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Articulo de referencia

Notch signaling pathway

Notch-mediated juxtacrine signal between adjacent cells Notch signaling steps The Notch signaling pathway is a highly conserved cell signaling system present in most animals . [...

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Notch-mediated juxtacrine signal between adjacent cells
Notch signaling steps

The Notch signaling pathway is a highly conservedcell signaling system present in most animals.[1] Mammals possess four different notch receptors, referred to as NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, and NOTCH4.[2] The notch receptor is a single-pass transmembrane receptor protein. It is a hetero-oligomer composed of a large extracellular portion, which associates in a calcium-dependent, non-covalent interaction with a smaller piece of the notch protein composed of a short extracellular region, a single transmembrane-pass, and a small intracellular region.[3]

Notch signaling promotes proliferative signaling during neurogenesis, and its activity is inhibited by Numb to promote neural differentiation. It plays a major role in the regulation of embryonic development.

Notch signaling is dysregulated in many cancers, and faulty notch signaling is implicated in many diseases, including T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL),[4] cerebral autosomal-dominant arteriopathy with sub-cortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), multiple sclerosis, Tetralogy of Fallot, and Alagille syndrome. Inhibition of notch signaling inhibits the proliferation of T-cell acute lymphoblastic leukemia in both cultured cells and a mouse model.[5][6]

Discovery

En 1914, John S. Dexter observó la aparición de una muesca en las alas de la mosca de la fruta Drosophila ampelophila . Los alelos del gen fueron identificados en 1917 por el biólogo evolutivo estadounidense Thomas Hunt Morgan . [ 7 ] [ 8 ] Su análisis molecular y secuenciación fueron realizados independientemente en la década de 1980 por Spyros Artavanis-Tsakonas y Michael W. Young . [ 9 ] [ 10 ] Los alelos de los dos genes Notch de C. elegans fueron identificados en función de fenotipos de desarrollo: lin-12 [ 11 ] y glp-1 . [ 12 ] [ 13 ] La clonación y secuencia parcial de lin-12 fue reportada al mismo tiempo que la de Drosophila Notch por Iva Greenwald. [ 14 ]

Mecanismo

La proteína Notch atraviesa la membrana celular , con una parte dentro y otra fuera. Las proteínas ligando que se unen al dominio extracelular inducen la escisión proteolítica y la liberación del dominio intracelular, que ingresa al núcleo celular para modificar la expresión génica . [ 15 ]

El modelo de escisión se propuso por primera vez en 1993 basándose en trabajos realizados con Notch de Drosophila y lin-12 de C. elegans , [ 16 ] [ 17 ] informados por la primera mutación oncogénica que afectaba a un gen Notch humano . [ 18 ] En 1998 se proporcionó evidencia convincente para este modelo mediante análisis in vivo en Drosophila por Gary Struhl [ 19 ] y en cultivo celular por Raphael Kopan. [ 20 ] Aunque este modelo fue inicialmente cuestionado, [ 1 ] la evidencia a favor del modelo era irrefutable para 2001. [ 21 ] [ 22 ]

El receptor se activa normalmente mediante contacto directo célula a célula, en el que las proteínas transmembrana de las células en contacto directo forman los ligandos que se unen al receptor Notch. La unión a Notch permite que grupos de células se organicen de tal manera que, si una célula expresa un rasgo determinado, este puede desactivarse en las células vecinas mediante la señal intercelular de Notch. De esta forma, los grupos de células se influyen mutuamente para formar grandes estructuras. Por lo tanto, los mecanismos de inhibición lateral son clave para la señalización de Notch. Lin-12 y Notch median las decisiones binarias sobre el destino celular, y la inhibición lateral implica mecanismos de retroalimentación para amplificar las diferencias iniciales. [ 21 ]

La cascada Notch consta de Notch y sus ligandos , así como de proteínas intracelulares que transmiten la señal Notch al núcleo celular. Se descubrió que la familia de receptores Notch/Lin-12/Glp-1 [ 23 ] participa en la especificación del destino celular durante el desarrollo en Drosophila y C. elegans . [ 24 ]

El dominio intracelular de Notch forma un complejo con CBF1 y Mastermind para activar la transcripción de genes diana. Se ha determinado la estructura del complejo. [ 25 ] [ 26 ]

Camino

La maduración del receptor Notch implica la escisión en el lado extracelular durante el tráfico intracelular en el complejo de Golgi. [ 27 ] Esto da como resultado una proteína bipartita, compuesta por un gran dominio extracelular unido a un dominio transmembrana e intracelular más pequeño. La unión del ligando promueve dos procesos de procesamiento proteolítico; como resultado de la proteólisis, el dominio intracelular se libera y puede entrar al núcleo para interactuar con otras proteínas de unión al ADN y regular la expresión génica.

Notch y la mayoría de sus ligandos son proteínas transmembrana, por lo que las células que expresan los ligandos generalmente deben estar adyacentes a la célula que expresa Notch para que se produzca la señalización. Los ligandos de Notch también son proteínas transmembrana de paso único y pertenecen a la familia de proteínas DSL (Delta/Serrate/LAG-2). En Drosophila melanogaster (la mosca de la fruta), existen dos ligandos llamados Delta y Serrate . En mamíferos, los nombres correspondientes son Delta-like y Jagged . En mamíferos existen múltiples ligandos Delta-like y Jagged, así como posiblemente una variedad de otros ligandos, como F3/contactina. [ 28 ]

En el nematodo C. elegans , dos genes codifican proteínas homólogas, glp-1 y lin-12 . Existe al menos un informe que sugiere que algunas células pueden enviar prolongaciones que permiten la señalización entre células separadas por hasta cuatro o cinco diámetros celulares.

El dominio extracelular de Notch está compuesto principalmente por pequeños motivos ricos en cistina llamados repeticiones tipo EGF . [ 29 ]

Notch 1, por ejemplo, tiene 36 de estas repeticiones. Cada repetición tipo EGF está compuesta por aproximadamente 40 aminoácidos, y su estructura está definida principalmente por seis residuos de cisteína conservados que forman tres enlaces disulfuro conservados. Cada repetición tipo EGF puede ser modificada por glicanos unidos por enlace O en sitios específicos. [ 30 ] Se puede agregar un azúcar O -glucosa entre la primera y la segunda cisteína conservada, y un azúcar O -fucosa entre la segunda y la tercera cisteína conservada. Estos azúcares son agregados por una O- glucosiltransferasa aún no identificada (excepto Rumi ) y la proteína O- fucosiltransferasa 1 de GDP-fucosa ( POFUT1 ), respectivamente. La adición de O -fucosa por POFUT1 es absolutamente necesaria para la función de Notch, y, sin la enzima que agrega O -fucosa, todas las proteínas Notch fallan para funcionar correctamente. Todavía no se comprende completamente cómo la glicosilación de Notch afecta a su función.

La O -glucosa en la muesca puede alargarse aún más a un trisacárido con la adición de dos azúcares de xilosa por acción de las xilosiltransferasas , y la O -fucosa puede alargarse a un tetrasacárido mediante la adición ordenada de un azúcar de N-acetilglucosamina (GlcNAc) por acción de una N-acetilglucosaminiltransferasa llamada Fringe , la adición de una galactosa por acción de una galactosiltransferasa y la adición de un ácido siálico por acción de una sialiltransferasa . [ 31 ]

Para añadir otro nivel de complejidad, en los mamíferos existen tres GlcNAc-transferasas Fringe, denominadas fringe lunar, fringe maníaca y fringe radical. Estas enzimas son responsables de un fenómeno llamado "efecto Fringe" en la señalización Notch. [ 32 ] Si Fringe añade un GlcNAc al azúcar O -fucosa , se producirá la adición subsiguiente de galactosa y ácido siálico. En presencia de este tetrasacárido, Notch señaliza fuertemente cuando interactúa con el ligando Delta, pero inhibe notablemente la señalización cuando interactúa con el ligando Jagged. [ 33 ] El mecanismo por el cual esta adición de azúcar inhibe la señalización a través de un ligando y la potencia a través de otro no se comprende completamente.

Una vez que el dominio extracelular de Notch interactúa con un ligando, una metaloproteasa de la familia ADAM llamada ADAM10, escinde la proteína Notch justo fuera de la membrana. [ 34 ] Esto libera la porción extracelular de Notch (NECD), que continúa interactuando con el ligando. El ligando más el dominio extracelular de Notch es luego endocitado por la célula que expresa el ligando. Puede haber efectos de señalización en la célula que expresa el ligando después de la endocitosis; esta parte de la señalización de Notch es un tema de investigación activa. Después de esta primera escisión, una enzima llamada γ-secretasa (que está implicada en la enfermedad de Alzheimer ) escinde la parte restante de la proteína Notch justo dentro de la capa interna de la membrana celular de la célula que expresa Notch. Esto libera el dominio intracelular de la proteína Notch (NICD), que luego se mueve al núcleo , donde puede regular la expresión génica activando el factor de transcripción CSL . Inicialmente se pensó que estas proteínas CSL suprimían la transcripción de los genes diana de Notch. Sin embargo, investigaciones posteriores demostraron que, cuando el dominio intracelular se une al complejo, pasa de ser un represor a un activador de la transcripción. [ 35 ] Otras proteínas también participan en la porción intracelular de la cascada de señalización de Notch. [ 36 ]

Interacciones de ligandos

Estructura cristalina del complejo Notch1-DLL4 representada como la interacción que se predice que ocurre entre dos células (PDB ID: 4XLW).

La señalización Notch se inicia cuando los receptores Notch en la superficie celular interactúan con ligandos presentados en trans en células opuestas . A pesar del gran tamaño del dominio extracelular Notch, se ha demostrado que los dominios EGF 11 y 12 son determinantes críticos para las interacciones con Delta. [ 37 ] Estudios adicionales han implicado regiones fuera de Notch EGF11-12 en la unión del ligando. Por ejemplo, el dominio EGF 8 de Notch juega un papel en el reconocimiento selectivo de Serrate/Jagged [ 38 ] y los dominios EGF 6-15 son necesarios para la señalización máxima tras la estimulación del ligando. [ 39 ] Una estructura cristalina de las regiones de interacción de Notch1 y Delta-like 4 (Dll4) proporcionó una visualización a nivel molecular de las interacciones Notch-ligando y reveló que los dominios N-terminales MNNL (o C2) y DSL de los ligandos se unen a los dominios EGF 12 y 11 de Notch, respectivamente. [ 40 ] La estructura de Notch1-Dll4 también reveló un papel directo de las fracciones de fucosa y glucosa unidas por enlace O de Notch en el reconocimiento del ligando, y racionalizó un mecanismo estructural para la modulación de la señalización de Notch mediada por glicanos. [ 40 ]

Señalización Notch sintética

Es posible diseñar receptores Notch sintéticos reemplazando el receptor extracelular y los dominios transcripcionales intracelulares con otros dominios específicos. Esto permite a los investigadores seleccionar qué ligandos se detectan y qué genes se regulan positivamente en respuesta. Mediante esta tecnología, las células pueden informar o modificar su comportamiento en respuesta al contacto con señales específicas del usuario, lo que facilita nuevas vías de investigación, tanto básica como aplicada, sobre la señalización intercelular. [ 41 ] Cabe destacar que este sistema permite diseñar múltiples vías sintéticas en una célula en paralelo. [ 42 ] [ 43 ]

Función

La vía de señalización Notch es importante para la comunicación intercelular, que implica mecanismos de regulación genética que controlan múltiples procesos de diferenciación celular durante la vida embrionaria y adulta. La señalización Notch también interviene en los siguientes procesos:

También se ha descubierto que Rex1 tiene efectos inhibidores sobre la expresión de Notch en células madre mesenquimales , previniendo la diferenciación. [ 58 ]

Función en la embriogénesis

La vía de señalización Notch desempeña un papel importante en la comunicación intercelular y, además, regula el desarrollo embrionario.

Polaridad embrionaria

La señalización Notch es necesaria para la regulación de la polaridad. Por ejemplo, experimentos de mutación han demostrado que la pérdida de la señalización Notch provoca una polaridad anteroposterior anormal en los somitas . [ 59 ] Además, la señalización Notch es necesaria durante la determinación de la asimetría izquierda-derecha en vertebrados. [ 60 ]

Estudios iniciales en el organismo modelo nematodo C. elegans indican que la señalización Notch tiene un papel importante en la inducción del mesodermo y la determinación del destino celular. [ 12 ] Como se mencionó anteriormente, C. elegans tiene dos genes que codifican homólogos de Notch parcialmente redundantes funcionalmente, glp-1 y lin-12 . [ 61 ] Durante C. elegans, GLP-1, el homólogo de Notch de C. elegans, interactúa con APX-1, el homólogo de Delta de C. elegans. Esta señalización entre blastómeros específicos induce la diferenciación de los destinos celulares y establece el eje dorsoventral. [ 62 ]

Función en la somitogénesis

La señalización Notch es fundamental para la somitogénesis . En 1995, se demostró que Notch1 era importante para coordinar la segmentación de los somitas en ratones. [ 63 ] Estudios posteriores identificaron el papel de la señalización Notch en el reloj de segmentación. Estos estudios plantearon la hipótesis de que la función principal de la señalización Notch no actúa sobre una célula individual, sino que coordina los relojes celulares y los mantiene sincronizados. Esta hipótesis explicaba el papel de la señalización Notch en el desarrollo de la segmentación y ha sido respaldada por experimentos en ratones y peces cebra. [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] Experimentos con ratones mutantes Delta1 que muestran somitogénesis anormal con pérdida de la polaridad anterior/posterior sugieren que la señalización Notch también es necesaria para el mantenimiento de los límites de los somitas. [ 63 ]

Durante la somitogénesis , un oscilador molecular en las células del mesodermo paraxial determina la velocidad precisa de formación de somitas. Se ha propuesto un modelo de reloj y frente de onda para determinar espacialmente la ubicación y los límites entre las somitas . Este proceso está altamente regulado, ya que las somitas deben tener el tamaño y el espaciamiento correctos para evitar malformaciones en el esqueleto axial que podrían conducir a la disostosis espondilocostal . Varios componentes clave de la vía de señalización Notch ayudan a coordinar pasos clave en este proceso. En ratones, las mutaciones en Notch1, Dll1 o Dll3, Lfng o Hes7 dan como resultado una formación anormal de somitas. De manera similar, en humanos, se ha observado que las siguientes mutaciones conducen al desarrollo de disostosis espondilocostal: DLL3, LFNG o HES7. [ 67 ]

Función en la diferenciación epidérmica

Se sabe que la señalización Notch ocurre dentro de las células ciliadas en diferenciación que se encuentran en las primeras capas epidérmicas durante el desarrollo temprano de la piel. [ 68 ] Además, se ha descubierto que la presenilina-2 actúa en conjunto con ARF4 para regular la señalización Notch durante este desarrollo. [ 69 ] Sin embargo, aún queda por determinar si la gamma-secretasa tiene un papel directo o indirecto en la modulación de la señalización Notch.

Función en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central.

Inhibición lateral de Notch-Delta en células madre neurales, lo que da como resultado la generación de progenitores neuronales y gliales.

Los primeros hallazgos sobre la señalización Notch en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) se realizaron principalmente en Drosophila mediante experimentos de mutagénesis . Por ejemplo, el hallazgo de que un fenotipo letal embrionario en Drosophila estaba asociado con la disfunción de Notch [ 70 ] indicó que las mutaciones de Notch pueden provocar la falla de la segregación de células neurales y epidérmicas en embriones tempranos de Drosophila . En la última década, los avances en las técnicas de mutación y eliminación génica permitieron investigar la vía de señalización Notch en modelos de mamíferos, especialmente roedores.

Se ha descubierto que la vía de señalización Notch es fundamental principalmente para el mantenimiento y la autorrenovación de las células progenitoras neuronales (CPN). En los últimos años, también se han descubierto otras funciones de la vía Notch, como la especificación de células gliales , [ 71 ] [ 72 ] el desarrollo de neuritas , [ 73 ] así como el aprendizaje y la memoria. [ 74 ]

Diferenciación de células neuronales

La vía Notch es esencial para el mantenimiento de las células progenitoras neurales (CPN) en el cerebro en desarrollo. La activación de la vía es suficiente para mantener las CPN en un estado proliferativo, mientras que las mutaciones con pérdida de función en los componentes críticos de la vía causan una diferenciación neuronal precoz y el agotamiento de las CPN. [ 45 ] Los moduladores de la señal Notch, por ejemplo, la proteína Numb , pueden antagonizar los efectos de Notch, lo que resulta en la detención del ciclo celular y la diferenciación de las CPN. [ 75 ] [ 76 ] Por el contrario, la vía del factor de crecimiento de fibroblastos promueve la señalización Notch para mantener las células madre de la corteza cerebral en el estado proliferativo, lo que equivale a un mecanismo que regula el crecimiento del área de la superficie cortical y, potencialmente, la girificación . [ 77 ] [ 78 ] De esta manera, la señalización Notch controla la autorrenovación de las CPN, así como la especificación del destino celular.

Se ha demostrado que una rama no canónica de la vía de señalización Notch que implica la fosforilación de STAT3 en el residuo de serina en la posición del aminoácido 727 y el consiguiente aumento de la expresión de Hes3 ( Eje ​​de señalización STAT3-Ser/Hes3 ) regula el número de NPC en cultivos y en el cerebro de roedores adultos. [ 79 ]

En roedores adultos y en cultivos celulares, Notch3 promueve la diferenciación neuronal, desempeñando un papel opuesto al de Notch1/2. [ 80 ] Esto indica que los receptores Notch individuales pueden tener funciones divergentes, dependiendo del contexto celular.

Desarrollo de neuritas

Estudios in vitro muestran que Notch puede influir en el desarrollo de las neuritas . [ 73 ] In vivo , la eliminación del modulador de la señalización de Notch, Numb, interrumpe la maduración neuronal en el cerebelo en desarrollo, [ 81 ] mientras que la eliminación de Numb interrumpe la arborización axonal en los ganglios sensoriales. [ 82 ] Aunque el mecanismo subyacente a este fenómeno no está claro, en conjunto estos hallazgos sugieren que la señalización de Notch podría ser crucial en la maduración neuronal.

Gliogénesis

En la gliogénesis , Notch parece tener un papel instructivo que puede promover directamente la diferenciación de muchos subtipos de células gliales . [ 71 ] [ 72 ] Por ejemplo, la activación de la señalización de Notch en la retina favorece la generación de células gliales de Müller a expensas de las neuronas, mientras que la reducción de la señalización de Notch induce la producción de células ganglionares, causando una reducción en el número de células gliales de Müller. [ 45 ]

Función cerebral adulta

Aparte de su papel en el desarrollo, la evidencia muestra que la señalización Notch también está involucrada en la apoptosis neuronal, la retracción de neuritas y la neurodegeneración del accidente cerebrovascular isquémico en el cerebro [ 83 ] Además de las funciones del desarrollo, las proteínas y ligandos Notch se expresan en células del sistema nervioso adulto, [ 84 ] lo que sugiere un papel en la plasticidad del SNC a lo largo de la vida. Los ratones adultos heterocigotos para mutaciones en Notch1 o Cbf1 tienen déficits en el aprendizaje espacial y la memoria. [ 74 ] Se observan resultados similares en experimentos con presenilinas 1 y 2, que median la escisión intramembranosa de Notch. Para ser específicos, la eliminación condicional de presenilinas a las 3 semanas después del nacimiento en neuronas excitatorias causa déficits de aprendizaje y memoria, disfunción neuronal y neurodegeneración gradual. [ 85 ] Varios inhibidores de la gamma secretasa que se sometieron a ensayos clínicos en humanos en pacientes con enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve dieron como resultado un empeoramiento estadísticamente significativo de la cognición en relación con los controles, lo que se cree que se debe a su efecto incidental sobre la señalización Notch. [ 86 ]

Papel en el desarrollo cardiovascular

La vía de señalización Notch es un componente crítico de la formación y morfogénesis cardiovascular tanto en el desarrollo como en la enfermedad. Es necesaria para la selección de las células endoteliales de la punta y del tallo durante la angiogénesis por brote . [ 87 ]

Desarrollo cardíaco

La vía de señalización Notch desempeña un papel crucial en al menos tres procesos de desarrollo cardíaco: desarrollo del canal auriculoventricular , desarrollo del miocardio y desarrollo del tracto de salida cardíaco (OFT). [ 88 ]

Desarrollo del canal auriculoventricular (AV)

formación de límites AV
La señalización Notch puede regular la formación del límite auriculoventricular entre el canal AV y el miocardio de la cámara. Los estudios han revelado que tanto la pérdida como la ganancia de función de la vía Notch dan lugar a defectos en el desarrollo del canal AV. [ 88 ] Además, los genes diana de Notch, HEY1 y HEY2, participan en la restricción de la expresión de dos proteínas reguladoras del desarrollo cruciales, BMP2 y Tbx2, al canal AV. [ 89 ] [ 90 ]
Transición epitelial-mesenquimatosa AV (EMT)
La señalización Notch también es importante para el proceso de EMT AV , que es necesario para la maduración del canal AV. Después de la formación del límite del canal AV, un subconjunto de células endocárdicas que recubren el canal AV se activan mediante señales que emanan del miocardio y por vías de señalización interendocárdicas para experimentar EMT. [ 88 ] La deficiencia de Notch1 resulta en una inducción defectuosa de EMT. Se observan muy pocas células migrantes y estas carecen de morfología mesenquimal. [ 91 ] Notch puede regular este proceso activando la expresión de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP2), o inhibiendo la expresión de la VE-cadherina vascular (VE-cadherina) en el endocardio del canal AV [ 92 ] mientras suprime la vía VEGF a través de VEGFR2. [ 93 ] En mutantes dirigidos a RBPJk/CBF1, el desarrollo de la válvula cardíaca está gravemente alterado, presumiblemente debido a una maduración y señalización endocárdica defectuosa. [ 91 ]

Desarrollo ventricular

Algunos estudios en Xenopus [ 94 ] y en células madre embrionarias de ratón [ 95 ] indican que el compromiso y la diferenciación cardiomiogénica requieren la inhibición de la señalización Notch. La señalización Notch activa es necesaria en el endocardio ventricular para el correcto desarrollo de las trabéculas tras la especificación miocárdica, regulando la expresión de BMP10 , NRG1 y Efrina B2. [ 49 ] La señalización Notch mantiene la proliferación de cardiomiocitos inmaduros en mamíferos [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] y pez cebra. [ 99 ] Es probable que exista una correspondencia regulatoria entre la señalización Notch y la señalización Wnt , donde la sobreexpresión de Wnt reduce la señalización Notch, lo que resulta en una inhibición posterior de la proliferación de cardiomiocitos ventriculares. Este bloqueo proliferativo puede revertirse mediante el uso de inhibidores de Wnt. [ 100 ]

También se demostró que el efector descendente de la señalización Notch, HEY2, es importante en la regulación del desarrollo ventricular debido a su expresión en el tabique interventricular y las células endocárdicas de las almohadillas cardíacas . [ 101 ] La deleción específica de HEY2 en cardiomiocitos y células de músculo liso produce contractilidad cardíaca alterada, ventrículo derecho malformado y defectos del tabique ventricular. [ 102 ]

Desarrollo del tracto de salida ventricular

Durante el desarrollo del arco aórtico y las arterias del arco aórtico, los receptores Notch, los ligandos y los genes diana muestran un patrón de expresión único. [ 103 ] Cuando se bloqueó la vía Notch, no se produjo la inducción de la expresión del marcador de células musculares lisas vasculares , lo que sugiere que Notch participa en la diferenciación de las células de la cresta neural cardíaca en células vasculares durante el desarrollo del tracto de salida.

