneo c.149G>A en el exón 3. [ 21 ] Se ha sugerido que las mutaciones intrónicas activan un sitio de empalme críptico , lo que resulta en la producción de una variante de empalme que codifica una proteína supuestamente no funcional. [ 10 ]

En 2016, se descubrió que un varón italiano presentaba una mutación autosómica dominante de novo , c.287G>T (p.Gly96Val) en el gen ISCU, que causaba miopatía mitocondrial hereditaria con acidosis láctica (HML). Esta mutación produjo un fenotipo similar al observado en la forma recesiva de la enfermedad. [ 17 ]

Interacciones

Se ha demostrado que ISCU tiene 235 interacciones proteína-proteína binarias , incluidas 79 interacciones de co-complejo. ISCU parece interactuar con ISCS, NUP62 , SDHB , HPRT1 , CCDC172, GOLGA2 , IKZF1 , KRT40 , AGTRAP , NECAB2 , FAM9B, BANP , LNX1 , MID2 , GOLGA6L9, ccdc136, KRT34 , SPERT, PICK1 , YWHAB , SFN , mbl , E7, dnaX , hscB, MAPk-Ak2, hale y cv-c. [ 22 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000025825 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  8. 1 2 3 4 5 "ISCU - Enzima de ensamblaje de cúmulos de hierro-azufre ISCU, precursor mitocondrial - Homo sapiens (Humano) - Gen y proteína ISCU" . www.uniprot.org . Consultado el 4 de septiembre de 2018 . Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY 4.0 .
  9. 1 2 3 4 5 " UniProt: la base de datos universal de conocimiento de proteínas" . Nucleic Acids Research . 45 (D1): D158– D169. Enero de 2017. doi : 10.1093/nar/gkw1099 . PMC 5210571. PMID 27899622 .  
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Lecturas adicionales

  • Mochel F, Knight MA, Tong WH, Hernandez D, Ayyad K, Taivassalo T, Andersen PM, Singleton A, Rouault TA, Fischbeck KH, Haller RG (marzo de 2008). "Una mutación de empalme en la proteína andamiaje del grupo hierro-azufre ISCU causa miopatía con intolerancia al ejercicio" . American Journal of Human Genetics . 82 (3): 652–60 . doi : 10.1016/j.ajhg.2007.12.012 . PMC 2427212. PMID 18304497 .  
  • Li K, Tong WH, Hughes RM, Rouault TA (mayo de 2006). "Funciones de la desulfurasa de cisteína citosólica de mamíferos, ISCS, y la proteína andamiaje, ISCU, en el ensamblaje de cúmulos de hierro-azufre" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (18): 12344– 51. doi : 10.1074/jbc.M600582200 . PMID 16527810 . 
  • Tong WH, Rouault TA (marzo de 2006). "Funciones de ISCU mitocondrial e ISCU citosólico en la biogénesis de cúmulos de hierro-azufre y la homeostasis del hierro en mamíferos" . Cell Metabolism . 3 (3): 199– 210. doi : 10.1016/j.cmet.2006.02.003 . PMID 16517407 . 
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  • Benzinger A, Muster N, Koch HB, Yates JR, Hermeking H (junio de 2005). "Análisis proteómico dirigido de 14-3-3 sigma, un efector de p53 comúnmente silenciado en el cáncer" . Molecular & Cellular Proteomics . 4 (6): 785–95 . doi : 10.1074/mcp.M500021-MCP200 . PMID 15778465 . 
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre miopatía con deficiencia de ISCU
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre miopatía con deficiencia de ISCU

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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