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inhibidores de mTOR

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Los inhibidores de mTOR son una clase de fármacos utilizados para tratar diversas enfermedades humanas, como el cáncer, las enfermedades autoinmunes y la neurodegeneración. Actúan inhibiendo la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (también conocida como diana mecanicista de la rapamicina), una proteína quinasa específica de serina/treonina perteneciente a la familia de las quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) (PIKK). mTOR regula el metabolismo, el crecimiento y la proliferación celular mediante la formación y la señalización a través de dos complejos proteicos : mTORC1 y mTORC2 . Los inhibidores de mTOR más consolidados son los denominados rapalogos (rapamicina y sus análogos), que han demostrado respuesta tumoral en ensayos clínicos contra diversos tipos de tumores. [ 1 ]

Historia

El descubrimiento de mTOR se realizó en 1994 mientras se investigaba el mecanismo de acción de su inhibidor , la rapamicina . [ 2 ] [ 3 ] La rapamicina se descubrió por primera vez en 1975 en una muestra de suelo de la Isla de Pascua del Pacífico Sur , también conocida como Rapa Nui, de donde deriva su nombre. [ 4 ] La rapamicina es un macrólido , producido por el microorganismo Streptomyces hygroscopicus y mostró propiedades antifúngicas . Poco después de su descubrimiento, se detectaron propiedades inmunosupresoras , lo que posteriormente llevó al establecimiento de la rapamicina como inmunosupresor. En la década de 1980, también se descubrió que la rapamicina tenía actividad anticancerígena, aunque el mecanismo de acción exacto permaneció desconocido hasta muchos años después. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]

En la década de 1990 se produjo un cambio drástico en este campo debido a los estudios sobre el mecanismo de acción de la rapamicina y la identificación de su diana farmacológica. [ 4 ] Se descubrió que la rapamicina inhibía la proliferación celular y la progresión del ciclo celular . La investigación sobre la inhibición de mTOR ha sido una rama creciente de la ciencia y ha arrojado resultados prometedores. [ 7 ]

Quinasas de proteínas y sus inhibidores

Diagrama de cintas de la proteína FKBP12 humana en complejo con rapamicina interactuando con el dominio de rapamicina de mTOR.

En general, las proteínas quinasas se clasifican en dos categorías principales según su especificidad de sustrato: tirosina quinasas y serina/treonina quinasas . Las quinasas de doble especificidad son una subclase de las tirosina quinasas. [ 8 ]

mTOR es una quinasa perteneciente a la familia de las quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol-3 quinasa (PIKK) , [ 9 ] que es una familia de serina/treonina quinasas de proteínas, con una similitud de secuencia con la familia de quinasas lipídicas, PI3K . [ 8 ] Estas quinasas tienen diferentes funciones biológicas, [ 8 ] pero todas son proteínas grandes con una estructura de dominio común. [ 9 ]

Los cuatro dominios de mTOR a nivel proteico

Las PIKK tienen cuatro dominios a nivel proteico, que las distinguen de otras proteínas quinasas. Desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal , estos dominios se denominan FRAP-ATM-TRAAP (FAT), el dominio quinasa (KD), el dominio regulador de PIKK (PRD) y el extremo C-terminal de FAT (FATC). [ 8 ] El dominio FAT, que consta de cuatro hélices α , es N-terminal a KD, pero esa parte se denomina dominio de unión a FKBP12-rapamicina (FRB), que se une al complejo FKBP12-rapamicina. [ 8 ] El dominio FAT consta de repeticiones, denominadas HEAT ( Huntingtin , Elongation factor 3 , A subunit of protein phosphatase 2A y TOR1). [ 9 ] Los activadores proteicos específicos regulan las quinasas PIKK, pero su unión al complejo quinasa provoca un cambio conformacional que aumenta el acceso del sustrato al dominio quinasa. [ 9 ]

Las quinasas de proteínas se han convertido en objetivos farmacológicos populares. [ 10 ] Han sido objeto de investigación y diseño de inhibidores de moléculas pequeñas y productos biológicos como posibles agentes terapéuticos. Los inhibidores de moléculas pequeñas de las quinasas de proteínas generalmente impiden la fosforilación de los sustratos proteicos o la autofosforilación de la propia quinasa. [ 11 ]

Vía de señalización de mTOR

Parece que los factores de crecimiento , los aminoácidos , el ATP y los niveles de oxígeno regulan la señalización de mTOR. Varias vías posteriores que regulan la progresión del ciclo celular, [ 12 ] la traducción , la iniciación , las respuestas al estrés transcripcional, [ 13 ] la estabilidad de las proteínas y la supervivencia de las células se comunican a través de mTOR.

