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Química organozíncica

Química organozíncica La química de los organozinc es el estudio de las propiedades físicas, la síntesis y las reacciones de los compuestos organometálicos que contienen enlaces...

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Química organozíncica

La química de los organozinc es el estudio de las propiedades físicas, la síntesis y las reacciones de los compuestos organometálicos que contienen enlaces químicos de carbono (C) a zinc (Zn) . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Los compuestos organozinc fueron de los primeros compuestos organometálicos sintetizados. Son menos reactivos que muchos otros reactivos organometálicos análogos, como los reactivos de Grignard y de organolitio . En 1848, Edward Frankland preparó el primer compuesto organozinc, el dietilzinc , calentando yoduro de etilo en presencia de zinc metálico. [ 5 ] Esta reacción produjo un líquido volátil e incoloro que se combustionó espontáneamente al contacto con el aire. Debido a su naturaleza pirofórica , los compuestos organozinc se preparan generalmente mediante técnicas libres de aire . Son inestables frente a disolventes próticos . Para muchos fines se preparan in situ , no se aíslan, pero muchos se han aislado como sustancias puras y se han caracterizado exhaustivamente. [ 6 ]

Los organozincs se pueden clasificar según el número de sustituyentes de carbono que están unidos al metal. [ 2 ] [ 3 ]

  1. Diorganozinc ( R₂Zn ): Una clase de compuestos organozinc en los que se encuentran dos ligandos alquilo. Estos pueden dividirse a su vez en subclases dependiendo de los otros ligandos unidos .
  2. Heterolépticos (RZnX): Compuestos en los que un ligando electronegativo o monoaniónico (X), como un haluro , está unido al centro de zinc con otro sustituyente alquilo o arilo (R).
  3. Compuestos organozinc iónicos: Esta clase se divide en organozincatos ( R n Zn − ) y cationes organozinc ( RZnL + n ).

Unión

En sus complejos de coordinación, el zinc(II) adopta diversas geometrías de coordinación, comúnmente octaédricas , tetraédricas y varias pentacoordinadas. Esta flexibilidad estructural se atribuye a la configuración electrónica del zinc [Ar]3d 10 4s 2 . El orbital 3d está lleno, por lo que no existen efectos de campo ligando . La geometría de coordinación está determinada, por lo tanto, en gran medida por interacciones electrostáticas y estéricas. [ 2 ]

En los compuestos organozíncicos, los átomos de carbono y zinc forman un enlace covalente polar . El enlace está polarizado hacia el carbono debido a las diferencias en los valores de electronegatividad (carbono: 2,5 y zinc: 1,65), [ 2 ] pero aún así es aproximadamente un 85 % covalente, comparable a un enlace carbono-estaño . [ 7 ]

Debido a que el zinc tiene un radio atómico grande y una baja deficiencia electrónica, los compuestos organozíncicos rara vez saturan la esfera de coordinación del zinc. En cambio, suelen ser bi- o tricoordinados, lo que refleja una fuerte donación de los ligandos carbaniónicos. Las especies de diorganozinc forman complejos con disolventes etéreos de forma débil, y los grupos alquilo o arilo puente son raros. Las excepciones son Ph₂Zn y ciertos clústeres metálicos: [ 2 ]

Reactivos de diorganozinc saturados con grupos arilo puente.

Los complejos de organozinc con fórmula R₂Zn son monoméricos y lineales en el átomo de zinc, [8] generando hibridación sp² en los orbitales moleculares . Las moléculas simétricas no tienen momento dipolar y se disuelven fácilmente en disolventes no polares como el ciclohexano . Cuando se añade un ligando halógeno al átomo de zinc, la molécula se polariza y se potencian tanto el carácter aceptor como el donador del zinc, lo que permite la agregación. [ 2 ]

Síntesis

Existen varios métodos para la generación de compuestos organozinc. Los compuestos diorganozinc disponibles comercialmente son el dimetilzinc , el dietilzinc y el difenilzinc , pero estos reactivos son caros y difíciles de manipular.

