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Receptor de prostaglandina EP 4

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El receptor 4 de prostaglandina E2 ( EP4 ) es un receptor de prostaglandina para la prostaglandina E2 (PGE2 ) codificado por el gen PTGER4 en humanos. [ 5 ] Es uno de los cuatro receptores EP identificados, siendo los otros EP1 , EP2 y EP3 , los cuales se unen a la PGE2 y median las respuestas celulares a la misma , así como también, aunque generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta, a otros prostanoides (véase Receptores de prostaglandinas ). El EP4 se ha relacionado con diversas respuestas fisiológicas y patológicas en modelos animales y en humanos. [ 6 ]

Gene

El gen PTGER4 se localiza en el cromosoma humano 5p13.1 en la posición p13.1 (es decir, 5p13.1), contiene 7 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores tipo rodopsina, subfamilia A14 (véase receptores tipo rodopsina#Subfamilia A14 ). [ 7 ] [ 8 ]

Expresión

En humanos, el ARNm de EP4 se ha detectado mediante Northern blot en el corazón y el intestino delgado, y en menor medida en pulmón, riñón, timo, útero, ganglios de la raíz dorsal y cerebro. La proteína EP4 se encuentra en humanos, según mediciones inmunoquímicas , en venas pulmonares; glomérulos renales y túnica media de las arterias renales; cuerpo cavernoso del pene ; placas ateroscleróticas de la arteria carótida ; aneurismas de la aorta abdominal ; endotelio corneal , queratocitos corneales , células trabeculares , epitelio ciliar , células estromales conjuntivales y células estromales del iris del ojo; y fibroblastos gingivales . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Ligandos

Ligandos activadores

Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas en la unión y activación de EP 4 : PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2 . La prostaglandina E1 (PGE 1 ), que tiene un doble enlace menos que la PGE 2 , tiene la misma afinidad de unión y potencia para EP 4 , ambas PG tienen alta afinidad ( Ki=3 nM ) ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343 ). [ 12 ] Varios compuestos sintéticos, por ejemplo, 1-hidroxi-PGE 1 , rivenprost (ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734,432m AE1-329, SC-19220, SC-51089 y EP4RAG se unen y estimulan EP 4 pero a diferencia de PGE 2 tienen la ventaja de ser selectivos para este receptor sobre otros receptores EP y son relativamente resistentes a la degradación metabólica. Están en desarrollo como fármacos para el posible tratamiento de varias enfermedades, incluyendo colitis ulcerosa , enfermedad de Alzheimer , osteoporosis y ciertas enfermedades cardiovasculares . [ 13 ]

Ligandos inhibidores

Los antagonistas inhibidores del receptor EP4 , incluidos grapiprant (CJ-023,423), ONO-AE3-208, GW627368X, AH23848 y ONO-AE2-227, están en desarrollo para su posible uso clínico como inhibidores de la progresión de los cánceres de próstata, mama, colon y pulmón . [ 13 ]