Componentes esquemáticos de los complejos mTOR, mTORC1 (izquierda) y mTORC2 (derecha). FKBP12 , la diana biológica a la que se une la rapamicina , es una proteína componente no obligatoria de mTORC1. [ 14 ]

La serina/treonina quinasa mTOR es un efector descendente de la vía PI3K/AKT y forma dos complejos multiproteicos distintos , mTORC1 y mTORC2 . [ 1 ] Estos dos complejos tienen una red separada de socios proteicos, bucles de retroalimentación , sustratos y reguladores. [ 15 ] mTORC1 consta de mTOR y dos subunidades reguladoras positivas, raptor y LST8 de mamíferos ( mLST8 ), y dos reguladores negativos, el sustrato 40 de AKT rico en prolina (PRAS40) y DEPTOR. [ 1 ] mTORC2 consta de mTOR, mLST8, mSin1 , protor, rictor y DEPTOR. [ 16 ]

mTORC1 es sensible a la rapamicina, pero mTORC2 se considera resistente y generalmente es insensible a los nutrientes y las señales energéticas. mTORC2 se activa por factores de crecimiento , fosforila PKCα , AKT y paxilina , y regula la actividad de la pequeña GTPasa Rac y Rho , relacionadas con la supervivencia celular, la migración y la regulación del citoesqueleto de actina .

La cascada de señalización mTORC1 se activa por AKT fosforilada y da como resultado la fosforilación de S6K1 y 4EBP1 , lo que conduce a la traducción del ARNm . [ 1 ]

Vía de señalización de mTOR en el cáncer humano

Vía de señalización de mTOR

Muchos tumores humanos se producen debido a la desregulación de la señalización de mTOR y pueden conferir una mayor susceptibilidad a los inhibidores de mTOR. [ 17 ] Las desregulaciones de múltiples elementos de la vía de mTOR, como la amplificación / mutación de PI3K , la pérdida de función de PTEN , la sobreexpresión de AKT y la sobreexpresión de S6K1, 4EBP1 y eIF4E , se han relacionado con muchos tipos de cáncer. Por lo tanto, mTOR es una diana terapéutica interesante para el tratamiento de múltiples cánceres, tanto los inhibidores de mTOR en sí mismos como en combinación con inhibidores de otras vías. [ 1 ]

En la vía de señalización PI3K/AKT, la desregulación se produce a través de diversos mecanismos, como la sobreexpresión o activación de receptores de factores de crecimiento , como HER-2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) e IGFR (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina), mutaciones en PI3K y mutaciones/amplificaciones de AKT. [ 1 ] La fosfatasa supresora de tumores y homólogo de tensina con deleción en el cromosoma 10 (PTEN) es un regulador negativo de la señalización PI3K. En muchos cánceres, la expresión de PTEN disminuye y puede estar regulada negativamente a través de varios mecanismos, como mutaciones , pérdida de heterocigosidad , metilación e inestabilidad proteica. [ 16 ]

Aguas abajo, los efectores de mTOR, la cinasa S6 1 (S6K1), la proteína de unión al factor de iniciación eucariótico 4E (4EBP1) y el factor de iniciación eucariótico 4E (eIF4E), están relacionados con la transformación celular. [ 1 ] S6K1 es un regulador clave del crecimiento celular y también fosforila otros objetivos importantes. Tanto eIF4E como S6K1 participan en la transformación celular y su sobreexpresión se ha asociado con un mal pronóstico del cáncer. [ 16 ]

Desarrollo de inhibidores de mTOR

Desde el descubrimiento de mTOR, se ha investigado mucho sobre el tema, utilizando rapamicina y rapalogos para comprender sus funciones biológicas. [ 15 ] [ 18 ] Los resultados clínicos de la inhibición de esta vía no fueron tan sencillos como se pensaba inicialmente. Estos resultados han cambiado el rumbo de la investigación clínica en este campo. [ 15 ]

Inicialmente, la rapamicina se desarrolló como un fármaco antifúngico contra Candida albicans , Aspergillus fumigatus y Cryptococcus neoformans . [ 5 ] Unos años más tarde se detectaron sus propiedades inmunosupresoras. Estudios posteriores llevaron al establecimiento de la rapamicina como un importante inmunosupresor contra el rechazo de trasplantes , junto con la ciclosporina A. [ 2 ] La combinación de rapamicina con ciclosporina A mejoró la prevención del rechazo en el trasplante renal . Por lo tanto, fue posible utilizar dosis más bajas de ciclosporina, lo que minimizó la toxicidad del fármaco. [ 5 ]