Del metal zinc

La síntesis original de dietilzinc de Frankland implica la reacción de yoduro de etilo con zinc metálico. De forma similar a la formación de un reactivo de Grignard , el zinc debe activarse para facilitar esta reacción redox, [ 5 ] y los disolventes etéreos aceleran la reacción al estabilizar el producto. [ 9 ] Una de estas formas activadas de zinc empleadas por Frankland es el par zinc-cobre : ​​[ 5 ]

2 EtI + 2 Zn 0 → Et2 Zn+ZnI2

Alternativamente, la reducción in situ de ZnCl 2 con potasio genera zinc de Riecke , otra forma activada de zinc: [ 10 ]ZnCl2+2K→−2KClTHFZn0⏞Riecke zinc+R−incógnita→20−60∘doTHFR−Zn−I{R:Alilo, arilo, alquilo, benciloincógnita:Bromuro, yoduro{\displaystyle {\ce {{ZnCl2}+2K->[{\ce {THF}}][{\ce {-2KCl}}]}}\overbrace {\ce {Zn^{0}}} ^{\ce {Riecke\ zinc}}+{\ce {RX->[{\ce {THF}}][20-60^{\circ }{\ce {C}}]R-Zn-I}}\qquad {\begin{cases}\mathbf {R} :&{\text{Alilo, Arilo, Alquilo, Bencilo}}\\\mathbf {X}  :&{\text{Bromuro, Yoduro}}\end{cases}}}

En algunos casos, un ácido de Lewis débil es suficiente para activar el zinc metálico. Por ejemplo, en la siguiente síntesis, el 1,2-dibromoetano y el cloruro de trimetilsililo catalizan la formación del organozinc final mediante transmetalación, pero un ingrediente clave es el cloruro de litio , que forma rápidamente un aducto soluble con el intermedio bromoetilzinc, eliminándolo de la superficie del metal: [ 11 ] [ 12 ]

Síntesis de organozinc por inserción directa
Síntesis de organozinc por inserción directa

La formación de reactivos de organozinc generalmente se facilita cuando se utilizan haluros de alquilo o arilo que contienen sustituyentes atractores de electrones, por ejemplo, nitrilos y ésteres; [ 13 ] estos son el primer paso en las reacciones de Reformatsky y Blaise .

Intercambio zinc-halógeno

Una de las reacciones de interconversión de grupos funcionales de zinc más comunes forma un compuesto organozinc complejo mediante el intercambio de un haluro de alquilo con un organozinc más económico:

RI  + ZnMe 2 → R 2 Zn + MeI  

La reacción requiere catálisis con yoduro de cobre (CuI) o con una base.

Transmetalación

Una amplia variedad de compuestos organometálicos y organosemimetálicos admiten transmetalación a organozinc. Un ejemplo es la reacción del difenilmercurio con zinc metálico para formar difenilzinc y mercurio metálico : [ 9 ] : 8

HgPh 2 + Zn → ZnPh 2 + Hg

En la práctica, los compuestos de organozinc se fabrican más comúnmente mediante intercambio de metales entre un compuesto de organozinc barato y compuestos de organoboro , estos últimos a partir de una hidroboración inicial : [ 14 ]

Intercambio de grupos funcionales organozíncicos con metales o reactivos de boro.
Intercambio de grupos funcionales organozíncicos con metales o reactivos de boro.

La ventaja de la transmetalación al zinc reside en una mayor tolerancia a los grupos funcionales: los compuestos organozíncicos son menos reactivos que muchos organometálicos y, en consecuencia, selectivos para el sitio más reactivo de la molécula.

Por ejemplo, el zinc modera diversos reactivos de alquillitio :

  • En la síntesis de Maoecristal V, una metalación orto dirigida produce la especie aril-litio inicial, que se transmetala al compuesto arilzinc deseado. El compuesto arilzinc es significativamente menos reactivo que la especie aril-litio y, por lo tanto, tolera mejor la funcionalidad éster en el acoplamiento posterior con clorooxalacetato de metilo. [ 15 ]
La síntesis de Maoecristal V de Zakarian utilizó una transmetalación de zinc en una etapa temprana para tolerar la funcionalidad.
La síntesis de Maoecristal V de Zakarian utilizó una transmetalación de zinc en una etapa temprana para tolerar la funcionalidad.
Reacción en un solo paso: 4 equivalentes de n-butillitio transforman el bromobenceno en fenillitio; posteriormente, la transmetalación con cloruro de zinc forma difenilzinc, cuyos haluros de litio se quelan mediante tetraetilenediamina. El difenilzinc reacciona con el catalizador quiral y adiciona el grupo fenilo al 2-naftilaldehído. El producto es 2-naftilfenilmetanol con un exceso enantiomérico del 92%.
Adición de difenilzinc a un aldehído

Reacciones

En muchas de sus reacciones, los compuestos organozinc aparecen como intermediarios.

En ausencia de activación adicional, los compuestos de diorganozinc son generalmente demasiado apolares para reaccionar con compuestos carbonílicos , pero sí atacan los enlaces múltiples CC no polarizados. [ 7 ]

En la reacción de Frankland-Duppa (1863), un éster de oxalato (ROCOCOOR) reacciona con un haluro de alquilo R'X, zinc y ácido clorhídrico para formar los ésteres α-hidroxicarboxílicos RR'COHCOOR [ 17 ].

Los compuestos organozíncicos se pueden utilizar en reacciones de alilación u otras reacciones de acoplamiento (como el acoplamiento de Negishi): [ 18 ]

Hiroshi Naka y sus colaboradores utilizaron esta reacción de transferencia de grupo para llegar al intermediario clave.
Hiroshi Naka y sus colaboradores utilizaron esta reacción de transferencia de grupo para llegar al intermediario clave.

Uno de los principales inconvenientes de las alquilaciones de diorganozinc es que solo se transfiere uno de los dos sustituyentes alquilo . Este problema se puede resolver utilizando trimetilsililmetilo (Me₃SiCH₂ ) , que se estabiliza mediante hiperconjugación negativa en silicio y no se transfiere: [ 19 ]R2Zn+(TMSM)2Zn ↽−⇀THF 2R(TMSM)ZnRZnI+(TMSM)Li→−80∘doTHFR(TMSM)Zn+LiI{\displaystyle {\begin{array}{l}{}\\{\ce {{R2Zn}+(TMSM)2Zn}}\ {\overset {\ce {THF}}{\ce {<=>>}}}\ {\ce {2R(TMSM)Zn}}\\{}\\{\ce {{RZnI}+(TMSM)Li->[{\ce {THF}}][-80^{\circ }\!{\ce {C}}]{R(TMSM)Zn}+LiI}}\\{}\end{array}}}

Reacción de Reformatsky

Esta reacción orgánica puede emplearse para convertir α-haloéster y cetona o aldehído en un β-hidroxiéster. Se necesita ácido para protonar el alcóxido resultante durante el procesamiento. El paso inicial es una adición oxidativa de zinc metálico al enlace carbono-halógeno, formando así un enolato de carbono-zinc. Este enolato de C-Zn puede luego reorganizarse al enolato de oxígeno-zinc mediante coordinación. Una vez formado, el otro material de partida que contiene carbonilo se coordinará de la manera que se muestra a continuación y dará el producto después de la protonación. [ 20 ] Las ventajas de la reacción de Reformatsky sobre los protocolos de reacción aldólica convencionales son las siguientes:

  1. Permite el uso de sustratos cetónicos altamente derivatizados.
  2. El intermedio éster enolato puede formarse en presencia de grupos enolizables.
  3. Muy adecuado para reacciones intramoleculares

A continuación se muestra el estado de transición de seis miembros del modelo de Zimmerman-Traxler (Control de quelación, ver reacción aldólica ), en el que R 3 es menor que R 4. [ 21 ]

Esquema mecanístico básico de la reacción de Reformatsky
Esquema mecanístico básico de la reacción de Reformatsky

La reacción de Reformatsky se ha empleado en numerosas síntesis totales, como la síntesis de C(16),C(18)-bis-epi-citocalasina D: [ 22 ]

La síntesis total de C(16),C(18)-bis-epi-citocalasina D de E. Vedejs utiliza una reacción de Reformatsky en etapa tardía para acceder al producto natural.
La síntesis total de C(16),C(18)-bis-epi-citocalasina D de E. Vedejs utiliza una reacción de Reformatsky en etapa tardía para acceder al producto natural.