Mecanismo de activación celular

EP 4 se clasifica como un receptor de prostaglandina de tipo relajante debido a su capacidad, tras la activación, de relajar la contracción de ciertas preparaciones de músculo liso y tejidos que contienen músculo liso que han sido precontraídos por estimulación. [ 6 ] Cuando se une a PGE 2 u otro de sus agonistas, moviliza proteínas G que contienen el complejo de subunidad alfa Gs (es decir, Gα s )- G beta-gammaes (es decir, G βγ ). El complejo luego se disocia en sus componentes Gα s y G βγ que actúan para regular las vías de señalización celular . En particular, Gα s estimula la adenil ciclasa para elevar los niveles celulares de cAMP ; el cAMP activa la PKA , una quinasa que a su vez activa moléculas de señalización, en particular, el factor de transcripción CREB . La CREB activada estimula la expresión de genes como c-fos , somatostatina y hormona liberadora de corticotropina que regulan la proliferación celular , la diferenciación celular , la supervivencia celular y la angiogénesis . La activación de las proteínas G por EP 4 también activa las vías PI3K/AKT/mTOR , ERK y p38 MAPK . La activación de ERK induce la expresión de EGR1 , un factor de transcripción que controla la transcripción de genes involucrados en la diferenciación celular y la mitogénesis . EP 4 también interactúa con la proteína asociada al receptor 4 de prostaglandina E (EPRAP) para inhibir la fosforilación de la proteína del proteasoma , p105 , suprimiendo así la capacidad de una célula para activar el factor nuclear kappa B , un factor de transcripción que controla genes que codifican citocinas y otros elementos que regulan la inflamación, el crecimiento celular y la supervivencia celular (ver NF-κB#Estructura ). La activación de estas vías conduce a una variedad de diferentes tipos de respuestas funcionales dependiendo del tipo de célula, las vías disponibles en diferentes tipos de células y muchos otros factores; por lo tanto, la activación de EP 4 puede tener diversos efectos en la función celular dependiendo de estos factores. [ 6 ] [ 14 ] En muchos aspectos, EP 4Sus acciones se asemejan a las de otro tipo de receptor prostanoides relajante, el EP 2 , pero difieren de los receptores prostanoides contráctiles, los receptores EP 1 y EP 3 , que movilizan proteínas G que contienen el complejo Gα q - Gβγ . [ 15 ] [ 16 ]

Tras su activación, el receptor EP4 sufre una desensibilización homóloga . Es decir, el EP4 se vuelve insensible a una mayor activación y se internaliza. Este efecto limita la duración y el alcance de la estimulación celular que puede ejercer el EP4 . Los agentes que activan ciertas isoformas de la proteína quinasa C también pueden desensibilizar el EP4 mediante un proceso denominado desensibilización heteróloga . [ 16 ]

Funciones

Estudios realizados con animales modificados genéticamente para carecer del receptor EP4 , complementados con estudios que examinan las acciones de los antagonistas y agonistas del receptor EP4 en animales, así como en tejidos animales y humanos, indican que este receptor cumple diversas funciones. Sin embargo, una función del receptor EP4 hallada en estos estudios no implica necesariamente que la cumpla en humanos, ya que las funciones de los receptores EP pueden variar entre especies. [ 14 ]

Conducto arterioso

EP 4 desempeña un papel fundamental en el cierre posnatal del conducto arterioso, tal como se define en ratones que carecen de un gen funcional para este receptor, es decir, ratones EP 4 (-/-) (véase Ratón knockout ). Aproximadamente el 95 % de los ratones EP 4 (-/-) mueren a los 3 días de nacer debido a la congestión pulmonar y la insuficiencia cardíaca causadas por un conducto arterioso permeable. El conducto funciona en el feto para derivar la sangre de la arteria pulmonar a la aorta descendente proximal, permitiendo así que la sangre del ventrículo derecho del corazón evite los pulmones no funcionales del feto. El conducto debe cerrarse al nacer para permitir el flujo sanguíneo hacia los pulmones. En los ratones, esto se logra desactivando el mecanismo que mantiene la permeabilidad del conducto. La activación continua de EP 4 por PGE 2 mantiene el conducto abierto en el feto ; sin embargo, al nacer, los niveles de EP 4 y PGE 2 en las células del músculo liso y la capa media del conducto del ratón disminuyen. Esto cierra el conducto, estableciendo así la circulación sanguínea posfetal normal a través de los pulmones. Según estudios que utilizan agonistas y antagonistas del receptor EP , el EP2 en ratones y, al menos en corderos, el EP3 pueden desempeñar un papel menor en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto. [ 6 ] [ 17 ] [ 18 ] Estos estudios también parecen relevantes para los humanos: los antiinflamatorios no esteroideos , en particular la indometacina , se utilizan para reducir la producción de prostaglandinas y, por lo tanto, cerrar el conducto en neonatos, lactantes y pacientes mayores con conducto arterioso persistente ; además, las prostaglandinas o sus análogos se utilizan para mantener el conducto abierto en neonatos con defectos cardíacos congénitos, como la transposición de las grandes arterias, hasta que se pueda realizar la cirugía correctiva (véase Conducto arterioso#Trastorno: Conducto arterioso persistente ). [ 6 ]