En la década de 1980, la División de Terapéutica del Desarrollo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) evaluó la rapamicina y descubrió que tenía actividad anticancerígena y no era citotóxica, pero sí tenía actividad citostática contra varios tipos de cáncer humano. [ 5 ] Sin embargo, debido a propiedades farmacocinéticas desfavorables, el desarrollo de inhibidores de mTOR para el tratamiento del cáncer no tuvo éxito en ese momento. [ 3 ] Desde entonces, la rapamicina también ha demostrado ser eficaz para prevenir la reestenosis de las arterias coronarias y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas . [ 5 ]

Inhibidores de mTOR de primera generación

El desarrollo de la rapamicina como agente anticancerígeno se reanudó en la década de 1990 con el descubrimiento del temsirolimus (CCI-779). Este novedoso derivado soluble de la rapamicina presentó un perfil toxicológico favorable en animales. Desde entonces, se han desarrollado más derivados de la rapamicina con farmacocinética mejorada y efectos inmunosupresores reducidos para el tratamiento del cáncer . [ 5 ] Estos análogos de la rapamicina incluyen temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001) y ridaforolimus (AP-23573), que se están evaluando en ensayos clínicos oncológicos . [ 19 ] Los análogos de la rapamicina tienen efectos terapéuticos similares a los de la rapamicina. Sin embargo, presentan una mayor hidrofilicidad y pueden administrarse por vía oral e intravenosa . [ 4 ] En 2012, el Instituto Nacional del Cáncer enumeró más de 200 ensayos clínicos que evaluaban la actividad anticancerígena de los análogos de la rapamicina, tanto en monoterapia como en combinación, para diversos tipos de cáncer. [ 7 ]

Los rapalogos , que son los inhibidores de mTOR de primera generación, han demostrado ser eficaces en diversos modelos preclínicos . Sin embargo, el éxito en los ensayos clínicos se limita a unos pocos cánceres raros. [ 20 ] Los estudios en animales y clínicos muestran que los rapalogos son principalmente citostáticos y, por lo tanto, eficaces como estabilizadores de la enfermedad en lugar de para la regresión. [ 21 ] La tasa de respuesta en tumores sólidos donde se han utilizado rapalogos como monoterapia ha sido modesta. Debido a la inhibición parcial de mTOR, como se mencionó anteriormente, los rapalogos no son suficientes para lograr un efecto anticancerígeno amplio y robusto, al menos cuando se usan como monoterapia . [ 19 ] [ 20 ] [ 22 ]

Otra razón del éxito limitado es que existe un bucle de retroalimentación entre mTORC1 y AKT en ciertas células tumorales. Parece que la inhibición de mTORC1 mediante rapalogos no logra reprimir un bucle de retroalimentación negativa que produce la fosforilación y activación de AKT. [ 18 ] [ 23 ] Estas limitaciones han llevado al desarrollo de la segunda generación de inhibidores de mTOR. [ 7 ]

Rapamicina y rapalogos

La rapamicina y sus derivados (rapálogos) son inhibidores de molécula pequeña [ 24 ] que se han evaluado como agentes anticancerígenos. Los rapálogos tienen un perfil farmacocinético más favorable en comparación con la rapamicina, el fármaco original [ 3 ] , a pesar de tener los mismos sitios de unión para mTOR y FKBP12 [ 5 ] .

Estructuras químicas de sirolimus y temsirolimus

Sirolimus

El producto natural bacteriano rapamicina o sirolimus , [ 6 ] un agente citostático , se ha utilizado en terapia combinada con corticosteroides y ciclosporina en pacientes que recibieron trasplante renal para prevenir el rechazo del órgano tanto en EE. UU. [ 25 ] como en Europa, [ 26 ] debido a sus propiedades farmacocinéticas insatisfactorias. [ 3 ] En 2003, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó los stents coronarios liberadores de sirolimus, que se utilizan en pacientes con estrechamiento de las arterias coronarias , o la llamada aterosclerosis . [ 27 ]

Recientemente, la rapamicina ha demostrado ser eficaz en la inhibición del crecimiento de varios cánceres humanos y líneas celulares murinas. [ 5 ] La rapamicina es el principal inhibidor de mTOR, pero ridaforolimus /deforolimus (AP23573), everolimus (RAD001) y temsirolimus (CCI-779) son análogos de rapamicina de reciente desarrollo. [ 2 ]

Temsirolimus

El análogo de rapamicina temsirolimus (CCI-779) [ 2 ] también es un agente no citotóxico que retrasa la proliferación tumoral.

El temsirolimus es un profármaco de la rapamicina. Está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [ 25 ] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [ 28 ] para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR). El temsirolimus tiene mayor solubilidad en agua que la rapamicina y, por lo tanto, se administra mediante inyección intravenosa [ 3 , 6 ] . Fue aprobado el 30 de mayo de 2007 por la FDA para el tratamiento del CCR avanzado [ 6 ] .