La reacción de Reformatsky incluso permite la reacción con homoenolatos de zinc. [ 23 ] Una modificación de la reacción de Reformatsky es la reacción de Blaise . [ 21 ]

Esquema para la reacción de Blaise de organozinc, que utiliza un alfa-haloéster y un grupo ciano funcionalizado.
Esquema para la reacción de Blaise de organozinc, que utiliza un alfa-haloéster y un grupo ciano funcionalizado.

Reacción de Simmons-Smith

El reactivo de Simmons-Smith se utiliza para preparar ciclopropanos a partir de olefinas, empleando yoduro de metileno como fuente de metileno. La reacción se lleva a cabo con zinc. El intermedio clave de zinc que se forma es un carbenoide, el yoduro de (yodometil)zinc, que reacciona con alquenos para dar lugar al producto ciclopropanado. La velocidad de formación de la especie activa de zinc aumenta mediante sonicación, ya que la reacción inicial tiene lugar en la superficie del metal. 2CH2I2+2Zn ⟶2ICH2ZnI ↽−−⇀ (ICH2)2Zn+ZnI2{\displaystyle 2\,{\color {Rojo}{\ce {CH2I2}}}+2\,{\color {Azul}{\ce {Zn}}}\ {\ce {-> 2}}\,{\color {Rojo}{\ce {ICH2}}}{\color {Azul}{\ce {ZnI}}}\ {\ce {<=>}}\ {\color {Rojo}{\ce {(ICH2)2}}}{\color {Azul}{\ce {Zn}}}+{\color {Azul}{\ce {Zn}}}{\color {Rojo}{\ce {I2}}}}

La mariposa TS para la reacción de Barbier
La mariposa TS para la reacción de Barbier

Aunque el mecanismo no se ha desarrollado completamente, se hipotetiza que el intermedio organozinc es un metal- carbenoide . Se cree que el intermedio es de tipo "mariposa" de tres centros. Este intermedio puede ser dirigido por sustituyentes, como alcoholes, para entregar el ciclopropano en el mismo lado de la molécula. El par zinc-cobre se usa comúnmente para activar el zinc. [ 21 ]

Los grupos directores ayudan a la selectividad de la reacción de Simmons-Smith.
Los grupos directores ayudan a la selectividad de la reacción de Simmons-Smith.

Metilidenación de titanio-zinc

Los compuestos organozíncicos derivados del bromuro o yoduro de metileno pueden adicionarse electrofílicamente a grupos carbonilo para formar alquenos terminales . [ 24 ] La reacción está relacionada mecánicamente con la reacción de Tebbe y puede ser catalizada por varios ácidos de Lewis (por ejemplo, TiCl 4 o Al 2 Me 6 ). [ 25 ] La reacción se utiliza para introducir deuterio en moléculas para el marcaje isotópico o como alternativa a la reacción de Wittig .

Acoplamiento Negishi

Esta potente reacción de acoplamiento cruzado que forma enlaces carbono-carbono combina un haluro orgánico y un reactivo de haluro de organozinc en presencia de un catalizador de níquel o paladio . El reactivo de haluro orgánico puede ser alquenilo , arilo , alilo o propargilo . También se ha informado del acoplamiento de alquilzinc con haluros de alquilo, como bromuros y cloruros, con catalizadores activos como los precatalizadores Pd-PEPPSI, que resisten fuertemente la eliminación de beta-hidruro (un fenómeno común con sustituyentes alquilo). [ 26 ] Tanto las especies diorgánicas como los haluros de organozinc pueden utilizarse como socios de acoplamiento durante la etapa de transmetalación en esta reacción. A pesar de la baja reactividad de los reactivos de organozinc sobre electrófilos orgánicos, estos reactivos se encuentran entre los nucleófilos metálicos más potentes frente al paladio. [ 27 ]

Las especies de alquilzinc requieren la presencia de al menos una cantidad estequiométrica de iones haluro en solución para formar una especie "zincato" de la forma RZnX₃²⁻ , antes de que pueda sufrir transmetalación al centro de paladio. [ 28 ] Este comportamiento contrasta enormemente con el caso de las especies de arilzinc. Un paso clave en el ciclo catalítico es una transmetalación en la que un haluro de zinc intercambia su sustituyente orgánico por otro halógeno con el centro metálico.

Un ejemplo elegante del acoplamiento de Negishi es la síntesis de anfidinolida T1 de Furstner: [ 29 ]

Reacción de acoplamiento cruzado de Negishi en la síntesis total de anfidinolida T1
Reacción de acoplamiento cruzado de Negishi en la síntesis total de anfidinolida T1

Acoplamiento de Fukuyama

El acoplamiento de Fukuyama es una reacción catalizada por paladio que implica el acoplamiento de un compuesto tioéster arílico, alílico, alílico o α,β-insaturado . Este compuesto tioéster puede acoplarse a una amplia gama de reactivos de organozinc para obtener el producto cetónico correspondiente. Este protocolo es útil debido a su sensibilidad a grupos funcionales como cetonas , acetatos , haluros aromáticos e incluso aldehídos. La quimioselectividad observada indica que la formación de cetonas es más sencilla que la adición oxidativa de paladio a estas otras fracciones. [ 30 ]

Esquema básico para el acoplamiento de Fukuyama de tioésteres
Esquema básico para el acoplamiento de Fukuyama de tioésteres

Otro ejemplo de este método de acoplamiento es la síntesis de (+)- biotina . En este caso, el acoplamiento de Fukuyama tiene lugar con la tiolactona: [ 31 ]

Síntesis total de (+)-biotina mediante acoplamiento de Fukuyama
Síntesis total de (+)-biotina mediante acoplamiento de Fukuyama

Reacción de Barbier

La reacción de Barbier implica la adición nucleofílica de un carbanión equivalente a un carbonilo. La conversión es similar a la reacción de Grignard. El reactivo de organozinc se genera mediante una adición oxidativa al haluro de alquilo. La reacción produce un alcohol primario, secundario o terciario mediante una adición 1,2 . La reacción de Barbier es ventajosa porque es un proceso de un solo paso: el reactivo de organozinc se genera en presencia del sustrato carbonílico. Los reactivos de organozinc también son menos sensibles al agua, por lo que esta reacción puede llevarse a cabo en agua. De forma similar a la reacción de Grignard, se aplica un equilibrio de Schlenk , en el que puede formarse el dialquilzinc, que es más reactivo. [ 21 ]

Esquema básico de la reacción de Barbier

El mecanismo se asemeja a la reacción de Grignard , en la que el alcóxido metálico puede generarse mediante una vía radicalaria por etapas, a través de una transferencia de un solo electrón , o mediante una vía de reacción concertada a través de un estado de transición cíclico. Un ejemplo de esta reacción se encuentra en la síntesis de cicloproparadicicol de Danishefsky . Al utilizar las condiciones de reacción de adición de organozinc, se toleran las demás funcionalidades de la dienona y el alquino: [ 32 ]

La síntesis total de cicloproparadiciciol de Samuel Danashefskey utiliza una reacción de Barbier en una etapa temprana para acceder al intermedio clave.
La síntesis total de cicloproparadiciciol de Samuel Danashefskey utiliza una reacción de Barbier en una etapa temprana para acceder al intermedio clave.

acetiluros de zinc

La formación del acetiluro de zinc se produce a través de un intermedio de dialquinil zinc (intercambio de grupo funcional). Se han desarrollado procesos catalíticos como el proceso de efedrina de Merck . [ 33 ] Los alcoholes propargílicos pueden sintetizarse a partir de acetiluros de zinc. Estos intermedios versátiles pueden utilizarse en una amplia gama de transformaciones químicas, como reacciones de acoplamiento cruzado , hidrogenación y reacciones pericíclicas . [ 34 ]

Síntesis de alcoholes propargílicos de zinc
Síntesis de alcoholes propargílicos de zinc

En ausencia de ligandos, la reacción es lenta e ineficiente. En presencia de ligandos quirales , la reacción es rápida y produce una alta conversión. Ryoji Noyori determinó que un complejo monozinc-ligando es la especie activa. [ 35 ]

El monozinc es la especie más reactiva.
El monozinc es la especie más reactiva.

La diastereoselectividad para la adición de reactivos de organozinc en aldehídos puede predecirse mediante el siguiente modelo de Noyori y David A. Evans : [ 36 ]

Conformero preferido para la adición de aldehído de organozinc
Conformero preferido para la adición de aldehído de organozinc

Los acetiluros de zinc se utilizan en el inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, Efavirenz, así como en los derivados de la efedrina de Merck . [ 37 ]

Derivado de efedrina y effavirenz de Merck sintetizado mediante acetiluro de zinc.
Derivado de efedrina y effavirenz de Merck sintetizado mediante acetiluro de zinc.

Organozincatos

El primer complejo de organozinc ( organozincato ) fue descrito en 1858 por James Alfred Wanklyn , [ 38 ] asistente de Frankland, y se refería a la reacción del sodio elemental con dietilzinc :

2 Na + 3 ZnEt 2 → 2 NaZnEt 3 + Zn

Los compuestos organozinc que son fuertemente ácidos de Lewis son vulnerables al ataque nucleofílico de metales alcalinos , como el sodio , y por lo tanto forman estos "compuestos ato". Se reconocen dos tipos de organozincatos: tetraorganozinatos ([R₄Zn ] M₂ ) , que son dianiónicos, y triorganozinatos ([R₃Zn ] M), que son monoaniónicos. Sus estructuras, que están determinadas por los ligandos, han sido ampliamente caracterizadas. [ 3 ]

Síntesis

Los tetraorganozinatos como [Me 4 Zn]Li 2 se pueden formar mezclando Me 2 Zn y MeLi en una proporción molar de 1:2 de los reactivos. Otro ejemplo de ruta sintética para formar organozincatos espirocíclicos se muestra a continuación: [ 3 ]

Síntesis de tetraorganozinato espirocíclico
Síntesis de tetraorganozinato espirocíclico

Los compuestos triorganozincatos se forman al tratar un diorganozinc como (Me₃SiCH₂ ) ₂Zn con un metal alcalino (K) o un metal alcalinotérreo (Ba, Sr o Ca). Un ejemplo es [(Me₃SiCH₂ ) ₃Zn ] K. El trietilzincato se degrada a hidridoetilzincato(II) de sodio como resultado de la eliminación de beta-hidruro : [ 39 ]

2 NaZnEt 3 → Na 2 Zn 2 H 2 Et 4 + 2 C 2 H 4

El producto es una estructura bitraédrica con aristas compartidas y ligandos hidruro puente .

Reacciones

Aunque se estudian con menos frecuencia, los organozincatos suelen presentar mayor reactividad y selectividad que los compuestos diorganozinc neutros. Han resultado útiles en alquilaciones estereoselectivas de cetonas y carbonilos relacionados, así como en reacciones de apertura de anillo. Los ariltrimetilzincatos participan en reacciones de formación de enlaces C-C mediadas por vanadio. [ 3 ]

Una reacción de organozincato útil
Una reacción de organozincato útil

Compuestos de organozinc(I)

También se conocen compuestos organozinc de baja valencia con un enlace Zn–Zn. El primer compuesto de este tipo, el decametildizincoceno , se describió en 2004. [ 40 ]

Véase también

Referencias

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