Para permitir estudios adicionales de la función de EP 4 , se utilizan colonias obtenidas mediante el cruce del 5% de los ratones que sobrevivieron a la deleción de EP 4. [ 6 ]

Inflamación

La activación de EP 4 suprime la producción de IL-12p70 y aumenta IL-23, promoviendo así el desarrollo de células Th17 productoras de IL-17 , un subconjunto de células T auxiliares proinflamatorias que sirven para mantener las barreras mucosas, eliminar las superficies mucosas de patógenos y contribuir a los trastornos autoinmunes e inflamatorios. Su activación también: a) apoya el desarrollo de células T reguladoras (es decir, células T supresoras que modulan el sistema inmunitario para mantener la tolerancia a los autoantígenos y prevenir enfermedades autoinmunes); b) estimula a las células dendríticas (es decir, células presentadoras de antígenos ubicadas principalmente en la piel y las membranas mucosas) para que maduren, migren y dirijan la etapa temprana de las respuestas inmunitarias; c) inhibe la proliferación de células B productoras de anticuerpos ; d) suprime el desarrollo de placas de aterosclerosis al promover la muerte (es decir, apoptosis ) de macrófagos proinflamatorios unidos a la placa ; e) aumenta la supervivencia de las neuronas en un modelo de enfermedad de Alzheimer basado en la inflamación ; f) aumenta el flujo sanguíneo arteriolar y capilar local para causar, por ejemplo, signos de inflamación específicos del sitio, como enrojecimiento, calor e hinchazón en modelos de roedores; y g) suprime las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal para que no transmitan señales de dolor inducido por la inflamación (es decir, alodinia e hiperalgesia ) y se ha utilizado con éxito para bloquear el dolor de la osteoartritis en perros. [ 6 ] [ 15 ] [ 19 ] [ 13 ]

Tracto gastrointestinal

Los receptores EP 4 se expresan en gran medida en el intestino delgado y el colon. Los ratones que carecían de este receptor o que fueron tratados con un antagonista selectivo de EP 4 demostraron ser mucho más susceptibles al desarrollo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) y estar protegidos del desarrollo de la colitis mediante el pretratamiento con agonistas selectivos de EP 4 (ONO-AE1-734 y AGN205203). Las lesiones infligidas por DDS se asociaron con una función defectuosa de la barrera de la mucosa del colon junto con la sobreexpresión de genes que median las respuestas inflamatorias y la subexpresión de genes involucrados en la reparación y remodelación de la mucosa. Por lo tanto, EP 4 parece desempeñar funciones antiinflamatorias y protectoras en el colon y los agonistas de este receptor pueden ser útiles para tratar enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa . [ 19 ] La activación de EP 4 estimula a las células epiteliales del duodeno a secretar bicarbonato (HCO3-) en ratones y humanos; Esta respuesta neutraliza el líquido ácido que fluye del estómago, contribuyendo así al proceso de cicatrización de la úlcera intestinal. Por lo tanto, los activadores de este receptor podrían ser útiles como fármacos antiulcerosos. [ 14 ]

Hueso

Estudios en ratones revelaron que la vía PGE₂-EP₄ induce la diferenciación de osteoclastos (células responsables de la reabsorción ósea) a partir de células precursoras y es necesaria para la formación de osteoclastos inducida por IL-1β , factor de necrosis tumoral alfa y factor de crecimiento de fibroblastos básico . El hueso extraído de ratones EP₄ ( -/-) reabsorbió hueso al ser inducido a ello, y la infusión de PGE₂ en ratones no estimuló la reabsorción ósea. Además, la infusión de agonistas selectivos de EP₄ en ratones estimuló un aumento en el número de osteoclastos y osteoblastos , así como un aumento en la densidad ósea. Estos estudios indican que el receptor EP₄ media la remodelación ósea en ratones y, se sugiere, en otros animales, incluidos los humanos. [ 6 ]