El temsirolimus también se ha utilizado en un ensayo clínico de fase I junto con neratinib , un inhibidor irreversible de la tirosina quinasa pan-HER de molécula pequeña . En este estudio se incluyeron pacientes que recibían tratamiento para cáncer de mama con amplificación de HER2 , cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de HER2 y otros tumores sólidos avanzados. Si bien las toxicidades comunes incluyeron náuseas , estomatitis y anemia , se observaron respuestas. [ 29 ]

Everolimus

Estructura química del everolimus

Everolimus es el segundo análogo novedoso de la rapamicina. [ 2 ] En comparación con el compuesto original , la rapamicina , everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1 , con poco impacto en el complejo mTORC2 . [ 30 ] Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 por everolimus normaliza los vasos sanguíneos tumorales, aumenta los linfocitos infiltrantes del tumor y mejora la terapia de transferencia celular adoptiva . [ 31 ]

Desde el 30 de marzo de 2009 hasta el 5 de mayo de 2011, la FDA de EE. UU. aprobó everolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado tras el fracaso del tratamiento con sunitinib o sorafenib , astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado a esclerosis tuberosa (ET) y tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET). [ 32 ] En julio y agosto de 2012, se aprobaron dos nuevas indicaciones: cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo en combinación con exemestano, y pacientes pediátricos y adultos con SEGA. [ 32 ] En 2009 y 2011, también se aprobó en toda la Unión Europea para el cáncer de mama avanzado, tumores neuroendocrinos pancreáticos, carcinoma de células renales avanzado [ 33 ] y SEGA en pacientes con esclerosis tuberosa. [ 34 ]

Ridaforolimus

Estructura química del ridaforolimus

Ridaforolimus (AP23573, MK-8669), o deforolimus, es otro análogo de la rapamicina que no es un profármaco del sirolimus. [ 2 ] Al igual que el temsirolimus, puede administrarse por vía intravenosa, y se está considerando una formulación oral para el tratamiento del sarcoma . [ 3 ]

Umirolimus

El umirolimus es un inmunosupresor utilizado en los stents liberadores de fármacos. [ 35 ]

Zotarolimus

El zotarolimus es un inmunosupresor utilizado en los stents coronarios liberadores de fármacos. [ 36 ]

Inhibidores de mTOR de segunda generación

Punto de acción de los inhibidores de mTOR de primera y segunda generación en la vía PI3K/AKT/mTOR

La segunda generación de inhibidores de mTOR se conoce como inhibidores de la quinasa mTOR competitivos con ATP. [ 7 ] [ 37 ] Los inhibidores duales de mTORC1/mTORC2, como torin-1 , torin-2 y vistusertib, están diseñados para competir con el ATP en el sitio catalítico de mTOR. Inhiben todas las funciones dependientes de la quinasa de mTORC1 y mTORC2 y bloquean la activación por retroalimentación de la señalización PI3K/AKT, a diferencia de los rapalogos, que solo se dirigen a mTORC1. [ 7 ] [ 18 ] El desarrollo de estos fármacos ha llegado a ensayos clínicos, aunque algunos, como vistusertib, se han interrumpido. [ 37 ] Al igual que los rapalogos, disminuyen la traducción de proteínas , atenúan la progresión del ciclo celular e inhiben la angiogénesis en muchas líneas celulares cancerosas y también en cáncer humano. De hecho, se ha demostrado que son más potentes que los rapalogos. [ 7 ]

Teóricamente, las ventajas más importantes de estos inhibidores de mTOR son la considerable disminución de la fosforilación de AKT tras el bloqueo de mTORC2 y, además, una mejor inhibición de mTORC1. [ 15 ] Sin embargo, existen algunos inconvenientes. Si bien estos compuestos han sido eficaces en líneas celulares resistentes a la rapamicina, solo han mostrado un éxito limitado en tumores impulsados ​​por KRAS . Esto sugiere que la terapia combinada podría ser necesaria para el tratamiento de estos cánceres. Otro inconveniente es su potencial toxicidad . Estos hechos han generado preocupación sobre la eficacia a largo plazo de este tipo de inhibidores. [ 7 ]

La estrecha interacción de mTOR con la vía PI3K también ha llevado al desarrollo de inhibidores duales de mTOR/PI3K. [ 7 ] En comparación con los fármacos que inhiben mTORC1 o PI3K por separado, estos fármacos tienen la ventaja de inhibir mTORC1, mTORC2 y todas las isoformas catalíticas de PI3K. Dirigirse a ambas quinasas al mismo tiempo reduce la sobreexpresión de PI3K, que generalmente se produce con la inhibición de mTORC1. [ 15 ] Se ha demostrado que la inhibición de la vía PI3K/mTOR bloquea potentemente la proliferación al inducir la detención en la fase G1 en diferentes líneas celulares tumorales. También se ha observado una fuerte inducción de apoptosis y autofagia . A pesar de los buenos resultados prometedores, existen evidencias preclínicas de que algunos tipos de cáncer pueden ser insensibles a esta doble inhibición. Es probable que los inhibidores duales de PI3K/mTOR también tengan una mayor toxicidad. [ 7 ]

Mecanismo de acción

Los estudios de la rapamicina como agente inmunosupresor nos permitieron comprender su mecanismo de acción . [ 5 ] Inhibe la proliferación de células T y las respuestas proliferativas inducidas por varias citocinas , incluyendo la interleucina 1 (IL-1) , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-6 , IGF , PDGF y factores estimulantes de colonias (CSF) . [ 5 ] Los inhibidores de la rapamicina y los rapalogos pueden actuar sobre el crecimiento tumoral tanto de forma directa como indirecta. El impacto directo sobre las células cancerosas depende de la concentración del fármaco y de ciertas características celulares. La vía indirecta se basa en la interacción con procesos necesarios para la angiogénesis tumoral . [ 5 ]

Efectos en las células cancerosas

Efectos de la rapamicina y sus análogos en células cancerosas

La rapamicina y sus análogos reticulan la proteína de unión a la inmunofilina FK506 , tacrolimus o FKBP-12, a través de su grupo metoxi . El complejo rapamicina-FKBP12 interfiere con el dominio FRB de mTOR. [ 5 ] [ 6 ] La interacción molecular entre FKBP12, mTOR y rapamicina puede durar aproximadamente tres días (72 horas). La inhibición de mTOR bloquea la unión de la proteína accesoria raptor (proteína reguladora asociada a mTOR) a mTOR, pero esto es necesario para la fosforilación posterior de S6K1 y 4EBP1 . [ 5 ] [ 22 ]

Como consecuencia, S6K1 se desfosforila, lo que reduce la síntesis de proteínas y disminuye la mortalidad y el tamaño celular. La rapamicina también induce la desfosforilación de 4EBP1, lo que resulta en un aumento de p27 y una disminución de la expresión de ciclina D1 . Esto conduce al bloqueo tardío del ciclo celular G1/S . Se ha demostrado que la rapamicina induce la muerte de células cancerosas al estimular la autofagia o la apoptosis , pero el mecanismo molecular de la apoptosis en las células cancerosas aún no se ha dilucidado por completo. Una sugerencia de la relación entre la inhibición de mTOR y la apoptosis podría ser a través del objetivo descendente S6K1, que puede fosforilar BAD , una molécula proapoptótica, en Ser136. [ 5 ] Esa reacción rompe la unión de BAD a BCL-XL y BCL2 , inhibidores de la muerte mitocondrial , lo que resulta en la inactivación de BAD [ 5 ] y una disminución de la supervivencia celular. [ 6 ] También se ha demostrado que la rapamicina induce apoptosis independiente de p53 en ciertos tipos de cáncer. [ 5 ]

Efectos sobre la angiogénesis tumoral

Efectos de la rapamicina y sus análogos sobre las células endoteliales y tumorales.

La angiogénesis tumoral depende de las interacciones entre factores de crecimiento vascular endotelial que pueden activar la vía PI3K/AKT/mTOR en células endoteliales, pericitos o células cancerosas. Ejemplos de estos factores de crecimiento son la angiopoyetina 1 (ANG1) , ANG2, el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) , la efrina-B2 , el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y miembros de la superfamilia del factor de crecimiento tumoral-β (TGFβ) . Uno de los principales estímulos de la angiogénesis es la hipoxia, que produce la activación de factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF) y la expresión de ANG2, bFGF, PDGF, VEGF y VEGFR. La inhibición de la traducción de HIF1α mediante la prevención de PDGF/PDGFR y VEGF/VEGFR puede ser consecuencia de la inhibición de mTOR. Un bloqueo del ciclo celular G0-G1 puede ser consecuencia de la inactivación de mTOR en pericitos y células endoteliales activadas por hipoxia. [ 5 ]

Existe cierta evidencia de que la terapia prolongada con rapamicina también puede tener efecto sobre AKT y mTORC2. [ 2 ] [ 38 ]

Efectos sobre la quimioterapia

La regulación farmacológica negativa de la vía mTOR durante la quimioterapia en un modelo de ratón previene la activación de los folículos primordiales, preserva la función ovárica y mantiene la fertilidad normal mediante el uso de los inhibidores INK y RAD, disponibles clínicamente. De esta manera, ayuda a mantener la fertilidad durante los tratamientos de quimioterapia. Estos inhibidores de mTOR, cuando se administran como pretratamiento o tratamiento concomitante con la quimioterapia gonadotóxica estándar, ayudan a mantener los folículos ováricos en su estado primordial. [ 39 ]

Efectos sobre la cognición

mTOR promueve la síntesis de proteínas necesaria para la plasticidad sináptica . [ 40 ] [ 41 ] Estudios en cultivos celulares y cortes de hipocampo indican que la inhibición de mTOR reduce la potenciación a largo plazo . [ 41 ] La activación de mTOR puede proteger contra cierta neurodegeneración asociada con ciertas enfermedades. [ 42 ] Por otro lado, la promoción de la autofagia mediante la inhibición de mTOR puede reducir el deterioro cognitivo asociado con la neurodegeneración. [ 40 ]

Se ha demostrado que una reducción moderada de la actividad de mTOR en un 25-30% mejora la función cerebral, lo que sugiere que la relación entre mTOR y la cognición se optimiza con dosis intermedias (2,24  mg/kg/día en ratones, equivalente en humanos de aproximadamente 0,19  mg/kg/día [ 43 ] ), mientras que dosis muy altas o muy bajas deterioran la cognición. [ 44 ] Se ha demostrado que la reducción de la citocina inflamatoria interleucina 1 beta (IL-1β) en ratones mediante la inhibición de mTOR (con rapamicina en dosis de 20 mg/kg/día, equivalente en humanos de aproximadamente 1,6 mg/kg/día [ 43 ] ) mejora el aprendizaje y la memoria. [ 45 ] Aunque la IL-1β es necesaria para la memoria, normalmente aumenta con la edad, deteriorando la función cognitiva. [ 44 ]  

Relación estructura-actividad

La región pipecolato de la estructura de la rapamicina parece necesaria para la unión de la rapamicina a FKBP12 . Este paso es necesario para la posterior unión de la rapamicina a la quinasa mTOR, que es la enzima clave en muchas acciones biológicas de la rapamicina. [ 46 ]

La alta afinidad de la rapamicina por la unión a FKBP12 se explica por la cantidad de enlaces de hidrógeno a través de dos cavidades de unión hidrofóbicas diferentes , lo cual se ha revelado mediante la estructura cristalina por rayos X del compuesto unido a la proteína . Las características estructurales comunes a temsirolimus y sirolimus, como el ácido pipecolínico , la región tricarbonílica de C13 a C15 y las funcionalidades de lactona , desempeñan un papel clave en la unión de los grupos a FKBP12. [ 19 ] [ 47 ]

Los enlaces de hidrógeno más importantes son el oxígeno carbonilo de la lactona en C-21 con el NH del esqueleto de Ile56 , el carbonilo amida en C-15 con el grupo fenólico en la cadena lateral de Tyr82 , y el protón hidroxilo en el carbono hemicetal , C-13, con la cadena lateral de Asp37 . [ 47 ]

Sitios de unión de la rapamicina : El anillo verde (región de pipeta) representa la región de unión a FKBP12 y el anillo morado representa la región de unión a mTOR.

Los cambios estructurales en la estructura de la rapamicina pueden afectar la unión a mTOR. Esto podría incluir tanto la unión directa como la indirecta como parte de la unión a FKBP12. La interacción del complejo FKBP12-rapamicina con mTOR se corresponde con la flexibilidad conformacional del dominio efector de la rapamicina. Este dominio consta de regiones moleculares que establecen interacciones hidrofóbicas con el dominio FKB y la región trieno desde C-1 a C-6, el grupo metoxi en C-7 y los grupos metilo en C-33, C-27 y C-25. Todos los cambios en el anillo macrólido pueden tener efectos impredecibles en la unión y, por lo tanto, dificultan la determinación de la relación estructura-actividad (SAR) para los rapalogos. [ 47 ] [ 48 ]

La rapamicina no contiene grupos funcionales que se ionicen en el rango de pH 1-10 y, por lo tanto, es bastante insoluble en agua. [ 24 ] A pesar de su eficacia en modelos preclínicos de cáncer, su baja solubilidad en agua, su estabilidad y su larga vida media de eliminación dificultaron su uso parenteral, pero el desarrollo de análogos solubles de rapamicina superó varias barreras. [ 2 ]

No obstante, los análogos de rapamicina que han sido aprobados para uso humano están modificados en el grupo hidroxilo C-43 y muestran una mejora en los parámetros farmacocinéticos , así como en las propiedades del fármaco, por ejemplo, la solubilidad. [ 48 ]

La rapamicina y el temsirolimus tienen estructuras químicas similares y se unen a FKBP12, aunque su mecanismo de acción difiere. [ 19 ]

El temsirolimus es un éster de ácido dihidroximetilpropiónico de rapamicina y su primer derivado. [ 2 ] Por lo tanto, es más soluble en agua y, debido a su solubilidad en agua, puede administrarse por vía intravenosa. [ 6 ] [ 19 ]

El everolimus tiene una sustitución de cadena de hidroxietilo en O-2 y el deforolimus tiene una sustitución de óxido de fosfina en la posición C-43 en el anillo de lactona de la rapamicina. [ 19 ]

El deforolimus (Ridaforolimus) posee un grupo alcohol secundario C43 del grupo ciclohexilo de la rapamicina, el cual fue sustituido con grupos fosfonato y fosfinato, lo que impide su unión de alta afinidad a mTOR y FKBP. Estudios de modelado computacional contribuyeron a la síntesis del compuesto. [ 6 ]

Eventos adversos

El tratamiento con inhibidores de mTOR puede complicarse por efectos adversos. Los más frecuentes son estomatitis, erupción cutánea, anemia, fatiga, hiperglucemia/hipertrigliceridemia, disminución del apetito, náuseas y diarrea. Además, la enfermedad pulmonar intersticial es un efecto adverso de particular importancia. La EPI inducida por inhibidores de mTOR suele ser asintomática (con opacidades en vidrio deslustrado en la tomografía computarizada de tórax) o con síntomas leves (con tos no productiva), pero también puede ser muy grave. Incluso se han descrito casos mortales. Por lo tanto, un diagnóstico y tratamiento cuidadosos son esenciales. Recientemente, se ha propuesto un nuevo enfoque de manejo diagnóstico y terapéutico. [ 49 ]

Biomarcadores

La identificación de biomarcadores predictivos de eficacia para tipos de tumores sensibles a los inhibidores de mTOR sigue siendo un problema importante. [ 1 ] [ 50 ] Posibles biomarcadores predictivos de la respuesta tumoral a los inhibidores de mTOR, como se ha descrito en células de glioblastoma , cáncer de mama y de próstata , pueden ser la expresión diferencial de proteínas de la vía mTOR, PTEN , AKT y S6. [ 1 ] Por lo tanto, estos datos se basan en ensayos preclínicos, basados ​​en líneas celulares tumorales cultivadas in vitro , que sugieren que los efectos de los inhibidores de mTOR pueden ser más pronunciados en cánceres que muestran pérdida de funciones de PTEN o mutaciones de PIK3CA . Sin embargo, el uso de PTEN, mutaciones de PIK3CA y el estado de fosforilación de AKT para predecir la sensibilidad a los rapalogos no se ha validado completamente en la clínica. Hasta la fecha, los intentos de identificar biomarcadores de respuesta a los rapalogos no han tenido éxito. [ 21 ]

Sensibilidad

Los datos clínicos y traslacionales sugieren que los tipos de tumores sensibles, con parámetros adecuados y vías de apoptosis funcionales , podrían no necesitar altas dosis de inhibidores de mTOR para inducir la apoptosis. En la mayoría de los casos, las células cancerosas podrían ser solo parcialmente sensibles a los inhibidores de mTOR debido a una transducción de señales redundante o a la falta de vías de señalización de apoptosis funcionales. En situaciones como esta, podrían ser necesarias altas dosis de inhibidores de mTOR. En un estudio reciente de pacientes con carcinoma de células renales , la resistencia a Temsirolimus se asoció con niveles bajos de p-AKT y p-S6K1, que desempeñan un papel clave en la activación de mTOR. Estos datos sugieren firmemente que existe un número de tumores con una vía de señalización PI3K/AKT/mTOR activada que no responde a los inhibidores de mTOR. Para futuros estudios, se recomienda excluir de los ensayos con inhibidores de mTOR a los pacientes con niveles bajos o negativos de p-AKT.

Los datos actuales son insuficientes para predecir la sensibilidad de los tumores a la rapamicina. Sin embargo, los datos existentes nos permiten caracterizar los tumores que podrían no responder a los rapalogos. [ 5 ]

Inhibidores de la quinasa mTOR que compiten con el ATP

Estos inhibidores de mTOR de segunda generación se unen al sitio de unión de ATP en el dominio quinasa de mTOR, necesario para las funciones de mTORC1 y mTORC2 , y provocan la regulación negativa de la vía de señalización de mTOR. Debido a la capacidad de PI3K y mTORC2 para regular la fosforilación de AKT, estos dos compuestos desempeñan un papel clave en la minimización de la activación por retroalimentación de AKT. [ 20 ]

inhibidores duales de mTOR/PI3K

Se han desarrollado varios inhibidores duales de mTOR/PI3K (TPdI), denominados inhibidores duales de mTOR/PI3K, que se encuentran en ensayos preclínicos iniciales y muestran resultados prometedores. Su desarrollo se ha beneficiado de estudios previos con inhibidores selectivos de PI3K. [ 20 ] La actividad de estas pequeñas moléculas difiere de la actividad de los rapalogos en que bloquean tanto la fosforilación de S6K1 dependiente de mTORC1 como la fosforilación del residuo Ser473 de AKT dependiente de mTORC2. [ 1 ]

Estructura química de Dactolisib

Los inhibidores duales de mTOR/PI3K incluyen dactolisib , voxtalisib , BGT226, SF1126, PKI-587 y muchos más. Por ejemplo, Novartis ha desarrollado el compuesto NVPBE235, que, según se informó, inhibe el crecimiento tumoral en varios modelos preclínicos. Potencia la actividad antitumoral de algunos otros fármacos, como la vincristina . [ 20 ] Dactolisib parece inhibir eficazmente tanto la forma de tipo salvaje como la mutante de PI3KCA, lo que sugiere su uso contra una amplia gama de tumores. Los estudios han demostrado una actividad antiproliferativa superior a la de los rapalogos y los modelos in vivo han confirmado estos potentes efectos antineoplásicos de los inhibidores duales de mTOR/PI3K. [ 1 ] [ 7 ] Estos inhibidores se dirigen a las isoformas de PI3K (p110α, β y γ) junto con los sitios de unión de ATP de mTORC1 y mTORC2 al bloquear la señalización PI3K/AKT, incluso en tipos de cáncer con mutaciones en esta vía. [ 7 ]

Inhibidores duales de mTORC1/mTORC2 (TORCdIs)

Sapanisertib (INK-128): estructura química

Se han obtenido nuevos inhibidores específicos de mTOR a partir de esfuerzos de cribado y descubrimiento de fármacos . Estos compuestos bloquean la actividad de ambos complejos de mTOR y se denominan inhibidores duales de mTORC1/mTORC2. [ 20 ] Compuestos con estas características, como sapanisertib (nombre en clave INK128), AZD8055 y AZD2014, han entrado en ensayos clínicos . Se ha estudiado una serie de estos inhibidores de la quinasa mTOR. Su estructura se deriva del andamiaje de morfolinopirazolopirimidina. [ 20 ] [ 22 ] [ 51 ] Se han realizado mejoras en este tipo de inhibidores mediante el intercambio de las morfolinas por morfolinas puenteadas en los inhibidores de pirazolopirimidina, y los resultados mostraron una mayor selectividad hacia mTOR de 26000 veces. [ 22 ] [ 52 ]

Limitaciones de los inhibidores de mTOR de nueva generación

Aunque la nueva generación de inhibidores de mTOR es muy prometedora para la terapia anticancerígena y avanza rápidamente hacia los ensayos clínicos, existen muchos problemas importantes que determinan su éxito en la práctica clínica. En primer lugar, no se dispone de biomarcadores predecibles para evaluar el beneficio de estos inhibidores. Parece que los determinantes genéticos predisponen a las células cancerosas a ser sensibles o resistentes a estos compuestos. Los tumores que dependen de la vía PI3K/mTOR deberían responder a estos agentes, pero no está claro si los compuestos son eficaces en cánceres con lesiones genéticas distintas. [ 20 ]

La inhibición de mTOR es una estrategia prometedora para el tratamiento de varios tipos de cáncer. La limitada actividad clínica de los agentes selectivos de mTORC1 ha hecho improbable su impacto en el tratamiento del cáncer. El desarrollo de inhibidores competitivos de la catálisis de ATP tiene la capacidad de bloquear tanto mTORC1 como mTORC2. [ 53 ]

Futuro

Las limitaciones de los rapalogos disponibles actualmente han impulsado nuevos enfoques para la inhibición de mTOR. Los estudios sugieren que los inhibidores de mTOR podrían tener actividad anticancerígena en diversos tipos de cáncer, como el carcinoma de células renales (CCR) , los tumores neuroendocrinos , el cáncer de mama , el carcinoma hepatocelular , el sarcoma y el linfoma de células B grandes . [ 3 ] Una limitación importante para el desarrollo de la terapia de inhibición de mTOR es la falta de biomarcadores que permitan predecir qué pacientes responderán a ella. Aún se requiere una mejor comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la respuesta de las células cancerosas a los inhibidores de mTOR para que esto sea posible. [ 7 ]

Una forma de superar la resistencia y mejorar la eficacia de los agentes dirigidos a mTOR podría ser la estratificación de los pacientes y la selección de terapias combinadas de fármacos. Esto podría conducir a una terapia oncológica más eficaz y personalizada. [ 1 ] [ 7 ] Aunque se necesita más investigación, la terapia dirigida a mTOR sigue siendo una opción terapéutica atractiva y prometedora para el tratamiento del cáncer. [ 7 ]

Véase también

Referencias

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