Angiogénesis

Las células endoteliales utilizan la vía de señalización Notch para coordinar los comportamientos celulares durante la brotación de los vasos sanguíneos que ocurre en la angiogénesis por brotación . [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]

La activación de Notch se produce principalmente en las células "conectoras" y en las células que recubren los vasos sanguíneos estables y permeables mediante la interacción directa con el ligando de Notch, el ligando Delta-like 4 (Dll4), que se expresa en las células de la punta endotelial. [ 108 ] La señalización de VEGF, que es un factor importante para la migración y proliferación de las células endoteliales, [ 109 ] puede ser regulada negativamente en células con señalización de Notch activada al disminuir los niveles del transcrito del receptor de Vegf. [ 110 ] Los embriones de pez cebra que carecen de señalización de Notch exhiben una expresión ectópica y persistente del ortólogo de VEGF3 del pez cebra, flt4, en todas las células endoteliales, mientras que la activación de Notch reprime completamente su expresión. [ 111 ]

La señalización Notch puede utilizarse para controlar el patrón de brote de los vasos sanguíneos durante la angiogénesis. Cuando las células dentro de un vaso permeable se exponen a la señalización VEGF , solo un número limitado de ellas inicia el proceso angiogénico. El VEGF es capaz de inducir la expresión de DLL4 . A su vez, las células que expresan DLL4 regulan negativamente los receptores de VEGF en las células vecinas mediante la activación de Notch, impidiendo así su migración hacia el brote en desarrollo. Del mismo modo, durante el proceso de brote, el comportamiento migratorio de las células conectoras debe limitarse para mantener una conexión permeable con el vaso sanguíneo original. [ 108 ]

Función en el desarrollo endocrino

Durante el desarrollo, el endodermo y el ectodermo definitivos se diferencian en varios linajes epiteliales gastrointestinales, incluidas las células endocrinas. Numerosos estudios han indicado que la señalización Notch desempeña un papel fundamental en el desarrollo endocrino.

Desarrollo pancreático

La formación del páncreas a partir del endodermo comienza en el desarrollo temprano. Se ha encontrado la expresión de elementos de la vía de señalización Notch en el páncreas en desarrollo, lo que sugiere que la señalización Notch es importante en el desarrollo pancreático. [ 112 ] [ 113 ] La evidencia sugiere que la señalización Notch regula el reclutamiento progresivo de tipos de células endocrinas a partir de un precursor común, [ 114 ] actuando a través de dos posibles mecanismos. Uno es la "inhibición lateral", que especifica algunas células para un destino primario pero otras para un destino secundario entre células que tienen el potencial de adoptar el mismo destino. La inhibición lateral es necesaria para muchos tipos de determinación del destino celular. Aquí, podría explicar la distribución dispersa de células endocrinas dentro del epitelio pancreático. [ 115 ] Un segundo mecanismo es el "mantenimiento supresor", que explica el papel de la señalización Notch en la diferenciación pancreática. Se cree que el factor de crecimiento de fibroblastos 10 es importante en esta actividad, pero los detalles no están claros. [ 116 ] [ 117 ]

Desarrollo intestinal

El papel de la señalización Notch en la regulación del desarrollo intestinal se ha indicado en varios informes. Las mutaciones en elementos de la vía de señalización Notch afectan las primeras decisiones sobre el destino celular intestinal durante el desarrollo del pez cebra. [ 118 ] El análisis transcripcional y los experimentos de ganancia de función revelaron que la señalización Notch actúa sobre Hes1 en el intestino y regula una decisión binaria sobre el destino celular entre células adsorbentes y secretoras. [ 118 ]

Desarrollo óseo

Estudios in vitro iniciales han demostrado que la vía de señalización Notch actúa como regulador negativo en la osteoclastogénesis y la osteoblastogénesis . [ 119 ] Notch1 se expresa en el área de condensación mesenquimal y posteriormente en los condrocitos hipertróficos durante la condrogénesis. [ 120 ] La sobreexpresión de la señalización Notch inhibe la diferenciación osteoblástica inducida por la proteína morfogenética ósea 2. En general, la señalización Notch desempeña un papel fundamental en la diferenciación de las células mesenquimales hacia el linaje osteoblástico y ofrece un posible enfoque terapéutico para la regeneración ósea. [ 53 ]

Función en el control del ciclo celular

La señalización Notch es fundamental para la identidad y diferenciación celular, y regula estos procesos, en parte, controlando la progresión del ciclo celular. En concreto, se ha demostrado que Notch promueve la progresión del ciclo celular en la transición G1/S en diversos sistemas.

Desarrollo de los fotorreceptores

En el desarrollo del ojo de Drosophila , los fotorreceptores experimentan dos olas de diferenciación, donde cinco de los ocho fotorreceptores se diferencian en la primera ola (R8, R2, R5, R3 y R4), y los otros tres se diferencian en la segunda ola (R1, R6 y R7). [ 121 ] Se ha demostrado que Notch promueve la segunda ola mitótica en el desarrollo del ojo de Drosophila . [ 122 ] Específicamente, media la transición G1/S al promover la activación de dE2F ( E2F de Drosophila ), un miembro de la familia de factores de transcripción E2F , que regula la expresión de genes importantes para la proliferación celular, específicamente aquellos involucrados en la transición G1/S. [ 122 ] [ 123 ] Notch hace esto al inhibir RBF1 (el homólogo de Drosophila del supresor tumoral Rb ), que reprime dE2F. [ 122 ] Además, Notch es necesario para la activación de la ciclina A , que se acumula durante la transición G1/S y puede estar involucrada en el inicio de la fase S. [ 122 ]

Salud y enfermedad

El papel de la señalización Notch en la regulación del ciclo celular también tiene implicaciones en la salud y la enfermedad. Por ejemplo, se ha descubierto que Notch promueve la expresión de ciclina D3 y Cdk4/6 en células T humanas, promoviendo así la fosforilación de Rb y facilitando la transición G1/S, lo que implica su papel en el cáncer, ya que se han identificado varias mutaciones de ganancia de función en NOTCH1 en leucemias linfoblásticas agudas de células T humanas y linfomas. [ 124 ] [ 125 ] Además, en los cardiomiocitos ventriculares, que dejan de dividirse poco después del nacimiento, la activación de la señalización NOTCH2 promueve la reentrada en el ciclo celular. [ 98 ] Induce la expresión y translocación nuclear de la ciclina D, que junto con Cdk4/6 promueve la fosforilación de Rb y causa la progresión del ciclo celular a través de la transición G1/S. [ 98 ] Esto sugiere que la señalización Notch podría regular el crecimiento ventricular, así como la regeneración de cardiomiocitos, aunque esto no está claro. [ 98 ]

Identidad migratoria

En la cresta neural del tronco del pez cebra (TNC), las células migran colectivamente en cadenas de una sola fila, con una célula "líder" al frente de la cadena que dirige la direccionalidad de las células "seguidoras" que la siguen. [ 126 ] Se ha descubierto que Notch especifica la identidad migratoria celular en la cresta neural del tronco; específicamente, una alta actividad de Notch especifica a los líderes, mientras que una baja actividad de Notch especifica a los seguidores. [ 127 ] Además, la progresión del ciclo celular necesaria para la migración está regulada por Notch, de modo que las células líderes con alta actividad de Notch experimentan rápidamente la transición G1/S, mientras que las células con baja actividad de Notch permanecen en la fase G1 durante más tiempo y, por lo tanto, se convierten en seguidoras. [ 127 ]

Papel en el cáncer

Leucemia

La señalización aberrante de Notch es un factor clave en la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) [ 128 ] y está mutada en al menos el 65% de todos los casos de LLA-T. [ 129 ] La señalización de Notch puede activarse por mutaciones en el propio Notch, mutaciones inactivadoras en FBXW7 (un regulador negativo de Notch1) o, raramente, por la translocación t(7;9)(q34;q34.3). En el contexto de la LLA-T, la actividad de Notch coopera con lesiones oncogénicas adicionales, como c-MYC, para activar vías anabólicas como la biosíntesis de ribosomas y proteínas, promoviendo así el crecimiento de las células leucémicas. [ 130 ]

Cáncer de vejiga urotelial

La pérdida de la actividad de Notch es un evento clave en el cáncer urotelial. Un estudio identificó mutaciones inactivadoras en componentes de la vía Notch en más del 40% de los carcinomas de vejiga humanos examinados. En modelos de ratón, la inactivación genética de la señalización de Notch produce la fosforilación de Erk1/2, lo que conduce a la tumorigénesis en el tracto urinario. [ 131 ] Dado que no todos los receptores NOTCH están igualmente involucrados en el cáncer de vejiga urotelial, el 90% de las muestras en un estudio presentaban algún nivel de expresión de NOTCH3, lo que sugiere que NOTCH3 desempeña un papel importante en este tipo de cáncer. Se observó un mayor nivel de expresión de NOTCH3 en tumores de alto grado, y un mayor nivel de positividad se asoció con un mayor riesgo de mortalidad. NOTCH3 se identificó como un predictor independiente de mal pronóstico. Por lo tanto, se sugiere que NOTCH3 podría utilizarse como marcador del riesgo de mortalidad específico por cáncer de vejiga urotelial. También se demostró que la expresión de NOTCH3 podría ser un marcador inmunohistoquímico pronóstico para el seguimiento clínico de pacientes con cáncer urotelial de vejiga, contribuyendo a un enfoque más individualizado mediante la selección de pacientes para someterse a cistoscopia de control después de un intervalo de tiempo más corto. [ 132 ]

cáncer de hígado

En el carcinoma hepatocelular , por ejemplo, se sugería que las mutaciones de AXIN1 provocarían la activación de la vía de señalización Notch, favoreciendo el desarrollo del cáncer; sin embargo, un estudio reciente demostró que dicho efecto no se puede detectar. [ 133 ] Por lo tanto, el papel exacto de la señalización Notch en el proceso canceroso requiere mayor investigación.

Papel en murciélagos de larga vida

La región reguladora negativa (NRR) del receptor NOTCH3 humano mantiene el receptor en un estado autoinhibido al proteger el sitio de escisión S2 de las proteasas ADAM hasta que se produce la unión del ligando. Esta región contiene tres repeticiones Lin12-Notch (LNR) y un dominio de heterodimerización que, en conjunto, previenen la activación prematura. Los análisis comparativos de secuencias muestran que el murciélago longevo Myotis brandtii carece de dos segmentos cortos dentro de LNR-A y LNR-C. Un motivo eliminado en LNR-A, que normalmente ayuda a ocluir el sitio S2, puede aumentar su accesibilidad a ADAM10. Las simulaciones de dinámica molecular indican que esta eliminación por sí sola no causa señalización constitutiva, pero puede facilitar un sitio S2 más fácilmente escindible y alterar la forma en que la NRR responde a los cambios conformacionales inducidos por el ligando. Aunque la actividad Notch independiente del ligando está relacionada con varios tipos de cáncer —en particular, con NOTCH1—, las consecuencias funcionales de la alteración de la regulación de NOTCH3 siguen estando relativamente poco estudiadas. Los murciélagos, incluido M. brandtii , son excepcionales por su longevidad en relación con el tamaño de su cuerpo, pero la contribución de las vías de señalización intercelular modificadas, como Notch, a este rasgo apenas está comenzando a explorarse [ 134 ] .

inhibidores de Notch

La implicación de la señalización Notch en muchos cánceres ha llevado a la investigación de inhibidores de Notch (especialmente inhibidores de la gamma-secretasa ) como tratamientos oncológicos que se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos. [ 2 ] [ 135 ] A partir de 2013Al menos 7 inhibidores de Notch estaban en ensayos clínicos. [ 136 ] MK-0752 ha dado resultados prometedores en un ensayo clínico temprano para el cáncer de mama. [ 137 ] Los estudios preclínicos mostraron efectos beneficiosos de los inhibidores de la gamma-secretasa en la endometriosis , [ 138 ] una enfermedad caracterizada por una mayor expresión de los componentes de la vía Notch. [ 139 ] [ 140 ] Varios inhibidores de Notch, incluido el inhibidor de la gamma-secretasa LY3056480 , se están estudiando por su potencial capacidad para regenerar las células ciliadas en la cóclea , lo que podría conducir a tratamientos para la pérdida de audición y el tinnitus . [ 141 ] [ 142 ]

Modelado matemático

El modelado matemático en la señalización Notch-Delta se ha convertido en una herramienta fundamental para comprender la formación de patrones impulsada por las interacciones célula-célula, particularmente en el contexto de los mecanismos de inhibición lateral. El modelo de Collier, [ 143 ] una piedra angular en este campo, emplea un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias acopladas para describir el bucle de retroalimentación entre células adyacentes. El modelo se define mediante las siguientes ecuaciones:ddtnortei=F(⟨di⟩)−norteiddtdi=ν(gramo(nortei)−di){\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {d}{dt}}n_{i}&=f(\langle d_{i}\rangle )-n_{i}\\{\frac {d}{dt}}d_{i}&=\nu (g(n_{i})-d_{i})\end{aligned}}}

dóndenortei{\displaystyle n_{i}}ydi{\displaystyle d_{i}}representan los niveles de actividad de Notch y Delta en la célulai{\displaystyle i}, respectivamente. FuncionesF{\displaystyle f}ygramo{\displaystyle g}Son típicamente funciones de Hill , que reflejan la dinámica regulatoria del proceso de señalización. El término⟨di⟩{\displaystyle \langle d_{i}\rangle }denota el nivel promedio de actividad Delta en las células adyacentes a la célulai{\displaystyle i}, integrando los efectos de la señalización paracrina .

Las extensiones recientes de este modelo incorporan señalización de largo alcance, reconociendo el papel de las protrusiones celulares como los filopodios ( citonemas ) que alcanzan células no vecinas. [ 144 ] [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] Un modelo extendido, a menudo denominado como elϵ{\displaystyle \epsilon }-El modelo de Collier, [ 144 ] introduce un parámetro de ponderaciónϵ∈[0,1]{\displaystyle \epsilon \en [0,1]}para equilibrar la señalización yuxtacrina y de largo alcance. El término de interacción⟨di⟩{\displaystyle \langle d_{i}\rangle }Se modifica para incluir estas protuberancias, creando una red de señalización no local más compleja. Este modelo es fundamental para explorar la robustez de la formación de patrones y el refinamiento de patrones biológicos, considerando la naturaleza estocástica de la dinámica de los filopodios y el ruido intrínseco. La aplicación del modelado matemático en la señalización Notch-Delta ha sido particularmente esclarecedora para comprender la formación de patrones de precursores de órganos sensoriales (SOP) en el notum y el margen del ala de Drosophila . [ 148 ] [ 149 ]

El modelado matemático de la señalización Notch-Delta proporciona información valiosa sobre los mecanismos de inhibición lateral y la formación de patrones en sistemas biológicos. Mejora la comprensión de las variaciones en la interacción célula-célula que dan lugar a diversas estructuras tisulares, contribuye a la biología del desarrollo y ofrece posibles vías terapéuticas en enfermedades relacionadas con la desregulación de Notch-Delta.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ (abril de 1999). "Señalización Notch: control del destino celular e integración de señales en el desarrollo". Science . 284 (5415): 770– 776. Bibcode : 1999Sci...284..770A . doi : 10.1126/science.284.5415.770 . PMID 10221902 . 
  2. 1 2 Kumar R, Juillerat-Jeanneret L, Golshayan D (septiembre de 2016). "Antagonistas de Notch: potenciales moduladores del cáncer y las enfermedades inflamatorias" . Journal of Medicinal Chemistry . 59 (17): 7719– 7737. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01516 . PMID 27045975. S2CID 43654713 .  
  3. ↑ Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, et al. (febrero de 2000). "Una nueva escisión proteolítica involucrada en la señalización Notch: el papel de la desintegrina-metaloproteasa TACE" . Molecular Cell . 5 (2): 207– 216. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80417-7 . PMID 10882063 .  
  4. ↑ Sharma VM, Draheim KM, Kelliher MA (abril de 2007). "La vía Notch1/c-Myc en la leucemia de células T" . Cell Cycle . 6 (8): 927– 930. doi : 10.4161/cc.6.8.4134 . PMID 17404512 . 
  5. ↑ Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, et al. (noviembre de 2009). " Inhibición directa del complejo del factor de transcripción NOTCH" . Nature . 462 (7270): 182–188 . Bibcode : 2009Natur.462..182M . doi : 10.1038/nature08543 . PMC 2951323. PMID 19907488 .   
  6. ↑ Arora PS, Ansari AZ (noviembre de 2009). "Biología química: un escalón por encima de otros inhibidores" . Nature . 462 (7270): 171–173 . Bibcode : 2009Natur.462..171A . doi : 10.1038/462171a . PMID 19907487. S2CID 205050842 .  
  7. ↑ Morgan TH (1917). "La teoría del gen" . The American Naturalist . 51 (609): 513– 544. Bibcode : 1917ANat...51..513M . doi : 10.1086/279629 . S2CID 84050307 . 
  8. ↑ Morgan TH (1928). La teoría del gen ( edición revisada). Yale University Press. págs. 77–81 . ISBN   978-0-8240-1384-4.{{cite book}}: Incompatibilidad de ISBN/Fecha ( ayuda )
  9. ↑ Wharton KA, Johansen KM, Xu T, Artavanis-Tsakonas S (diciembre de 1985). "La secuencia de nucleótidos del locus neurogénico notch implica un producto génico que comparte homología con proteínas que contienen repeticiones similares al EGF" . Cell . 43 (3 Pt 2): 567–581 . doi : 10.1016/0092-8674(85)90229-6 . PMID 3935325 . 
  10. ↑ Kidd S, Kelley MR, Young MW (septiembre de 1986). "Secuencia del locus notch de Drosophila melanogaster: relación de la proteína codificada con los factores de coagulación y crecimiento de mamíferos" . Biología Molecular y Celular . 6 (9): 3094–3108 . doi : 10.1128/mcb.6.9.3094 . PMC 367044. PMID 3097517 .  
  11. ↑ Greenwald IS, Sternberg PW, Horvitz HR (septiembre de 1983). "El locus lin-12 especifica los destinos celulares en Caenorhabditis elegans". Cell . 34 (2): 435– 444. doi : 10.1016 / 0092-8674(83)90377-x . PMID 6616618. S2CID 40668388 .  
  12. 1 2 3 Austin J, Kimble J (noviembre de 1987). "glp-1 es necesario en la línea germinal para la regulación de la decisión entre mitosis y meiosis en C. elegans". Cell . 51 ( 4): 589– 599. Bibcode : 1987Cell...51..589A . doi : 10.1016/0092-8674(87)90128-0 . PMID 3677168. S2CID 31484517 .  
  13. ↑ Priess JR, Schnabel H, Schnabel R (noviembre de 1987). "El locus glp-1 y las interacciones celulares en embriones tempranos de C. elegans". Cell . 51 ( 4): 601– 611. doi : 10.1016/0092-8674(87)90129-2 . PMID 3677169. S2CID 6282210 .  
  14. ↑ Greenwald I (diciembre de 1985). "lin-12, un gen homeótico de nematodos, es homólogo a un conjunto de proteínas de mamíferos que incluye el factor de crecimiento epidérmico" . Cell . 43 (3 Pt 2): 583–590 . doi : 10.1016/0092-8674(85)90230-2 . PMID 3000611 . 
  15. ↑ Oswald F, Täuber B, Dobner T, Bourteele S, Kostezka U, Adler G, et al. (noviembre de 2001). "p300 actúa como un coactivador transcripcional para Notch-1 de mamíferos" . Biología Molecular y Celular . 21 (22): 7761– 7774. doi : 10.1128/MCB.21.22.7761-7774.2001 . PMC 99946. PMID 11604511 .   
  16. ↑ Lieber T, Kidd S, Alcamo E, Corbin V, Young MW (octubre de 1993). "Los fenotipos antineurogénicos inducidos por proteínas Notch truncadas indican un papel en la transducción de señales y pueden señalar una nueva función para Notch en los núcleos" . Genes & Development . 7 (10): 1949–1965 . doi : 10.1101/gad.7.10.1949 . PMID 8406001 . 
  17. ↑ Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I (julio de 1993). "Actividad intrínseca de los dominios intracelulares Lin-12 y Notch in vivo". Cell . 74 ( 2): 331– 345. doi : 10.1016/0092-8674(93)90424-O . PMID 8343960. S2CID 27966283 .  
  18. ↑ Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J (agosto de 1991). "TAN-1, el homólogo humano del gen notch de Drosophila, se rompe por translocaciones cromosómicas en neoplasias linfoblásticas T". Cell . 66 ( 4): 649– 661. doi : 10.1016/0092-8674(91)90111-B . PMID 1831692. S2CID 45604279 .  
  19. ↑ Struhl G, Adachi A (mayo de 1998). "Acceso nuclear y acción de Notch in vivo" . Cell . 93 (4): 649– 660. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81193-9 . PMID 9604939. S2CID 10828910 .  
  20. ↑ Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (mayo de 1998). "La señalización de Notch-1 requiere la liberación proteolítica inducida por ligando del dominio intracelular". Nature . 393 ( 6683): ​​382– 386. Bibcode : 1998Natur.393..382S . doi : 10.1038/30756 . PMID 9620803. S2CID 4431882 .  
  21. 1 2 Greenwald I (julio de 2012). "Notch y el impresionante poder de la genética" . Genetics . 191 ( 3): 655– 669. doi : 10.1534/genetics.112.141812 . PMC 3389966. PMID 22785620 .  
  22. ↑ Struhl G, Greenwald I (enero de 2001). "La escisión transmembrana mediada por presenilina es necesaria para la transducción de señales Notch en Drosophila" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (1): 229– 234. Bibcode : 2001PNAS...98..229S . doi : 10.1073/pnas.98.1.229 . PMC 14573. PMID 11134525 .  
  23. ↑ Artavanis-Tsakonas S, Matsuno K, Fortini ME (abril de 1995). "Señalización Notch". Science . 268 (5208): 225– 232. Bibcode : 1995Sci...268..225A . doi : 10.1126/science.7716513 . PMID 7716513 . 
  24. ↑ Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW (abril de 1998). "El gen spe-9 de C. elegans codifica una proteína transmembrana del esperma que contiene repeticiones similares al EGF y es necesaria para la fertilización" . Cell . 93 ( 1): 71–79 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81147-2 . PMID 9546393. S2CID 17455442 .  
  25. ↑ Nam Y, Sliz P, Song L, Aster JC, Blacklow SC (marzo de 2006). "Base estructural de la cooperatividad en el reclutamiento de coactivadores MAML a los complejos de transcripción Notch" . Cell . 124 ( 5): 973–983 . doi : 10.1016/j.cell.2005.12.037 . PMID 16530044. S2CID 17809522 .  
  26. ↑ Wilson JJ, Kovall RA (marzo de 2006). " Estructura cristalina del complejo ternario CSL-Notch-Mastermind unido al ADN" . Cell . 124 (5): 985–996 . doi : 10.1016/j.cell.2006.01.035 . PMID 16530045. S2CID 9224353 .  
  27. ↑ Munro S, Freeman M (julio de 2000). "El regulador de señalización Notch Fringe actúa en el aparato de Golgi y requiere el motivo de firma de glicosiltransferasa DXD" . Current Biology . 10 (14): 813– 820. Bibcode : 2000CBio...10..813M . doi : 10.1016/ S0960-9822 (00)00578-9 . PMID 10899003. S2CID 13909969 .  
  28. 1 2 Lai EC (marzo de 2004). "Señalización Notch: control de la comunicación celular y el destino celular". Development . 131 (5): 965– 973. doi : 10.1242/dev.01074 . PMID 14973298 . S2CID 6930563 .  
  29. ↑ Ma B, Simala-Grant JL, Taylor DE (diciembre de 2006). "Fucosilación en procariotas y eucariotas". Glycobiology . 16 (12): 158R– 184R. doi : 10.1093/glycob/cwl040 . PMID 16973733 . 
  30. ↑ Shao L, Luo Y, Moloney DJ, Haltiwanger R (noviembre de 2002). "O-glicosilación de repeticiones de EGF: identificación y caracterización inicial de una UDP-glucosa: proteína O-glucosiltransferasa". Glycobiology . 12 (11): 763– 770. doi : 10.1093/glycob/cwf085 . PMID 12460944 . 
  31. ↑ Lu L, Stanley P (2006). "Funciones de los glicanos de O-fucosa en la señalización Notch reveladas por ratones mutantes". Functional Glycomics . Methods in Enzymology. Vol. 417. pp. 127–136 . doi : 10.1016/S0076-6879(06)17010-X . ISBN   978-0-12-182822-6. PMID 17132502 . 
  32. ↑ Thomas GB, van Meyel DJ (febrero de 2007). "La glicosiltransferasa Fringe promueve la señalización Delta-Notch entre neuronas y glía, y es necesaria para la expresión génica glial específica de subtipo" . Development . 134 (3): 591– 600. doi : 10.1242/dev.02754 . PMID 17215308 . 
  33. ↑ LaVoie MJ, Selkoe DJ (septiembre de 2003). "Los ligandos Notch, Jagged y Delta, son procesados ​​secuencialmente por la alfa-secretasa y la presenilina/gamma-secretasa y liberan fragmentos de señalización" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 34427– 34437. doi : 10.1074/jbc.M302659200 . PMID 12826675 . 
  34. ^ van Tetering G, van Diest P, Verlaan I, van der Wall E, Kopan R, Vooijs M (noviembre de 2009). "Se requiere metaloproteasa ADAM10 para la escisión del sitio 2 de Notch1" . La Revista de Química Biológica . 284 (45): 31018– 31027. doi : 10.1074/jbc.M109.006775 . PMC 2781502 . PMID 19726682 .  
  35. ↑ Desbordes S, López-Schier H (2006). " Patrones en Drosophila : Interacciones Delta-Notch". Enciclopedia de Ciencias de la Vida . doi : 10.1038/npg.els.0004194 . ISBN 0-470-01617-5.
  36. ↑ Borggrefe T, Liefke R (enero de 2012). "Ajuste fino de la vía de señalización canónica intracelular Notch" . Cell Cycle . 11 (2): 264– 276. doi : 10.4161/cc.11.2.18995 . PMID 22223095 . 
  37. ↑ Rebay I, Fleming RJ, Fehon RG, Cherbas L, Cherbas P, Artavanis-Tsakonas S (noviembre de 1991). "Las repeticiones EGF específicas de Notch median las interacciones con Delta y Serrate: implicaciones para Notch como receptor multifuncional". Cell . 67 ( 4): 687– 699. doi : 10.1016/0092-8674(91)90064-6 . PMID 1657403. S2CID 12643727 .  
  38. ↑ Rebay I, Fleming RJ, Fehon RG, Cherbas L, Cherbas P, Artavanis-Tsakonas S (noviembre de 1991). "Las repeticiones EGF específicas de Notch median las interacciones con Delta y Serrate: implicaciones para Notch como receptor multifuncional". Cell . 67 (4): 687– 699. Bibcode : 2012Sci...338.1229Y . doi : 10.1016/0092-8674(91) 90064-6 . PMID 1657403. S2CID 12643727 .  
  39. ↑ "Selectividad intrínseca de Notch 1 para Delta-like 4 sobre Delta-like 1". Journal of Biological Chemistry . 2013.
  40. 1 2 Luca VC, Jude KM, Pierce NW, Nachury MV, Fischer S, Garcia KC (febrero de 2015). "Biología estructural. Base estructural para la interacción de Notch1 con Delta-like 4" . Science . 347 (6224): 847– 853. Bibcode : 2015Sci...347..847L . doi : 10.1126/science.1261093 . PMC 4445638. PMID 25700513 .  
  41. ↑ Harmansa S, Affolter M (enero de 2018). "Aglutinantes de proteínas y sus aplicaciones en biología del desarrollo" . Development . 145 (2) dev148874. doi : 10.1242/dev.148874 . PMID 29374062 . 
  42. ↑ Themeli M, Sadelain M (abril de 2016). "Dirigir antígenos combinatorios: detección ideal de células T y respuesta antitumoral" . Tendencias en Medicina Molecular . 22 (4): 271– 273. doi : 10.1016/j.molmed.2016.02.009 . PMC 4994806. PMID 26971630 .  
  43. ↑ Sadelain M (agosto de 2016). "Receptores de antígenos quiméricos: impulsando la inmunología hacia la biología sintética" . Current Opinion in Immunology . 41 : 68–76 . doi : 10.1016/j.coi.2016.06.004 . PMC 5520666. PMID 27372731 .  
  44. ↑ Gaiano N, Fishell G (2002). "El papel de Notch en la promoción de los destinos de las células madre gliales y neuronales". Annual Review of Neuroscience . 25 (1): 471– 490. doi : 10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823 . PMID 12052917 . 
  45. ^ Bolós V , Grego-Bessa J, de la Pompa JL (mayo de 2007). "Señalización Notch en el desarrollo y el cáncer" . Revisiones endocrinas . 28 (3): 339– 363. doi : 10.1210/er.2006-0046 . PMID 17409286 . 
  46. ↑ Aguirre A, Rubio ME, Gallo V (septiembre de 2010). "La interacción de las vías Notch y EGFR regula el número de células madre neurales y su autorrenovación" . Nature . 467 ( 7313): 323–327 . Bibcode : 2010Natur.467..323A . doi : 10.1038/nature09347 . PMC 2941915. PMID 20844536 .  
  47. ↑ Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, Donoviel D, Elia AJ, Nye JS, et al. (abril de 2002). "Las moléculas de la vía Notch son esenciales para el mantenimiento, pero no para la generación, de células madre neurales de mamíferos" . Genes & Development . 16 (7): 846– 858. doi : 10.1101/gad.975202 . PMC 186324. PMID 11937492 .   
  48. ↑ Liu ZJ, Shirakawa T, Li Y, Soma A, Oka M, Dotto GP, et al. (enero de 2003). "Regulación de Notch1 y Dll4 por el factor de crecimiento endotelial vascular en células endoteliales arteriales: implicaciones para la modulación de la arteriogénesis y la angiogénesis" . Biología Molecular y Celular . 23 (1): 14– 25. doi : 10.1128/MCB.23.1.14-25.2003 . PMC 140667. PMID 12482957 .   
  49. 1 2 Grego-Bessa J, Luna-Zurita L, del Monte G, Bolós V, Melgar P, Arandilla A, et al. (Marzo de 2007). "La señalización Notch es fundamental para el desarrollo de la cámara ventricular" . Célula del desarrollo . 12 (3): 415– 429. doi : 10.1016/j.devcel.2006.12.011 . PMC 2746361 . PMID 17336907 .   
  50. ↑ La vía de señalización Notch en el desarrollo cardíaco y la homeostasis tisular
  51. ↑ Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA (diciembre de 2003). "La señalización Notch controla múltiples pasos de la diferenciación pancreática" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (25): 14920– 14925. Bibcode : 2003PNAS..10014920M . doi : 10.1073/pnas.2436557100 . PMC 299853. PMID 14657333 .  
  52. ↑ Sander GR, Powell BC (abril de 2004). "Expresión de receptores y ligandos Notch en el intestino adulto" . The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 52 (4): 509– 516. doi : 10.1177/002215540405200409 . PMID 15034002 . 
  53. 1 2 Nobta M, Tsukazaki T, Shibata Y, Xin C, Moriishi T, Sakano S, et al. (Abril de 2005). "Regulación crítica de la diferenciación osteoblástica inducida por proteínas morfogenéticas óseas mediante la señalización Notch1 activada por Delta1 / Jagged1" . La Revista de Química Biológica . 280 (16): 15842– 15848. doi : 10.1074/jbc.M412891200 . PMID 15695512 .  
  54. ↑ Kim PG, Albacker CE, Lu YF, Jang IH, Lim Y, Heffner GC, et al. (enero de 2013). "El eje de señalización que involucra a Hedgehog, Notch y Scl promueve la transición endotelial-hematopoyética embrionaria" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (2): E141– E150. Bibcode : 2013PNAS..110E.141K . doi : 10.1073 / pnas.1214361110 . PMC 3545793. PMID 23236128 .   
  55. ↑ Laky K, Fowlkes BJ (abril de 2008). "Señalización Notch en el desarrollo de células T CD4 y CD8" . Current Opinion in Immunology . 20 (2): 197– 202. doi : 10.1016/j.coi.2008.03.004 . PMC 2475578. PMID 18434124 .  
  56. ↑ Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). "Papel de la señalización Notch en la determinación del destino celular de las células madre/progenitoras mamarias humanas" . Breast Cancer Research . 6 (6) R605: R605– R615. doi : 10.1186/bcr920 . PMC 1064073. PMID 15535842 .  
  57. ↑ Guseh JS, Bores SA, Stanger BZ, Zhou Q, Anderson WJ, Melton DA, Rajagopal J (mayo de 2009). "La señalización Notch promueve la metaplasia mucosa de las vías respiratorias e inhibe el desarrollo alveolar" . Development . 136 (10): 1751– 1759. doi : 10.1242/dev.029249 . PMC 2673763. PMID 19369400 .  
  58. ↑ Bhandari DR, Seo KW, Roh KH, Jung JW, Kang SK, Kang KS (mayo de 2010). Pera M (ed.). "La expresión de REX-1 y el estado de activación de p38 MAPK pueden determinar los destinos de proliferación/diferenciación en células madre mesenquimales humanas" . PLOS ONE . 5 (5) e10493. Bibcode : 2010PLoSO...510493B . doi : 10.1371/journal.pone.0010493 . PMC 2864743. PMID 20463961 .  
  59. ↑ Feller J, Schneider A, Schuster-Gossler K, Gossler A (agosto de 2008). "La actividad de Notch no cíclica en el mesodermo presomítico demuestra el desacoplamiento de la compartimentalización de los somitas y la formación de límites" . Genes & Development . 22 (16): 2166– 2171. doi : 10.1101/gad.480408 . PMC 2518812. PMID 18708576 .  
  60. ↑ Levin M (enero de 2005). "Asimetría izquierda-derecha en el desarrollo embrionario: una revisión exhaustiva". Mechanisms of Development . 122 (1): 3– 25. doi : 10.1016/j.mod.2004.08.006 . PMID 15582774. S2CID 15211728 .  
  61. ↑ Lambie EJ, Kimble J (mayo de 1991). "Dos genes reguladores homólogos, lin-12 y glp-1, tienen funciones superpuestas". Development . 112 (1): 231– 240. doi : 10.1242/dev.112.1.231 . PMID 1769331 . 
  62. ↑ Gilbert SF (2016). Biología del desarrollo (11.ª ed.). Sinauer. pág. 272. ISBN   978-1-60535-470-5.
  63. 1 2 Conlon RA, Reaume AG, Rossant J (mayo de 1995). "Notch1 es necesario para la segmentación de coordenadas de los somitas". Development . 121 (5): 1533– 1545. doi : 10.1242/dev.121.5.1533 . PMID 7789282 . 
  64. ↑ Hrabĕ de Angelis M, McIntyre J, Gossler A (abril de 1997). "El mantenimiento de los límites de los somitas en ratones requiere el homólogo Delta DII1". Nature . 386 ( 6626): 717– 721. Bibcode : 1997Natur.386..717D . doi : 10.1038/386717a0 . PMID 9109488. S2CID 4331445 .  
  65. ^ van Eeden FJ, Granato M, Schach U, Brand M, Furutani-Seiki M, Haffter P, et al. (Diciembre de 1996). "Mutaciones que afectan la formación y el patrón de somitas en el pez cebra, Danio rerio". Desarrollo . 123 : 153– 164. doi : 10.1242/dev.123.1.153 . PMID 9007237 .  
  66. ↑ Huppert SS, Ilagan MX, De Strooper B, Kopan R (mayo de 2005). "Análisis de la función de Notch en el mesodermo presomítico sugiere un papel independiente de la gamma-secretasa para las presenilinas en la diferenciación de los somitas" . Developmental Cell . 8 (5): 677– 688. doi : 10.1016/j.devcel.2005.02.019 . PMID 15866159 . 
  67. ↑ Wahi K, Bochter MS, Cole SE (enero de 2016). " Los múltiples roles de la señalización Notch durante la somitogénesis de los vertebrados". Seminars in Cell & Developmental Biology . 49 : 68–75 . doi : 10.1016/j.semcdb.2014.11.010 . PMID 25483003. S2CID 10822545 .  
  68. ↑ Lowell S, Jones P, Le Roux I, Dunne J, Watt FM (mayo de 2000). "Estimulación de la diferenciación epidérmica humana mediante la señalización delta-notch en los límites de los cúmulos de células madre" . Current Biology . 10 (9): 491– 500. Bibcode : 2000CBio...10..491L . doi : 10.1016/ s0960-9822 (00)00451-6 . PMID 10801437. S2CID 8927528 .  
  69. ↑ Ezratty EJ, Pasolli HA, Fuchs E (julio de 2016). "Un eje de tráfico de presenilina-2-ARF4 modula la señalización de Notch durante la diferenciación epidérmica" . The Journal of Cell Biology . 214 (1): 89– 101. doi : 10.1083/jcb.201508082 . PMC 4932368. PMID 27354375 .  
  70. ↑ Poulson DF (marzo de 1937). "Deficiencias cromosómicas y el desarrollo embrionario de Drosophila melanogaster" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 23 ( 3): 133– 137. Bibcode : 1937PNAS...23..133P . doi : 10.1073/pnas.23.3.133 . PMC 1076884. PMID 16588136 .  
  71. 1 2 Furukawa T, Mukherjee S, Bao ZZ, Morrow EM, Cepko CL (mayo de 2000). "rax, Hes1 y notch1 promueven la formación de glía de Müller por células progenitoras retinianas posnatales" . Neuron . 26 ( 2): 383–394 . doi : 10.1016/S0896-6273(00)81171-X . PMID 10839357. S2CID 16444353 .  
  72. 1 2 Scheer N, Groth A, Hans S, Campos-Ortega JA (abril de 2001). "Una función instructiva de Notch en la promoción de la gliogénesis en la retina del pez cebra". Development . 128 (7): 1099– 1107. doi : 10.1242/dev.128.7.1099 . PMID 11245575 . 
  73. 1 2 Redmond L, Oh SR, Hicks C, Weinmaster G, Ghosh A (enero de 2000). "Señalización de Notch1 nuclear y regulación del desarrollo dendrítico". Nature Neuroscience . 3 (1): 30– 40. doi : 10.1038/71104 . PMID 10607392. S2CID 14774606 .  
  74. 1 2 Costa RM, Honjo T, Silva AJ (agosto de 2003). "Déficits de aprendizaje y memoria en ratones mutantes Notch" . Current Biology . 13 (15): 1348– 1354. Bibcode : 2003CBio...13.1348C . doi : 10.1016/S0960-9822(03)00492-5 . PMID 12906797. S2CID 15150614 .  
  75. ↑ Zhong W, Jiang MM, Weinmaster G, Jan LY, Jan YN (mayo de 1997). "La expresión diferencial de Numb, Numblike y Notch1 en mamíferos sugiere funciones distintas durante la neurogénesis cortical del ratón". Development . 124 (10): 1887–1897 . doi : 10.1242/dev.124.10.1887 . PMID 9169836 . 
  76. ↑ Li HS, Wang D, Shen Q, Schonemann MD, Gorski JA, Jones KR, et al. (diciembre de 2003). " La inactivación de Numb y Numblike en el prosencéfalo dorsal embrionario perjudica la neurogénesis y altera la morfogénesis cortical" . Neuron . 40 (6): 1105– 1118. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00755-4 . PMID 14687546. S2CID 6525042 .   
  77. ↑ Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (octubre de 2011). "La señalización de FGF expande el área de la superficie cortical embrionaria regulando la neurogénesis dependiente de Notch" . The Journal of Neuroscience . 31 (43): 15604– 15617. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011 . PMC 3235689. PMID 22031906 .  
  78. ↑ Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (junio de 2013). "Girificación cortical inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 2 en el cerebro del ratón" . The Journal of Neuroscience . 33 (26): 10802– 10814. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013 . PMC 3693057. PMID 23804101 .  
  79. ↑ Androutsellis-Theotokis A, Leker RR, Soldner F, Hoeppner DJ, Ravin R, Poser SW, et al. (agosto de 2006). " La señalización Notch regula el número de células madre in vitro e in vivo" . Nature . 442 (7104): 823–826 . Bibcode : 2006Natur.442..823A . doi : 10.1038/nature04940 . PMID 16799564. S2CID 4372065 .   
  80. ↑ Rusanescu G, Mao J (octubre de 2014). "Notch3 es necesario para la diferenciación y maduración neuronal en la médula espinal adulta" . Journal of Cellular and Molecular Medicine . 18 (10): 2103– 2116. doi : 10.1111/jcmm.12362 . PMC 4244024. PMID 25164209 .  
  81. ^ Klein AL, Zilian O, Suter U, Taylor V (febrero de 2004). "El entumecimiento murino regula la maduración de las células granulares en el cerebelo" . Biología del desarrollo . 266 (1): 161– 177. doi : 10.1016/j.ydbio.2003.10.017 . PMID 14729486 . 
  82. ↑ Huang EJ, Li H, Tang AA, Wiggins AK, Neve RL, Zhong W, et al. (enero de 2005). "La eliminación dirigida de numb y numblike en neuronas sensoriales revela sus funciones esenciales en la arborización axonal" . Genes & Development . 19 (1): 138– 151. doi : 10.1101/gad.1246005 . PMC 540232. PMID 15598981 .   
  83. ^ Woo HN, Park JS, Gwon AR, Arumugam TV, Jo DG (diciembre de 2009). "Enfermedad de Alzheimer y señalización de Notch". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 390 (4): 1093– 1097. Código bibliográfico : 2009BBRC..390.1093W . doi : 10.1016/j.bbrc.2009.10.093 . PMID 19853579 . 
  84. ↑ Presente A, Andres A, Nye JS (octubre de 2001). "Requisito de Notch en la edad adulta para la función neurológica y la longevidad". NeuroReport . 12 ( 15): 3321– 3325. doi : 10.1097/00001756-200110290-00035 . PMID 11711879. S2CID 8329715 .  
  85. ↑ Saura CA, Choi SY, Beglopoulos V, Malkani S, Zhang D, Shankaranarayana Rao BS, et al. (abril de 2004). "La pérdida de la función de la presenilina causa deterioros de la memoria y la plasticidad sináptica seguidos de neurodegeneración dependiente de la edad" . Neuron . 42 ( 1): 23–36 . doi : 10.1016/S0896-6273(04)00182-5 . PMID 15066262. S2CID 17550860 .   
  86. ↑ De Strooper B (noviembre de 2014). "Lecciones de un ensayo fallido de γ-secretasa para la enfermedad de Alzheimer" . Cell . 159 (4): 721– 726. doi : 10.1016/j.cell.2014.10.016 . PMID 25417150 . 
  87. ↑ Kume T (2012). "Señalización Notch dependiente de ligando en la formación vascular". Señalización Notch en embriología y cáncer . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 727. págs. 210–222 . doi : 10.1007/978-1-4614-0899-4_16 . ISBN   978-1-4614-0898-7. PMID 22399350 . 
  88. 1 2 3 Niessen K, Karsan A (mayo de 2008). "Señalización Notch en el desarrollo cardíaco" . Circulation Research . 102 (10): 1169– 1181. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.108.174318 . PMID 18497317 . 
  89. ↑ Rutenberg JB, Fischer A, Jia H, Gessler M, Zhong TP, Mercola M (noviembre de 2006). "Patrón de desarrollo del canal auriculoventricular cardíaco por factores de transcripción relacionados con Notch y Hairy" . Development . 133 ( 21): 4381– 4390. doi : 10.1242/dev.02607 . PMC 3619037. PMID 17021042 .  
  90. ↑ Kokubo H, Tomita-Miyagawa S, Hamada Y, Saga Y (febrero de 2007). "Hesr1 y Hesr2 regulan la formación del límite auriculoventricular en el corazón en desarrollo mediante la represión de Tbx2" . Development . 134 (4): 747–755 . doi : 10.1242/dev.02777 . PMID 17259303 . 
  91. 1 2 Timmerman LA, Grego-Bessa J, Raya A, Bertrán E, Pérez-Pomares JM, Díez J, et al. (Enero de 2004). "Notch promueve la transición epitelial-mesenquimatosa durante el desarrollo cardíaco y la transformación oncogénica" . Genes y desarrollo . 18 (1): 99– 115. doi : 10.1101/gad.276304 . PMC 314285 . PMID 14701881 .   
  92. ↑ Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, Drake CJ (abril de 2005). "La VE-cadherina no es necesaria para la formación de vasos sanguíneos nacientes, pero actúa para prevenir su desensamblaje" . Blood . 105 (7): 2771–2776 . doi : 10.1182/blood-2004-06-2244 . PMID 15604224 . 
  93. ↑ Noseda M, McLean G, Niessen K, Chang L, Pollet I, Montpetit R, et al. (abril de 2004). "La activación de Notch produce cambios fenotípicos y funcionales consistentes con la transformación endotelial-mesenquimal" . Circulation Research . 94 (7): 910–917 . doi : 10.1161/01.RES.0000124300.76171.C9 . PMID 14988227 .  
  94. ↑ Rones MS, McLaughlin KA, Raffin M, Mercola M (septiembre de 2000). "Serrate y Notch especifican los destinos celulares en el campo cardíaco al suprimir la cardiomiogénesis". Development . 127 (17): 3865–3876 . doi : 10.1242/dev.127.17.3865 . PMID 10934030 . 
  95. ↑ Nemir M, Croquelois A, Pedrazzini T, Radtke F (junio de 2006). "Inducción de cardiogénesis en células madre embrionarias mediante la regulación negativa de la señalización de Notch1" . Circulation Research . 98 (12): 1471–1478 . doi : 10.1161/01.RES.0000226497.52052.2a . PMID 16690879 . 
  96. ↑ Croquelois A, Domenighetti AA, Nemir M, Lepore M, Rosenblatt-Velin N, Radtke F, Pedrazzini T (diciembre de 2008). " Control de la respuesta adaptativa del corazón al estrés a través de la vía del receptor Notch1" . The Journal of Experimental Medicine . 205 (13): 3173– 3185. doi : 10.1084/jem.20081427 . PMC 2605223. PMID 19064701 .  
  97. ↑ Collesi C, Zentilin L, Sinagra G, Giacca M (octubre de 2008). "La señalización de Notch1 estimula la proliferación de cardiomiocitos inmaduros" . The Journal of Cell Biology . 183 (1): 117– 128. doi : 10.1083/jcb.200806091 . PMC 2557047. PMID 18824567 .  
  98. 1 2 3 4 Campa VM, Gutiérrez-Lanza R, Cerignoli F, Díaz-Trelles R, Nelson B, Tsuji T, et al. (octubre de 2008). "Notch activa la reentrada y progresión del ciclo celular en cardiomiocitos quiescentes" . The Journal of Cell Biology . 183 (1): 129– 141. doi : 10.1083 / jcb.200806104 . PMC 2557048. PMID 18838555 .   
  99. ↑ Zhao L, Borikova AL, Ben-Yair R, Guner-Ataman B, MacRae CA, Lee RT, et al. (enero de 2014). "La señalización Notch regula la proliferación de cardiomiocitos durante la regeneración del corazón del pez cebra" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (4): 1403– 1408. Bibcode : 2014PNAS..111.1403Z . doi : 10.1073 / pnas.1311705111 . PMC 3910613. PMID 24474765 .   
  100. ↑ Teske CM. "Un papel en evolución para la señalización Notch en la regeneración cardíaca del pez cebra Danio rerio" . Researchgate.com . Consultado el 4 de octubre de 2022 .
  101. ↑ Wang J, Sridurongrit S, Dudas M, Thomas P, Nagy A, Schneider MD, et al. (octubre de 2005). "La transformación de la almohadilla auriculoventricular está mediada por ALK2 en el corazón del ratón en desarrollo" . Developmental Biology . 286 (1): 299– 310. doi : 10.1016 / j.ydbio.2005.07.035 . PMC 1361261. PMID 16140292 .   
  102. ↑ Xin M, Small EM, van Rooij E, Qi X, Richardson JA, Srivastava D, et al. (mayo de 2007). "Funciones esenciales del factor de transcripción bHLH Hrt2 en la represión de la expresión génica auricular y el mantenimiento de la función cardíaca posnatal" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (19): 7975– 7980. Bibcode : 2007PNAS..104.7975X . doi : 10.1073/pnas.0702447104 . PMC 1876557. PMID 17468400 .   
  103. ↑ High FA, Zhang M, Proweller A, Tu L, Parmacek MS, Pear WS, Epstein JA (febrero de 2007). " Un papel esencial de Notch en la cresta neural durante el desarrollo cardiovascular y la diferenciación del músculo liso" . The Journal of Clinical Investigation . 117 (2): 353– 363. doi : 10.1172/JCI30070 . PMC 1783803. PMID 17273555 .  
  104. ↑ Hellström M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, et al. (febrero de 2007). "La señalización de Dll4 a través de Notch1 regula la formación de células de la punta durante la angiogénesis". Nature . 445 ( 7129): 776– 780. Bibcode : 2007Natur.445..776H . doi : 10.1038/nature05571 . PMID 17259973. S2CID 4407198 .   
  105. ↑ Leslie JD, Ariza-McNaughton L, Bermange AL, McAdow R, Johnson SL, Lewis J (marzo de 2007). "La señalización endotelial por el ligando Notch Delta-like 4 restringe la angiogénesis" . Development . 134 (5): 839–844 . doi : 10.1242/dev.003244 . PMID 17251261 . 
  106. ↑ Lobov IB, Renard RA, Papadopoulos N, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (febrero de 2007). "El ligando tipo delta 4 (Dll4) es inducido por VEGF como un regulador negativo de la brotación angiogénica" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (9): 3219– 3224. Bibcode : 2007PNAS..104.3219L . doi : 10.1073/pnas.0611206104 . PMC 1805530. PMID 17296940 .  
  107. ↑ Siekmann AF, Lawson ND (febrero de 2007). "La señalización Notch limita el comportamiento de las células angiogénicas en las arterias del pez cebra en desarrollo". Nature . 445 ( 7129): 781– 784. Bibcode : 2007Natur.445..781S . doi : 10.1038/nature05577 . PMID 17259972. S2CID 4349541 .  
  108. 1 2 Siekmann AF, Lawson ND (2007). "Señalización Notch y regulación de la angiogénesis" . Cell Adhesion & Migration . 1 (2): 104– 106. doi : 10.4161/cam.1.2.4488 . PMC 2633979. PMID 19329884 .  
  109. ↑ Zachary I, Gliki G (febrero de 2001). "Mecanismos de transducción de señales que median las acciones biológicas de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular" . Cardiovascular Research . 49 (3): 568– 581. doi : 10.1016/S0008-6363(00)00268-6 . PMID 11166270 . 
  110. ↑ Williams CK, Li JL, Murga M, Harris AL, Tosato G (febrero de 2006). "La regulación positiva del ligando Notch Delta-like 4 inhibe la función de las células endoteliales inducida por VEGF" . Blood . 107 ( 3): 931– 939. doi : 10.1182/blood-2005-03-1000 . PMC 1895896. PMID 16219802 .  
  111. ↑ Lawson ND, Scheer N, Pham VN, Kim CH, Chitnis AB, Campos-Ortega JA, Weinstein BM (octubre de 2001). "La señalización Notch es necesaria para la diferenciación arteriovenosa durante el desarrollo vascular embrionario". Development . 128 (19): 3675–3683 . doi : 10.1242/dev.128.19.3675 . PMID 11585794 . 
  112. ↑ Apelqvist A, Li H, Sommer L, Beatus P, Anderson DJ, Honjo T, et al. (agosto de 1999). "La señalización Notch controla la diferenciación de las células pancreáticas". Nature . 400 ( 6747): 877– 881. Bibcode : 1999Natur.400..877A . doi : 10.1038/23716 . PMID 10476967. S2CID 4338027 .   
  113. ↑ Lammert E, Brown J, Melton DA (junio de 2000). "Expresión del gen Notch durante la organogénesis pancreática". Mechanisms of Development . 94 ( 1–2 ): 199–203 . doi : 10.1016 / S0925-4773(00)00317-8 . PMID 10842072. S2CID 9931966 .  
  114. ↑ Field HA, Dong PD, Beis D, Stainier DY (septiembre de 2003). "Formación del sistema digestivo en el pez cebra. II. Morfogénesis del páncreas". Developmental Biology . 261 (1): 197– 208. doi : 10.1016/S0012-1606(03)00308-7 . PMID 12941629 . 
  115. ^ Jensen J, Pedersen EE, Galante P, Hald J, Heller RS, Ishibashi M, et al. (Enero de 2000). "Control del desarrollo endocrino endodérmico por Hes-1". Genética de la Naturaleza . 24 (1): 36– 44. doi : 10.1038/71657 . PMID 10615124 . S2CID 52872659 .   
  116. ↑ Jensen J (enero de 2004). "Factores reguladores genéticos en el desarrollo pancreático" . Developmental Dynamics . 229 (1): 176–200 . doi : 10.1002/dvdy.10460 . PMID 14699589 . 
  117. ↑ Norgaard GA, Jensen JN, Jensen J (diciembre de 2003). "La señalización de FGF10 mantiene el estado de las células progenitoras pancreáticas, revelando una nueva función de Notch en el desarrollo de órganos" . Developmental Biology . 264 (2): 323– 338. doi : 10.1016/j.ydbio.2003.08.013 . PMID 14651921 . 
  118. 1 2 Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ariza-McNaughton L, Morrison A, Lewis J (marzo de 2005). "La señalización Delta-Notch controla el compromiso con un destino secretor en el intestino del pez cebra" . Development . 132 (5): 1093–1104 . doi : 10.1242/dev.01644 . PMID 15689380 . 
  119. ↑ Yamada T, Yamazaki H, Yamane T, Yoshino M, Okuyama H, Tsuneto M, et al. (marzo de 2003). "Regulación del desarrollo de osteoclastos mediante la señalización Notch dirigida a precursores de osteoclastos y a través de células estromales" . Blood . 101 (6): 2227– 2234. doi : 10.1182/blood-2002-06-1740 . PMID 12411305 .  
  120. ↑ Watanabe N, Tezuka Y, Matsuno K, Miyatani S, Morimura N, Yasuda M, et al. (2003). "Supresión de la diferenciación y proliferación de células condrogénicas tempranas por Notch". Journal of Bone and Mineral Metabolism . 21 (6): 344– 352. doi : 10.1007/s00774-003-0428-4 . PMID 14586790 . S2CID 1881239 .   
  121. ↑ Treisman, Jessica E. (julio de 2013). " Diferenciación retiniana en Drosophila" . WIREs Developmental Biology . 2 (4): 545– 557. doi : 10.1002/wdev.100 . ISSN 1759-7684 . PMC 3909661. PMID 24014422 .   
  122. 1 2 3 4 Baonza, Antonio; Freeman, Matthew (2005-04-01). "Control de la proliferación celular en el ojo de Drosophila mediante la señalización Notch" . Developmental Cell . 8 (4): 529– 539. doi : 10.1016/j.devcel.2005.01.019 . ISSN 1534-5807 . PMID 15809035 .  
  123. ↑ Johnson, David G.; Schneider-Broussard, Robin (1998-04-27). "Función de E2F en el control del ciclo celular y el cáncer" . Frontiers in Bioscience (Edición de referencia) . 3 (4): 447– 458. doi : 10.2741/A291 . ISSN 2768-6701 . PMID 9556498 .  
  124. ↑ Joshi, Ila; Minter, Lisa M.; Telfer, Janice; Demarest, Renée M.; Capobianco, Anthony J.; Aster, Jon C.; Sicinski, Piotr; Fauq, Abdul; Golde, Todd E.; Osborne, Barbara A. (2009-02-19). "La señalización Notch media la progresión del ciclo celular G1/S en las células T a través de la ciclina D3 y sus quinasas dependientes" . Blood . 113 ( 8): 1689– 1698. doi : 10.1182/blood-2008-03-147967 . ISSN 0006-4971 . PMC 2647664. PMID 19001083 .   
  125. ↑ Aster, Jon C. (1 de noviembre de 2005). "Señalización NOTCH desregulada en la leucemia/linfoma linfoblástico de células T agudas: nuevas perspectivas, preguntas y oportunidades" . Revista Internacional de Hematología . 82 (4): 295–301 . doi : 10.1532/IJH97.05096 . ISSN 1865-3774 . PMID 16298817 .  
  126. ^ Richardson, Jo; Gauert, Antón; Briones Montecinos, Luis; Fanlo, Lucía; Alhashem, Zainalabdeen Mohmammamed; Assar, Rodrigo; Martí, Elisa; Kabla, Alexandre; Härtel, Steffen; Enlazador, Claudia (31 de mayo de 2016). "Las células líder definen la direccionalidad de la migración de las células de la cresta neural del tronco, pero no de la craneal" . Informes celulares . 15 (9): 2076–2088 . doi : 10.1016/j.celrep.2016.04.067 . ISSN 2211-1247 . PMC 4893160 . PMID 27210753 .   
  127. 1 2 Alhashem, Zain; Feldner-Busztin, Dylan; Revell, Christopher; Álvarez-Garcillán Portillo, Macarena; Camargo-Sosa, Karen; Richardson, Joanna; Rocha, Manuel; Gauert, Antón; Corbeaux, Tatianna; Milanetto, Martina; Argenton, Francisco; Tiso, Natascia; Kelsh, Robert N; Príncipe, Victoria E; Bentley, Katie (19 de abril de 2022). Piotrowski, Tatjana; Blanco, Richard M (eds.). "Notch controla el ciclo celular para definir las identidades de líder versus seguidor durante la migración celular colectiva" . eVida . 11e73550 . doi : 10.7554/eLife.73550 . ISSN 2050-084X . PMC 9129880 . PMID 35438077 .   
  128. ↑ Göthert JR, Brake RL, Smeets M, Dührsen U, Begley CG, Izon DJ (noviembre de 2007). "La activación de la vía NOTCH1 es un sello distintivo temprano de la leucemogénesis de células T de células escamosas" . Blood . 110 (10): 3753– 3762. doi : 10.1182/blood-2006-12-063644 . PMID 17698635 . 
  129. ↑ Weng AP, Ferrando AA, Lee W, Morris JP, Silverman LB, Sanchez-Irizarry C, et al. (octubre de 2004). "Mutaciones activadoras de NOTCH1 en la leucemia linfoblástica aguda de células T humanas". Science . 306 ( 5694): 269– 271. Bibcode : 2004Sci...306..269W . CiteSeerX 10.1.1.459.5126 . doi : 10.1126/science.1102160 . PMID 15472075. S2CID 24049536 .    
  130. ↑ Palomero T, Lim WK, Odom DT, Sulis ML, Real PJ, Margolin A, et al. (noviembre de 2006). "NOTCH1 regula directamente c-MYC y activa una red transcripcional de bucle de retroalimentación positiva que promueve el crecimiento de células leucémicas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (48): 18261– 18266. Bibcode : 2006PNAS..10318261P . doi : 10.1073/pnas.0606108103 . PMC 1838740. PMID 17114293 .   
  131. ↑ Rampias T, Vgenopoulou P, Avgeris M, Polyzos A, Stravodimos K, Valavanis C, et al. (octubre de 2014). "Un nuevo papel supresor de tumores para la vía Notch en el cáncer de vejiga". Nature Medicine . 20 (10): 1199– 1205. doi : 10.1038/nm.3678 . PMID 25194568. S2CID 5390234 .   
  132. ↑ Ristic Petrovic A, Stokanović D, Stojnev S, Potić Floranović M, Krstić M, Djordjević I, et al. (julio de 2022). " La asociación entre la expresión de NOTCH3 y el resultado clínico en pacientes con cáncer urotelial de vejiga" . Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 22 (4): 523– 530. doi : 10.17305/bjbms.2021.6767 . PMC 9392971. PMID 35073251 .   
  133. ↑ Zhang R, Li S, Schippers K, Eimers B, Niu J, Hornung BV, van den Hout MC, van Ijcken WF, Peppelenbosch MP, Smits R (junio de 2024). "Desentrañando el impacto de las mutaciones de AXIN1 en el desarrollo del CHC: Perspectivas de líneas celulares de cáncer de hígado con mutaciones de AXIN1 reparadas con CRISPR/Cas9" . PLOS ONE . 19 (6) e0304607. Bibcode : 2024PLoSO..1904607Z . doi : 10.1371/journal.pone.0304607 . PMC 11161089. PMID 38848383 .  
  134. ↑ Siddiqui, Khawar Sohail; Ertan, Haluk; Ren, Yi; Poljak, Anne; Jayasena, Tharusha; Sachdev, Perminder (2025-09-29). "Revelando el código evolutivo de NOTCH3: la bioinformática de mamíferos arroja luz sobre la patogenicidad humana". bioRxiv 10.1101/2025.09.28.678708 . 
  135. ↑ Purow B (2012). "La inhibición de Notch como un nuevo enfoque prometedor para la terapia del cáncer". Señalización de Notch en embriología y cáncer . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 727. págs. 305–319 . doi : 10.1007/978-1-4614-0899-4_23 . ISBN   978-1-4614-0898-7. PMC 3361718 . PMID 22399357 .  
  136. ↑ Espinoza I, Miele L (agosto de 2013). "Inhibidores de Notch para el tratamiento del cáncer" . Farmacología y terapéutica . 139 (2): 95– 110. doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.02.003 . PMC 3732476. PMID 23458608 .  
  137. ↑ "Los inhibidores de Notch podrían ayudar a superar la resistencia al tratamiento en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos" . 2015. Archivado del original el 5 de febrero de 2015. Consultado el 5 de febrero de 2015 .
  138. ↑ Ramirez Williams L, Brüggemann K, Hubert M, Achmad N, Kiesel L, Schäfer SD, et al. (diciembre de 2019). "La inhibición de la γ-secretasa afecta la viabilidad, la apoptosis y el fenotipo de células madre de las células endometriósicas" . Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 98 (12): 1565– 1574. doi : 10.1111/aogs.13707 . PMID 31424097 .  
  139. ↑ Schüring AN, Dahlhues B, Korte A, Kiesel L, Titze U, Heitkötter B, et al. (marzo de 2018). "Los marcadores de células madre endometriales notch-1 y numb están asociados con la endometriosis" . Reproductive Biomedicine Online . 36 (3): 294– 301. doi : 10.1016/j.rbmo.2017.11.010 . PMID 29398419. S2CID 4912558 .   
  140. ↑ Götte M, Wolf M, Staebler A, Buchweitz O, Kelsch R, Schüring AN, Kiesel L (julio de 2008). "Aumento de la expresión del marcador de células madre adultas Musashi-1 en la endometriosis y el carcinoma endometrial". The Journal of Pathology . 215 (3): 317– 329. doi : 10.1002 / path.2364 . PMID 18473332. S2CID 206323361 .  
  141. ↑ Erni ST, Gill JC, Palaferri C, Fernandes G, Buri M, Lazarides K, et al. (13 de agosto de 2021). "Generación de células ciliadas en modelos de cultivo coclear mediada por nuevos inhibidores de la γ-secretasa" . Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9 710159. Frontiers Media SA. doi : 10.3389/fcell.2021.710159 . PMC 8414802. PMID 34485296 .   
  142. ↑ Samarajeewa A, Jacques BE, Dabdoub A (mayo de 2019). "Potencial terapéutico de la señalización Wnt y Notch y la regulación epigenética en la regeneración de células ciliadas sensoriales de mamíferos" . Molecular Therapy . 27 (5). Elsevier BV: 904–911 . doi : 10.1016/j.ymthe.2019.03.017 . PMC 6520458. PMID 30982678 .  
  143. ↑ Collier JR, Monk NA, Maini PK, Lewis JH (diciembre de 1996). "Formación de patrones por inhibición lateral con retroalimentación: un modelo matemático de señalización intercelular delta-notch" . Journal of Theoretical Biology . 183 (4): 429– 446. Bibcode : 1996JThBi.183..429C . doi : 10.1006/jtbi.1996.0233 . PMID 9015458 . 
  144. 1 2 Berkemeier F, Page KM (junio de 2023). "Dinámica de acoplamiento de la señalización Notch-Delta 2D" . Mathematical Biosciences . 360 109012. doi : 10.1016/j.mbs.2023.109012 . PMID 37142213 . 
  145. ↑ Vasilopoulos G, Painter KJ (marzo de 2016). "Formación de patrones en tejidos celulares discretos bajo contacto directo célula a célula basado en filopodios de largo alcance". Mathematical Biosciences . 273 : 1–15 . doi : 10.1016/j.mbs.2015.12.008 . PMID 26748293 . 
  146. ↑ Eisen JS (27-07-2010). "Recomendación de la Facultad Opinions sobre la transmisión intermitente de señales Delta-Notch por filopodios dinámicos para impulsar el refinamiento de patrones durante la inhibición lateral". doi : 10.3410/f.4361976.4187082 .{{cite web}}: Falta o está vacío |url=( ayuda )
  147. ↑ Cohen M, Baum B, Miodownik M (junio de 2011). "La importancia del ruido estructurado en la generación de patrones de tejido autoorganizados a través de la señalización célula-célula mediada por contacto" . Journal of the Royal Society, Interface . 8 (59): 787– 798. doi : 10.1098/rsif.2010.0488 . PMC 3104346. PMID 21084342 .  
  148. ↑ Binshtok U, Sprinzak D (2018). "Modelado de la respuesta Notch". En Borggrefe T, Giaimo B (eds.). Mecanismos moleculares de la señalización Notch . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 1066. Cham: Springer International Publishing. pp. 79–98 . doi : 10.1007/978-3-319-89512-3_5 . ISBN   978-3-319-89512-3. PMC 6879322 . PMID 30030823 .  
  149. ↑ Hunter GL, Hadjivasiliou Z, Bonin H, He L, Perrimon N, Charras G, Baum B (julio de 2016). "El control coordinado de la señalización Notch/Delta y la progresión del ciclo celular impulsan la formación de patrones tisulares mediada por la inhibición lateral" . Development . 143 (13) dev.134213: 2305–2310 . doi : 10.1242/dev.134213 . PMC 4958321. PMID 27226324 .