Corazón

En ratones, los agonistas del receptor EP 4 reducen el rechazo agudo de corazones trasplantados, prolongan la supervivencia de animales trasplantados de corazón y reducen el daño cardíaco en un modelo de lesión por isquemia-reperfusión , pero también estimulan la hipertrofia cardíaca acompañada de una función cardíaca deficiente. Los ratones con deficiencia del receptor EP 4 exhiben un daño cardíaco más severo en modelos experimentales de infarto de miocardio y lesión por isquemia-reperfusión , pero también desarrollan hipertrofia cardíaca con una función cardíaca deficiente. [ 11 ] La deficiencia de EP 4 específica del corazón mediante la recombinación específica del sitio por el método de la recombinasa Cre para inactivar EP 4 solo en el músculo cardíaco causa una forma algo diferente de enfermedad cardíaca, la miocardiopatía dilatada , que se desarrolla entre las 23 y 33 semanas después del nacimiento en ratones. [ 6 ] Estos estudios se interpretan como indicativos de que EP 4 desempeña funciones tanto protectoras como dañinas en el corazón, y los efectos protectores de EP 4 se deben al menos en parte a su capacidad para suprimir la inflamación.

Metabolismo de los lípidos

Los ratones con deficiencia del receptor EP4 presentan un aumento de peso más lento, menor adiposidad tras una dieta rica en grasas y una esperanza de vida reducida. Estas deficiencias se asocian con una alteración del metabolismo lipídico debido a una eliminación deficiente de triglicéridos; esta eliminación deficiente de triglicéridos podría ser la causa subyacente de las deficiencias mencionadas. [ 11 ] [ 20 ]

Cáncer

El receptor EP4 se sobreexpresa en el tejido de cáncer de próstata humano, y un antagonista selectivo del receptor EP4 inhibe el crecimiento y la metástasis de xenoinjertos de células de cáncer de próstata humano . Un antagonista del receptor EP4, así como la inactivación del gen EP4 , inhiben la proliferación in vitro y la invasividad de células de cáncer de mama humano. Además, la inactivación del gen EP4 inhibe la metástasis de células de cáncer de mama murino en un modelo de ratón de cáncer de mama inducido. La PGE2 estimula el crecimiento in vitro del cáncer de pulmón de células no pequeñas humano , mientras que un antagonista de EP4 o la inactivación del gen EP4 inhiben este crecimiento. Estos resultados indican que la estimulación de EP4 promueve el crecimiento de varios tipos de células cancerosas y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en la progresión de ciertos tipos de cáncer humano. [ 13 ]

Audiencia

Los receptores EP4 se expresan en la cóclea del oído interno. El tratamiento previo y posterior de cobayas con un agonista de EP4 atenuó significativamente los cambios en el umbral de las respuestas auditivas del tronco encefálico y redujo significativamente la pérdida de células ciliadas externas causada por la exposición previa al ruido. Estos hallazgos indican que EP4 participa en los mecanismos de acción de la prostaglandina E1 en la cóclea, y el tratamiento local con un agonista de EP4 podría ser una forma de atenuar la pérdida auditiva inducida por el ruido. [ 21 ] [ 6 ]

Ojo

Un antagonista selectivo del receptor EP4 redujo significativamente la neovascularización corneal en ratas causada por retinopatía inducida por oxígeno o neovascularización coroidea inducida por láser. Este resultado sugiere que la activación del receptor EP4 contribuye a la neovascularización corneal y que los antagonistas del receptor EP4 podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades oculares neovasculares. [ 6 ]

Importancia clínica

Investigación traslacional

Los estudios de investigación clínica traslacional que utilizan estimuladores (es decir, agonistas) o inhibidores (es decir, antagonistas) del receptor EP4 que se han realizado o están en curso incluyen:

  • El agonista selectivo del receptor EP4 , llamado rivenprost ( ONO-4819), mejoró los síntomas de la colitis ulcerosa en 3 de los 4 pacientes evaluados en un ensayo clínico de fase 2 finalizado en 2009 ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00296556?term=rivenprost&rank=10 ), pero no se han registrado estudios de seguimiento. [ 13 ]
  • El antagonista selectivo EP 4 , CJ-023,423, se probó para determinar su eficacia en el tratamiento de úlceras gastroduodenales en pacientes entre 2006 y 2008, sin que se informaran resultados ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00392080?term=CJ-023%2C423&rank=1 ) y actualmente se está probando en la fase de reclutamiento para un ensayo clínico de fase 2 para tratar cánceres de próstata, pulmón de células no pequeñas y mama ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02538432?term=CJ-023%2C423&rank=2 ). [ 13 ]
  • El antagonista selectivo de EP 4 , BGC20-1531, se está probando para determinar su capacidad de bloquear las cefaleas inducidas por PGE 2 en voluntarios sanos para determinar si es un candidato potencialmente útil para probar su eficacia en las cefaleas clínicas ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00957983?term=EP4&rank=1 ).
  • Grapiprant, un antagonista EP 4 altamente selectivo y potente , está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en medicina canina para tratar el dolor causado por inflamación como la que se produce en la osteoartritis; [ 22 ] actualmente también se está investigando su uso en humanos. [ 23 ]

Estudios genómicos

El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) variante A/G rs10440635 [ 24 ], cercano al gen PTGER4 en el cromosoma 5 humano, se ha asociado con una mayor incidencia de espondilitis anquilosante en una población reclutada del Reino Unido, Australia y Canadá. La espondilitis anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica que implica una deposición ósea excesiva en la columna vertebral y una mayor expresión de EP4 en los sitios vertebrales afectados. Por lo tanto, la activación excesiva de EP4 puede contribuir a la remodelación y deposición ósea patológica que se encuentra en la espondilitis anquilosante, y la variante rs10440635 puede predisponer a esta enfermedad al influir en la producción o el patrón de expresión de EP4. [ 25 ] [ 26 ]

El genotipo GG en -1254G>A en PTGER4 se asocia con la enfermedad cutánea exacerbada por antiinflamatorios no esteroideos (ECNE). La ECNE es una reacción de hipersensibilidad no alérgica que implica el desarrollo agudo de ronchas y angioedema en respuesta al consumo de AINE en individuos con antecedentes de urticaria crónica . El alelo G en la posición -1254 conduce a una menor función del promotor del gen PTGER4 , menores niveles de EP4 y , presumiblemente, por lo tanto, menores efectos antiinflamatorios de EP4 . [ 27 ]

Varias variaciones del gen PTGER4 se han asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal: a) Un metaanálisis de estudios de asociación de todo el genoma encontró que la variante SNP rs11742570 [ 28 ] que contiene una variación de un solo nucleótido C/T en PTGER4 está asociada con una mayor incidencia de la enfermedad de Crohn ; b) rs4495224, [ 29 ] una variante SNP A/C, y rs7720838, [ 30 ] ambos proyectados como sitios de unión en PTERG4 para el factor de transcripción NF-κB , se han asociado con la enfermedad de Crohn en tres cohortes independientes y la asociación entre rs7720838 y la enfermedad de Crohn se ha replicado en otras poblaciones; y c) ciertos alelos en 5p13.1, un desierto genético cercano a PTGER4 , se correlacionan con los niveles de expresión de EP4, así como con el desarrollo de la enfermedad de Crohn. [ 27 ]

La variante SNP A/T, rs4434423, [ 31 ] en la región 5'-no traducida de PTGER4 se ha asociado con una mayor tasa de disfunción primaria del injerto en un estudio de cohorte multicéntrico de receptores de injertos de diferentes etnias. [ 27 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .