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Articulo de referencia

Metadona

La metadona , vendida bajo la marca Dolophine, entre otras, es un potente opioide sintético utilizado médicamente para tratar el dolor crónico y el trastorno por consumo de opio...

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La metadona , vendida bajo la marca Dolophine, entre otras, es un potente opioide sintético utilizado médicamente para tratar el dolor crónico y el trastorno por consumo de opioides . [ 8 ] Prescrita para uso diario, la medicina alivia los antojos y los síntomas de abstinencia de opioides . [ 10 ] El manejo de la abstinencia con metadona puede lograrse en menos de un mes, [ 11 ] o puede hacerse gradualmente durante un período de tiempo más prolongado, o simplemente mantenerse durante el resto de la vida del paciente. [ 8 ] Si bien una sola dosis tiene un efecto rápido, el efecto máximo puede tardar hasta cinco días de uso. [ 8 ] [ 12 ] Después de un uso prolongado, en personas con función hepática normal, los efectos duran de 8 a 36 horas. [ 8 ] [ 9 ] La metadona generalmente se toma por vía oral y rara vez por inyección intramuscular o intravenosa . [ 8 ]

Los efectos secundarios son similares a los de otros opioides. [ 8 ] Estos frecuentemente incluyen mareos , somnolencia , náuseas , vómitos y sudoración . [ 8 ] [ 13 ] Los riesgos graves incluyen el abuso de opioides y la depresión respiratoria . [ 8 ] También pueden ocurrir ritmos cardíacos anormales debido a un intervalo QT prolongado . [ 8 ] El número de muertes en los Estados Unidos relacionadas con intoxicación por metadona disminuyó de 4418 en 2011 [ 14 ] a 3300 en 2015. [ 15 ] Los riesgos son mayores con dosis más altas. [ 16 ] La metadona se produce por síntesis química y actúa sobre los receptores opioides . [ 8 ]

La metadona fue desarrollada en Alemania a finales de la década de 1930 por Gustav Ehrhart y Max Bockmühl . [ 17 ] [ 18 ] Fue aprobada para su uso como analgésico en los Estados Unidos en 1947 y se ha utilizado en el tratamiento de la adicción desde la década de 1960. [ 8 ] [ 19 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 20 ]

Usos médicos

40  mg de metadona
Dos frascos monodosis de jarabe de clorhidrato de metadona para administración oral (dos dosis diferentes: 10 mg y 20 mg)

adicción a los opioides

La metadona se utiliza para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides . [ 21 ] Puede emplearse como terapia de mantenimiento o en periodos más cortos para controlar los síntomas de abstinencia de opioides. Su uso para el tratamiento de la adicción suele estar estrictamente regulado. En Estados Unidos, los programas de tratamiento ambulatorio deben estar certificados por la Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias (SAMHSA) y registrados por la Administración para el Control de Drogas (DEA) para prescribir metadona para la adicción a los opioides.

Una revisión Cochrane de 2009 encontró que la metadona era eficaz para mantener a las personas en tratamiento y la reducción o cese del consumo de heroína, según lo medido por autoinforme y análisis de orina/cabello, y no afectó la actividad delictiva ni el riesgo de muerte. [ 22 ]

El tratamiento de personas dependientes de opioides con metadona sigue una de dos vías: mantenimiento o manejo de la abstinencia. [ 23 ] La terapia de mantenimiento con metadona (TMM) generalmente se lleva a cabo en entornos ambulatorios. Suele prescribirse como una dosis única diaria para quienes desean abstenerse del consumo ilícito de opioides. Los modelos de tratamiento para la TMM difieren. No es raro que los pacientes reciban metadona en una clínica especializada, donde se les observa durante unos 15 a 20 minutos después de la dosis, para reducir el riesgo de desvío del medicamento. [ 24 ]

La duración de los programas de tratamiento con metadona varía desde unos pocos meses hasta años. Dado que la dependencia de opioides es característicamente un trastorno crónico con recaídas y remisiones, el tratamiento con metadona puede ser de por vida. El tiempo que una persona permanece en tratamiento depende de varios factores. Si bien las dosis iniciales pueden ajustarse según la cantidad de opioides consumidos, la mayoría de las guías clínicas sugieren comenzar con dosis bajas (por ejemplo, dosis que no superen los 40  mg diarios) y ajustarlas gradualmente. [ 10 ] [ 25 ] Se ha observado que dosis de 40  mg al día son suficientes para ayudar a controlar los síntomas de abstinencia, pero no para reducir los antojos de la droga. Dosis de 80 a 100  mg al día han demostrado mayores tasas de éxito en pacientes y menor consumo de heroína ilícita durante la terapia de mantenimiento. [ 26 ] Sin embargo, las dosis más altas aumentan el riesgo de sobredosis en comparación con una dosis moderadamente baja (por ejemplo, 20  mg/día). [ 12 ]

Se ha demostrado que el tratamiento de mantenimiento con metadona reduce la transmisión de virus transmitidos por la sangre asociados con la inyección de opioides, como la hepatitis B y C, y/o el VIH. [ 10 ] Los objetivos principales del tratamiento de mantenimiento con metadona son aliviar los antojos de opioides, suprimir el síndrome de abstinencia y bloquear los efectos eufóricos asociados con los opioides.

La administración crónica de metadona eventualmente conduce a la neuroadaptación, caracterizada por tolerancia y dependencia . Sin embargo, cuando se usa correctamente en el tratamiento, la terapia de mantenimiento es médicamente segura, no produce sedación y puede proporcionar una recuperación lenta de la adicción a los opioides. [ 10 ] La metadona se ha utilizado ampliamente en mujeres embarazadas adictas a los opioides. [ 10 ]

Dolor

La metadona se usa como analgésico en el dolor crónico, a menudo en rotación con otros opioides . [ 27 ] [ 28 ] Debido a su actividad en el receptor NMDA , puede ser más eficaz contra el dolor neuropático ; por la misma razón, la tolerancia a los efectos analgésicos puede ser menor que la de otros opioides. [ 29 ] [ 30 ]

Efectos adversos

Tabla del estudio ISCD de 2010 que clasifica diversas drogas (legales e ilegales) según las declaraciones de expertos en daños relacionados con las drogas. Se determinó que la metadona era la duodécima droga más peligrosa en general. [ 31 ]
Expertos en adicciones de psiquiatría, química, farmacología, ciencias forenses, epidemiología y servicios policiales y legales realizaron un análisis délfico sobre 20 drogas recreativas populares. La metadona callejera ocupó el cuarto lugar en dependencia, el quinto en daño físico y el quinto en daño social. [ 32 ]

Los efectos adversos de la metadona incluyen: [ 33 ]

Cuando se utiliza para la terapia de mantenimiento con opioides, la metadona generalmente se administra en forma líquida oral. Se ha relacionado la metadona con la aparición de caries dental significativa . La metadona causa sequedad bucal , lo que reduce la función protectora de la saliva en la prevención de la caries. Otros posibles mecanismos de caries dental relacionados con la metadona incluyen el deseo de consumir carbohidratos asociado a los opioides, una higiene bucal deficiente y una disminución general de la higiene personal. Estos factores, combinados con la sedación, se han vinculado con la aparición de daños dentales extensos. [ 39 ] [ 40 ]

Síntomas de abstinencia

Se ha informado que los síntomas de abstinencia de metadona son significativamente más prolongados que los de la abstinencia de opioides con vidas medias más cortas.

Síntomas físicos

Síntomas cognitivos

Advertencia de caja negra

La metadona tiene la siguiente advertencia de recuadro negro de la FDA de EE. UU .: [ 43 ]

  • Riesgo de adicción y abuso
  • Depresión respiratoria potencialmente mortal
  • Sobredosis letal por ingestión accidental
  • prolongación del QT [ 44 ]
  • Síndrome de abstinencia neonatal por opioides en hijos de mujeres embarazadas
  • Interacciones farmacológicas del CYP450
  • Riesgos al usarlo con alcohol , benzodiazepinas y otros depresores del sistema nervioso central.
  • La ley federal (42 CFR 8.12) exige un programa certificado de tratamiento de la adicción a los opioides al dispensar metadona para el tratamiento de dicha adicción.

Sobredosis

La mayoría de las personas que sufren una sobredosis de metadona presentan algunos de los siguientes síntomas:

La depresión respiratoria por sobredosis puede tratarse con naloxona . [ 42 ] Se prefiere la naloxona al antagonista más reciente y de acción más prolongada , la naltrexona . A pesar de que la metadona tiene una duración de acción mucho mayor en comparación con la heroína y otros agonistas de acción más corta, y la necesidad de dosis repetidas del antagonista naloxona, aún se utiliza para el tratamiento de la sobredosis. Como la naltrexona tiene una vida media más larga, es más difícil de ajustar. Si se administra una dosis demasiado alta del antagonista opioide a una persona dependiente, se producirán síntomas de abstinencia (posiblemente graves). Al usar naloxona, esta se eliminará rápidamente y la abstinencia será de corta duración. Las dosis de metadona tardan más en eliminarse del organismo. Un problema común en el tratamiento de las sobredosis de metadona es que, dada la corta duración de la acción de la naloxona (en comparación con la metadona, que tiene una duración mucho mayor), una dosis de naloxona administrada a una persona con sobredosis de metadona inicialmente logrará que la persona salga de la sobredosis, pero una vez que el efecto de la naloxona desaparece, si no se administra más naloxona, la persona puede volver a sufrir una sobredosis (dependiendo del tiempo y la dosis de metadona ingerida).

Tolerancia y dependencia

Al igual que con otros opioides, la tolerancia y la dependencia suelen desarrollarse con dosis repetidas. Existe cierta evidencia clínica de que la tolerancia a la analgesia es menor con la metadona en comparación con otros opioides; esto puede deberse a su actividad en el receptor NMDA . La tolerancia a los diferentes efectos fisiológicos de la metadona varía; la tolerancia a las propiedades analgésicas puede desarrollarse rápidamente o no, pero la tolerancia a la euforia suele desarrollarse rápidamente, mientras que la tolerancia al estreñimiento, la sedación y la depresión respiratoria se desarrolla lentamente (si es que llega a desarrollarse). [ 48 ]

Conduciendo

El tratamiento con metadona puede afectar la capacidad de conducir. [ 49 ] Los drogadictos tuvieron una participación significativamente mayor en accidentes graves que los no drogadictos en un estudio de la Universidad de Queensland. En el estudio de un grupo de 220 drogadictos, la mayoría de ellos polidrogas, 17 estuvieron involucrados en accidentes con víctimas mortales, en comparación con un grupo de control de otras personas seleccionadas al azar que no tuvieron participación en accidentes fatales. [ 50 ] Sin embargo, ha habido múltiples estudios que verifican la capacidad de los pacientes en mantenimiento con metadona para conducir. [ 51 ] En el Reino Unido, las personas a las que se les prescribe metadona oral pueden continuar conduciendo después de haber completado satisfactoriamente un examen médico independiente que incluirá una prueba de orina para detectar drogas. La licencia se emitirá por 12 meses a la vez e incluso entonces, solo después de una evaluación favorable de su propio médico. [ 52 ] Las personas a las que se les prescribe metadona para administración intravenosa o intramuscular no pueden conducir en el Reino Unido, principalmente debido a los mayores efectos sedantes que puede causar esta vía de uso.

Mortalidad

En Estados Unidos, las muertes relacionadas con la metadona se cuadruplicaron con creces en el período de cinco años comprendido entre 1999 y 2004. Según el Centro Nacional de Estadísticas de Salud de EE. UU., [ 53 ] así como una serie de 2006 en el Charleston Gazette (Virginia Occidental), [ 54 ] los médicos forenses indicaron que la metadona contribuyó a 3.849 muertes en 2004. Esa cifra fue superior a las 790 de 1999. Aproximadamente el 82 por ciento de esas muertes se catalogaron como accidentales, y la mayoría de ellas involucraron combinaciones de metadona con otras drogas (especialmente benzodiazepinas ).

Aunque las muertes por metadona van en aumentoSegún un panel de expertos convocado por la Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias (SAMHSA) , que publicó un informe titulado "Mortalidad asociada a la metadona: Informe de una evaluación nacional", las muertes asociadas a la metadona no se deben principalmente a la metadona destinada a programas de tratamiento con metadona. El informe de consenso concluye que, "aunque los datos siguen siendo incompletos, los participantes de la reunión de la Evaluación Nacional coincidieron en que las tabletas o discos de metadona distribuidos a través de canales distintos a los programas de tratamiento de opioides son probablemente los factores centrales de la mortalidad asociada a la metadona". [ 55 ]

En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia sobre la metadona titulada "El uso de metadona para el control del dolor puede provocar la muerte". La FDA también revisó el prospecto del medicamento, eliminando la información previa sobre la dosis habitual para adultos. El periódico Charleston Gazette informó: "Según los especialistas en dolor, la información anterior sobre la 'dosis habitual para adultos' era potencialmente mortal". [ 56 ]

Farmacología

La metadona actúa uniéndose al receptor μ-opioide , pero también tiene cierta afinidad por el receptor NMDA , un receptor de glutamato ionotrópico . La metadona es metabolizada por CYP3A4 , CYP2B6 , CYP2D6 , y es un sustrato , o en este caso un objetivo, de la proteína de eflujo P-glicoproteína , una proteína que ayuda a expulsar sustancias extrañas de las células, en los intestinos y el cerebro . La biodisponibilidad y la semivida de eliminación de la metadona están sujetas a una variabilidad interindividual considerable . Su principal vía de administración es oral . Los efectos adversos incluyen sedación, hipoventilación , estreñimiento y miosis , además de tolerancia, dependencia y dificultades de abstinencia. El período de abstinencia puede ser mucho más prolongado que con otros opioides, abarcando desde dos semanas hasta varios meses.

La semivida metabólica de la metadona difiere de su duración de acción. La semivida metabólica es de 8 a 59 horas (aproximadamente 24 horas para personas tolerantes a los opioides y 55 horas para personas sin exposición previa a ellos), en comparación con una semivida de 1 a 5 horas para la morfina. [ 12 ] La duración de la semivida de la metadona permite que se manifiesten efectos depresores respiratorios durante un período prolongado en personas sin exposición previa a los opioides. [ 12 ]

Se sabe que la metadona en concentraciones terapéuticas prolonga el intervalo QTc , lo que indica que el músculo cardíaco se repolariza más lentamente. Esta prolongación del QTc tiende a aumentar el riesgo de torsades de pointes (TdP), una alteración del ritmo cardíaco que puede provocar síncope o muerte súbita. En un amplio estudio observacional en Suecia, la metadona se asoció con una incidencia particularmente alta de TdP, especialmente en pacientes más jóvenes. La incidencia de TdP fue de 41,9 casos por cada 100 000 usuarios de metadona en el grupo de edad de 18 a 64 años. [ 59 ] En este estudio de TdP, la metadona fue el fármaco de mayor riesgo en el grupo de 18 a 64 años, con la única excepción del fármaco antiarrítmico amiodarona , que se asoció con 66,5 casos de TdP por cada 100 000 usuarios de amiodarona. [ 59 ] La alta incidencia de TdP en pacientes tratados con amiodarona puede indicar correlación y no causalidad porque la amiodarona se prescribe a menudo a pacientes con afecciones cardíacas preexistentes que aumentan de forma independiente el riesgo de TdP. Es probable que la metadona cause arritmias cardíacas (como TdP) a través de dos mecanismos. [ 60 ] Al igual que muchos otros fármacos cardiotóxicos , la metadona bloquea el canal de K+ hERG . Los dos enantiómeros de la metadona inhiben los canales hERG con diferente potencia. La dextrometadona , que es menos potente como opioide, es más potente para bloquear el canal hERG con una CI 50 de ~12 μM. La levometadona tiene una afinidad menor, con una CI 50 de ~29 μM en el canal hERG. [ 60 ] También se sabe que la metadona bloquea el canal de Na+ dependiente de voltaje Na v 1.5 ( SCN5A ) con una CI 50 de ~10 μM, que es similar al anestésico local bupivacaína . Ambos enantiómeros de la metadona bloquean el canal Na v 1.5 con afinidades similares. [ 60 ] La bupivacaína es especialmente cardiotóxica entre los anestésicos locales, y se cree que actúa a través de este mismo canal de sodio. Las concentraciones plasmáticas de metadona en adictos en recuperación pueden alcanzar 4 μM durante la terapia, por lo que las acciones de la metadona tanto en el canal de potasio hERG como en el canal de sodio Na v 1.5 son posiblemente clínicamente relevantes en la producción de efectos secundarios cardíacos. [ 60 ] Esto también sugiere que la levometadona no está completamente exenta de toxicidad cardíaca.

Mecanismo de acción

La levometadona (el enantiómero R -(–)-metadona) es un agonista del receptor μ-opioide con mayor actividad intrínseca que la morfina, pero menor afinidad. [ 61 ] La dextrometadona (el enantiómero S -(+)-metadona) tiene una afinidad mucho menor por el receptor μ-opioide que la levometadona. Ambos enantiómeros se unen al receptor glutamatérgico NMDA ( N -metil- D -aspartato), actuando como antagonistas no competitivos. Se ha demostrado que la metadona reduce el dolor neuropático en modelos de ratas, principalmente a través del antagonismo del receptor NMDA. Se están estudiando antagonistas del NMDA como el dextrometorfano , la ketamina , la tiletamina y la ibogaína por su papel en la disminución del desarrollo de tolerancia a los opioides y como posible eliminación de la adicción/tolerancia/abstinencia, posiblemente al alterar los circuitos de la memoria. Actuar como antagonista del receptor NMDA podría ser uno de los mecanismos por los cuales la metadona disminuye el deseo de consumir opioides y la tolerancia, y se ha propuesto como un posible mecanismo para su notable eficacia en el tratamiento del dolor neuropático. La metadona también actuó como un potente antagonista no competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina neuronal α3β4 en receptores de rata, expresados ​​en líneas celulares de riñón embrionario humano. [ 62 ]

Metabolismo

La metadona tiene un metabolismo lento y una solubilidad en grasas muy alta , lo que hace que su efecto dure más que el de los fármacos basados ​​en morfina. La metadona tiene una semivida de eliminación típica de 15 a 60 horas, con una media de alrededor de 22. Sin embargo, las tasas de metabolismo varían enormemente entre individuos, hasta un factor de 100, [ 63 ] [ 64 ] oscilando entre tan solo 4 horas y hasta 130 horas, [ 65 ] o incluso 190 horas. [ 66 ] Esta variabilidad se debe aparentemente a la variabilidad genética en la producción de las enzimas del citocromo asociadas CYP3A4 , CYP2B6 y CYP2D6 . Muchas sustancias también pueden inducir, inhibir o competir con estas enzimas, afectando aún más (a veces peligrosamente) la semivida de la metadona. Una semivida más larga permite frecuentemente la administración solo una vez al día en programas de manejo de la abstinencia de opioides y de mantenimiento. Por otro lado, las personas que metabolizan la metadona rápidamente pueden requerir una dosificación dos veces al día para obtener un alivio suficiente de los síntomas, evitando picos y valles excesivos en sus concentraciones sanguíneas y los efectos asociados. [ 65 ] Esto también puede permitir dosis totales más bajas en algunas de estas personas. La actividad analgésica es más corta que la vida media farmacológica; la dosificación para el control del dolor generalmente requiere múltiples dosis al día, normalmente dividiendo la dosis diaria para su administración a intervalos de 8 horas. [ 67 ]

La principal vía metabólica implica la N -desmetilación por CYP3A4 en el hígado y el intestino para dar 2-etilideno-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP). [ 5 ] [ 68 ] Este producto inactivo, así como la 2-etil-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolina (EMDP), también inactiva, producida por una segunda N- desmetilación, son detectables en la orina de quienes toman metadona.

La parahidroxilación del anillo aromático en la posición 4 es una vía metabólica secundaria de la metadona; no mostró actividad opioide. [ 69 ] [ 70 ]

Vía de administración

La vía de administración más común en una clínica de metadona es en solución oral racémica , aunque en Alemania, tradicionalmente solo se ha utilizado el enantiómero R (el isómero óptico L ), ya que es responsable de la mayoría de los efectos opioides deseados. [ 65 ] La forma de isómero único es cada vez menos común debido a los mayores costos de producción.

La metadona está disponible en pastillas tradicionales, comprimidos sublinguales y dos formulaciones diferentes diseñadas para ser ingeridas. Las formas bebibles incluyen líquido listo para dispensar (vendido en Estados Unidos como Methadose) y comprimidos Diskets (conocidos en la calle como "wafers" o "biscuits") que se dispersan en agua para su administración oral, de forma similar a Alka-Seltzer . La forma líquida es la más común, ya que permite cambios de dosis más pequeños. La metadona es casi tan eficaz cuando se administra por vía oral como por inyección. La medicación oral suele ser preferible porque ofrece seguridad y simplicidad, y representa un paso más allá del abuso de drogas inyectables en quienes se recuperan de la adicción. Las regulaciones federales de EE. UU. exigen la forma oral en los programas de tratamiento de adicciones. [ 71 ] Inyectarse pastillas de metadona puede causar colapso de venas, hematomas, hinchazón y posiblemente otros efectos nocivos. Las pastillas de metadona a menudo contienen talco que, al inyectarse, produce una gran cantidad de pequeñas partículas sólidas en la sangre, causando numerosos coágulos sanguíneos menores. [ 72 ] [ 73 ] Estas partículas no se pueden filtrar antes de la inyección y se acumularán en el cuerpo con el tiempo, especialmente en los pulmones y los ojos, produciendo diversas complicaciones como hipertensión pulmonar , una enfermedad irreversible y progresiva. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] La formulación vendida bajo la marca Methadose (suspensión líquida con sabor para dosificación oral, comúnmente utilizada para fines de mantenimiento ) tampoco debe inyectarse. [ 77 ]

Los prospectos incluidos en los envases de comprimidos de metadona en el Reino Unido indican que los comprimidos son solo para uso oral y que su uso por cualquier otra vía puede causar daños graves. Además de esta advertencia, ahora se han incluido aditivos en la formulación de los comprimidos para dificultar su uso por vía intravenosa. [ 78 ]

La metadona también está disponible en ampollas con concentraciones de 50 mg/ml y 10 mg/ml para uso intravenoso, intramuscular y subcutáneo en el Reino Unido. [ 79 ] La prescripción de la formulación inyectable era más común en la década de los 90, y los prescriptores informaron que hasta el 9-10% de todas las prescripciones de metadona correspondían a ampollas. Esta práctica es mucho menos común hoy en día. [ 80 ]

Química

Detección en fluidos biológicos

La metadona y su principal metabolito, la 2-etilideno-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP), se miden frecuentemente en orina como parte de un programa de análisis de abuso de drogas, en plasma o suero para confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas hospitalizadas, o en sangre total para colaborar en una investigación forense de una infracción de tráfico u otro delito, o en un caso de muerte súbita. El historial de consumo de metadona se tiene en cuenta al interpretar los resultados, ya que un usuario crónico puede desarrollar tolerancia a dosis que incapacitarían a una persona sin experiencia con opioides. Los usuarios crónicos suelen presentar valores basales elevados de metadona y EDDP. [ 81 ]

Conformación

La forma protonada de la metadona adopta una conformación extendida, mientras que la base libre es más compacta. En particular, se descubrió que existe una interacción entre la amina terciaria y el carbono carbonílico de la función cetona (R 3 N ••• >C=O) que limita la libertad conformacional de la molécula, aunque la distancia (291 pm por rayos X) es demasiado grande para representar un verdadero enlace químico. Sin embargo, sí representa la trayectoria inicial del ataque de una amina sobre un grupo carbonilo y constituyó una importante evidencia experimental para la propuesta del ángulo de Bürgi-Dunitz para las reacciones de adición de carbonilo. [ 82 ]

Historia

La metadona fue desarrollada en 1937 en Alemania por científicos que trabajaban para IG Farbenindustrie AG en Farbwerke Hoechst, quienes buscaban un opioide sintético que pudiera crearse con precursores fácilmente disponibles, para resolver el problema de escasez de opio y morfina en Alemania . [ 83 ] [ 84 ] El 11 de septiembre de 1941, Bockmühl y Ehrhart presentaron una solicitud de patente para una sustancia sintética que llamaron Hoechst 10820 o Polamidon (un nombre que todavía se usa regularmente en Alemania) [ 85 ] y cuya estructura tenía poca relación con la morfina u otros "verdaderos opiáceos" como la diamorfina (heroína), la desomorfina (Permonid), la nicomorfina (Vilan), la codeína , la dihidrocodeína , la oximorfona (Opana), la hidromorfona (Dilaudid), la oxicodona (OxyContin), la hidrocodona (Dicodid) y otros derivados y análogos de alcaloides del opio estrechamente relacionados. [ 86 ] Se lanzó al mercado en 1943 y fue ampliamente utilizado por el ejército alemán durante la Segunda Guerra Mundial como sustituto de la morfina. [ 83 ]

En la década de 1930, la petidina (meperidina) comenzó a producirse en Alemania; sin embargo, la producción de metadona, que entonces se desarrollaba bajo la denominación Hoechst 10820, no se llevó a cabo debido a los efectos secundarios descubiertos en las primeras investigaciones. [ 87 ] Después de la guerra, todas las patentes, nombres comerciales y registros de investigación alemanes fueron requisados ​​y expropiados por los Aliados. Los registros sobre el trabajo de investigación del IG Farbenkonzern en Farbwerke Hoechst fueron confiscados por la Inteligencia del Departamento de Comercio de los Estados Unidos, investigados por un Comité Técnico Industrial del Departamento de Estado de los Estados Unidos y luego llevados a los Estados Unidos. [ 83 ] El informe publicado por el comité señaló que, si bien la metadona en sí misma era potencialmente adictiva, producía "considerablemente" menos euforia , sedación y depresión respiratoria que la morfina en dosis equianalgésicas y, por lo tanto, era interesante como fármaco comercial. El mismo informe también comparó la metadona con la petidina. Investigadores alemanes informaron que la metadona era capaz de producir una fuerte dependencia física similar a la de la morfina, que se caracteriza por síntomas de abstinencia de opioides de menor gravedad e intensidad en comparación con la morfina, pero la metadona se asoció con un síndrome de abstinencia considerablemente prolongado en comparación con la morfina. [ 48 ] [ 83 ] La morfina produjo mayores tasas de autoadministración y comportamiento de refuerzo tanto en sujetos humanos como animales en comparación con la metadona y la petidina. En comparación con dosis equianalgésicas de petidina (Demerol), se demostró que la metadona producía menos euforia, pero mayores tasas de estreñimiento y niveles aproximadamente iguales de depresión respiratoria y sedación. [ 83 ]

A principios de la década de 1950, también se investigó el uso de metadona (en la mayoría de los casos, la mezcla de sales de HCl racémicas) como antitusivo. [ 88 ]

La isometadona , el noracimetadol , el LAAM y la normetadona se desarrollaron por primera vez en Alemania, el Reino Unido, Bélgica, Austria, Canadá y Estados Unidos, aproximadamente treinta años después del descubrimiento de la petidina en 1937, el primer opioide sintético utilizado en medicina. Estos opioides sintéticos tienen una mayor duración e intensidad para saciar los antojos de opiáceos y generan efectos analgésicos muy fuertes debido a su larga vida media metabólica y su fuerte afinidad por los receptores mu-opioides. Por lo tanto, proporcionan gran parte de los efectos saciantes y antiadictivos de la metadona al suprimir los antojos de drogas. [ 89 ]

No fue hasta 1947 que el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense le dio al fármaco el nombre genérico de "metadona". Dado que los derechos de patente de IG Farbenkonzern y Farbwerke Hoechst ya no estaban protegidos, cualquier compañía farmacéutica interesada en la fórmula podía comprar los derechos para la producción comercial de metadona por tan solo un dólar (MOLL 1990).

La metadona fue introducida en Estados Unidos en 1947 por Eli Lilly and Company como analgésico bajo el nombre comercial Dolophine. [ 83 ] Posteriormente surgió un mito urbano que afirmaba que el líder nazi Adolf Hitler ordenó la fabricación de la metadona o que la marca «Dolophine» recibió su nombre en su honor, probablemente debido a la similitud de «doloph» con «Adolph». (El término peyorativo «adolphine» aparecería a principios de la década de 1970. [ 90 ] [ 91 ] ) Sin embargo, el nombre «Dolophine» era una contracción de «Dolo», del latín dolor (dolor), y finis , la palabra latina para «fin». Por lo tanto, Dolophine significa literalmente «fin del dolor». [ 92 ]

La metadona se estudió como tratamiento para la adicción a los opioides en el Centro de Investigación de Adicciones de la Granja de Narcóticos en Lexington, Kentucky, en la década de 1950, y por los médicos de la Universidad Rockefeller, Robert Dole y Marie Nyswander, en la década de 1960 en la ciudad de Nueva York. [ 93 ] Para 1976, se habían abierto clínicas de metadona en ciudades como Chicago, Nueva York y New Haven, con unos 38 000 pacientes tratados solo en la ciudad de Nueva York. [ 93 ] [ 94 ]

Sociedad y cultura

Nombres de marcas

Las marcas incluyen Dolophine, Symoron, Amidone, Methadose, Physeptone, Metadon, Metadol, Metadol-D, Heptanon y Heptadon, entre otras.

Ciencias económicas

En los EE. UU., las tabletas de metadona genérica son económicas, con precios minoristas que oscilan entre $0.25 y $2.50 por dosis diaria definida . [ 95 ]

Methadone maintenance clinics in the US may be covered by private insurance, Medicaid, or Medicare.[96] Medicare covers methadone under the prescription drug benefit, Medicare Part D, when it is prescribed for pain, but not when it is used for opioid dependence treatment because it cannot be dispensed in a retail pharmacy for this purpose.[97] In California methadone maintenance treatment is covered under the medical benefit. Patients' eligibility for methadone maintenance treatment is most often contingent on them being enrolled in substance abuse counseling. People on methadone maintenance in the US either have to pay cash or if covered by insurance must complete a pre-determined number of hours per month in therapeutic groups or counseling.[98] The United States Department of Veteran's Affairs (VA) Alcohol and Drug Dependence Rehabilitation Program offers methadone services to eligible veterans enrolled in the VA health care system.[99]

Methadone maintenance treatment (MMT) cost analyses often compare the cost of clinic visits versus the overall societal costs of illicit opioid use.[100][101] A preliminary cost analysis conducted in 2016 by the US Department of Defense determined that methadone treatment, which includes psychosocial and support services, may cost an average of $126.00 per week or $6,552.00 per year.[102] The average cost for one full year of methadone maintenance treatment is approximately $4,700 per patient, whereas one full year of imprisonment costs approximately $24,000 per person.[103]

Regulation

United States and Canada

Methadone is a Schedule I controlled substance in Canada and Schedule II in the United States, with an ACSCN of 9250 and a 2014 annual aggregate manufacturing quota of 31,875 kilos for sale. Methadone intermediate is also controlled, under ACSCN 9226 also under Schedule II, with a quota of 38,875 kilos. In most countries of the world, methadone is similarly restricted. The salts of methadone in use are the hydrobromide (free base conversion ratio 0.793), hydrochloride (0.894), and HCl monohydrate (0.850).[104] Methadone is also regulated internationally as a Schedule I controlled substance under the United Nations Single Convention on Narcotic Drugs of 1961.[105][106]

Methadone clinics

En Estados Unidos, la prescripción de metadona requiere una supervisión intensiva y debe obtenerse presencialmente en un Programa de Tratamiento de Opioides (conocido coloquialmente como "clínica de metadona") cuando se prescribe para el trastorno por consumo de opioides (TCO). [ 26 ] Según las leyes federales, la metadona no puede ser recetada por un médico ni obtenida en una farmacia para tratar la adicción. Debido a su larga vida media, la metadona casi siempre se prescribe en una sola dosis diaria. En casi todas las clínicas de metadona de EE. UU., los pacientes deben acudir a la clínica para recibir y tomar su dosis bajo la supervisión de una enfermera. Los pacientes obtienen frascos para llevar a casa con su dosis diaria, al presentar pruebas de drogas negativas y realizar la terapia. Estos frascos se les retirarán si presentan una prueba de drogas positiva o infringen las normas de la clínica. Pueden recuperarlos. Tanto los pacientes que son nuevos en el tratamiento con metadona como los pacientes de alto riesgo (como aquellos que consumen drogas y alcohol, incluido el cannabis en algunos estados) deben acudir a la clínica diariamente. [ 107 ] [ 108 ]

Otros países

En Rusia , el tratamiento con metadona es ilegal. En 2008, el Inspector Jefe de Sanidad de Rusia, Gennadiy Onishchenko , declaró que las autoridades sanitarias rusas no estaban convencidas de la eficacia de la metadona en el tratamiento de la adicción a la heroína y/o a los opioides. En lugar de la terapia de sustitución y la reducción gradual del consumo de drogas ilícitas, los médicos rusos fomentaban el cese inmediato y la abstinencia. A las personas que consumían drogas generalmente se les administraban sedantes y analgésicos no opioides para sobrellevar los síntomas de abstinencia. [ 109 ]

En 2015, China contaba con el mayor programa de tratamiento de mantenimiento con metadona, con más de 250.000 personas en más de 650 clínicas en 27 provincias. [ 110 ]

Uso veterinario

La metadona es un analgésico perioperatorio común en gatos y perros con diversas vías de administración. La metadona en combinación con acepromazina proporciona mayor sedación que la combinación equivalente con morfina o butorfanol . El efecto depresor de la metadona sobre el sistema cardiovascular es aproximadamente el doble que el de la morfina. La metadona está contraindicada para la gastroduodenoscopia . La metadona proporciona mayor analgesia que la buprenorfina para procedimientos ortopédicos y ovariohisterectomía en perros. El fluconazol y la metadona administrados simultáneamente por vía subcutánea dos veces en un período de 6 horas pueden proporcionar analgesia durante 12 a 24 horas. La metadona puede usarse para sedación en caballos, pero es menos eficaz que el butorfanol; puede combinarse con detomidina , lo que mejora la eficacia pero puede causar ataxia, aunque la combinación con detomidina tiene efectos depresores cardiovasculares significativamente menores que una combinación con acepromazina. La metadona puede ser más eficaz como analgésico en caballos cuando se administra por vía parenteral o epidural en lugar de intravenosa. Los opioides son poco comunes en el ganado debido a la legislación que regula su uso, pero la metadona intravenosa es un analgésico eficaz en ovejas y la metadona epidural es un analgésico eficaz en bovinos y ovinos. [ 111 ]

La metadona se presenta como levometadona y dextrometadona; la primera a veces se combina con el anticolinérgico fenpipramida . La metadona oral se absorbe mal en la mayoría de las especies. [ 112 ]

Referencias

  1. ↑ "Dolophine - Nombres comerciales de clorhidrato de metadona" . Drugs.com . Drugs.com. 12 de febrero de 2026.
  2. ↑ Bonewit-West K, Hunt SA, Applegate E (2012). El asistente médico de hoy: procedimientos clínicos y administrativos . Elsevier Health Sciences. pág. 571. ISBN  978-1-4557-0150-6.
  3. ↑ "Hoja de datos de Methatab" (PDF) . Medsafe.
  4. ^ "Metadon DnE (pérdida oral 1 mg/ml) • Bipacksedel | Paciente FASS" . fass.se.​
  5. 1 2 3 4 5 6 Fredheim OM, Moksnes K, Borchgrevink PC, Kaasa S, Dale O (agosto de 2008). "Farmacología clínica de la metadona para el dolor". Acta Anaesthesiologica Scandinavica . 52 (7): 879– 889. doi : 10.1111/j.1399-6576.2008.01597.x . PMID 18331375 . S2CID 25626479 .  
  6. 1 2 3 Brown R, Kraus C, Fleming M, Reddy S (noviembre de 2004). "Metadona: farmacología aplicada y uso como tratamiento coadyuvante en el dolor crónico" ( PDF) . Postgraduate Medical Journal . 80 (949): 654– 659. doi : 10.1136/pgmj.2004.022988 . PMC 1743125. PMID 15537850. Archivado (PDF) del original el 2 de mayo de 2014.  
  7. ↑ "Metadona" . go.drugbank.com .
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 "Clorhidrato de metadona" . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado del original el 23 de diciembre de 2015. Recuperado el 22 de diciembre de 2015 .
  9. 1 2 Toombs JD, Kral LA (abril de 2005). " Tratamiento con metadona para estados de dolor" . American Family Physician . 71 (7): 1353– 1358. PMID 15832538. Archivado del original el 5 de septiembre de 2017. 
  10. 1 2 3 4 5 Joseph H, Stancliff S, Langrod J (2000). "Tratamiento de mantenimiento con metadona (TMM): una revisión de cuestiones históricas y clínicas". The Mount Sinai Journal of Medicine, Nueva York . 67 ( 5– 6): 347– 364. PMID 11064485 . 
  11. ↑ Organización Mundial de la Salud (2009). Directrices clínicas para el manejo de la abstinencia y el tratamiento de la drogodependencia en entornos cerrados . Ginebra: Organización Mundial de la Salud.
  12. 1 2 3 4 Grissinger M (agosto de 2011). "Mantener a los pacientes a salvo de las sobredosis de metadona" . P & T. 36 ( 8): 462– 466. PMC 3171821. PMID 21935293 .  
  13. ↑ "Metadona" . Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias. 16 de junio de 2015. Consultado el 14 de octubre de 2020 .
  14. ↑ "Tabla de datos para la Figura 1. Tasas de mortalidad por intoxicación por drogas e intoxicación por opioides y analgésicos ajustadas por edad: Estados Unidos, 1999-2011" (PDF) . CDC . Archivado (PDF) del original el 23 de noviembre de 2015. Recuperado el 22 de diciembre de 2015 .
  15. ↑ Rudd RA, Seth P, David F, Scholl L (diciembre de 2016). "Aumento de las muertes por sobredosis relacionadas con drogas y opioides - Estados Unidos, 2010-2015" . MMWR. Informe semanal de morbilidad y mortalidad . 65 ( 50–51 ): 1445–1452 . doi : 10.15585/mmwr.mm655051e1 . PMID 28033313 . 
  16. ↑ Chou R, Turner JA, Devine EB, Hansen RN, Sullivan SD, Blazina I, et al. (febrero de 2015). "La efectividad y los riesgos de la terapia con opioides a largo plazo para el dolor crónico: una revisión sistemática para un taller de Vías para la Prevención de los Institutos Nacionales de la Salud". Annals of Internal Medicine . 162 (4): 276– 286. doi : 10.7326/M14-2559 . PMID 25581257. S2CID 207538295 .   
  17. ↑ La importancia de la metadona: Evolución del tratamiento comunitario con metadona para la adicción a los opiáceos . CRC Press. 2003. pág. 13. ISBN  978-0-203-63309-0Archivado del original el 23 de diciembre de 2015 .
  18. ↑ Kleiman MA, Hawdon JE (2011). "Derivados de la difenilpropilamina" . Enciclopedia de la política de drogas . SAGE Publications. ISBN 978-1-5063-3824-8Archivado del original el 23 de diciembre de 2015 .
  19. ↑ Kuehn, BM (2005). El tratamiento con metadona cumple 40 años. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 294(8), 887–889. doi:10.1001/jama.294.8.887
  20. ↑ Organización Mundial de la Salud (2021). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 22.ª lista (2021) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  21. ↑ "Trastorno por consumo de opioides" . Biblioteca de conceptos médicos de Lecturio . Consultado el 25 de junio de 2021 .
  22. ↑ Mattick RP, Breen C, Kimber J, Davoli M (julio de 2009). Mattick RP (ed.). "Terapia de mantenimiento con metadona versus ninguna terapia de reemplazo de opioides para la dependencia de opioides" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2009 (3) CD002209. doi : 10.1002/14651858.CD002209.pub2 . PMC 7097731. PMID 19588333 .  
  23. ↑ Stotts AL, Dodrill CL, Kosten TR (agosto de 2009). "Tratamiento de la dependencia de opioides: opciones en farmacoterapia" . Expert Opinion on Pharmacotherapy . 10 (11): 1727– 1740. doi : 10.1517/14656560903037168 . PMC 2874458. PMID 19538000 .  
  24. ↑ Organización Mundial de la Salud (2009). «Tratamiento de mantenimiento con metadona». Directrices clínicas para el manejo de la abstinencia y el tratamiento de la drogodependencia en entornos cerrados. Manila: Oficina Regional de la OMS para el Pacífico Occidental . Oficina Regional de la OMS para el Pacífico Occidental. hdl : 10665/207032 . ISBN 978-92-9061-430-2.
  25. ↑ Connock M, Juarez-Garcia A, Jowett S, Frew E, Liu Z, Taylor RJ, et al. (marzo de 2007). "Metadona y buprenorfina para el tratamiento de la dependencia de opioides: una revisión sistemática y evaluación económica" . Health Technology Assessment . 11 (9): 1– 171, iii– iv. doi : 10.3310/hta11090 . PMID 17313907 .  
  26. 1 2 Anderson IB, Kearney TE (enero de 2000). "Uso de metadona" . The Western Journal of Medicine . 172 (1): 43– 46. doi : 10.1136 / ewjm.172.1.43 . PMC 1070723. PMID 10695444 .  
  27. ↑ Kraychete DC, Sakata RK (julio de 2012). "Uso y rotación de opioides en el dolor crónico no oncológico" . Revista Brasileira de Anestesiologia . 62 (4): 554– 562. doi : 10.1016/S0034-7094(12)70155-1 . PMID 22793972 . 
  28. ↑ Mercadante S, Bruera E (marzo de 2016). "Cambio de opioides en el dolor oncológico: desde los inicios hasta la actualidad". Critical Reviews in Oncology/Hematology . 99 : 241–248 . doi : 10.1016/j.critrevonc.2015.12.011 . PMID 26806145 . 
  29. ↑ Leppert W (julio de 2009). "El papel de la metadona en el tratamiento del dolor oncológico : una revisión". International Journal of Clinical Practice . 63 (7): 1095– 1109. doi : 10.1111/j.1742-1241.2008.01990.x . PMID 19570126. S2CID 205875314 .  
  30. ↑ Nicholson AB, Watson GR, Derry S, Wiffen PJ (febrero de 2017). "Metadona para el dolor oncológico" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2 (3) CD003971. doi : 10.1002/14651858.CD003971.pub4 . PMC 6464101. PMID 28177515 .  
  31. ↑ Nutt DJ, King LA, Phillips LD (noviembre de 2010). "Daños de las drogas en el Reino Unido: un análisis de decisión multicriterio". Lancet . 376 ( 9752): 1558– 1565. CiteSeerX 10.1.1.690.1283 . doi : 10.1016/S0140-6736(10)61462-6 . PMID 21036393. S2CID 5667719 .   
  32. ↑ Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C (marzo de 2007). "Desarrollo de una escala racional para evaluar el daño de las drogas de posible mal uso". Lancet . 369 (9566): 1047– 1053. doi : 10.1016/s0140-6736(07 ) 60464-4 . PMID 17382831. S2CID 5903121 .  
  33. ↑ "Metadona oral: efectos secundarios" . WebMD . Consultado el 25 de junio de 2021 .
  34. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 " Metadona" . Drugs.com. Archivado del original el 29 de julio de 2017.
  35. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 "Metadona" . MedlinePlus . Archivado del original el 27 de febrero de 2008.
  36. 1 2 3 4 5 6 7 "Dolophine: Descripción del medicamento" . RxList . Archivado del original el 3 de septiembre de 2008.
  37. 1 2 3 4 "Metadona" . MedicineNet. Archivado del original el 4 de marzo de 2016.
  38. ↑ John J, Amley X, Bombino G, Gitelis C, Topi B, Hollander G, et al. (diciembre de 2010). "Torsade de Pointes debida al uso de metadona en un paciente con coinfección por VIH y hepatitis C" . Cardiology Research and Practice . 2010 524764. doi : 10.4061/2010/524764 . PMC 3021856. PMID 21253542 .   
  39. ↑ Brondani M, Park PE (16 de mayo de 2011). "Metadona y salud bucal: una breve revisión". Journal of Dental Hygiene . 85 (2): 92– 98. PMID 21619737 . 
  40. ↑ Graham CH, Meechan JG (octubre de 2005). "Manejo dental de pacientes que toman metadona". Dental Update . 32 (8): 477–8 , 481–2 , 485. doi : 10.12968/denu.2005.32.8.477 . PMID 16262036 . 
  41. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 "Administración Nacional de Seguridad del Tráfico en Carreteras. Metadona. Hojas informativas sobre drogas y rendimiento humano" (PDF) . NHTSA.
  42. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sadovsky R (15 de julio de 2000). "Consejos de otras revistas: problema de salud pública: terapia de mantenimiento con metadona" . American Family Physician . 62 (2): 428– 432. Archivado del original el 4 de septiembre de 2015.
  43. ↑ "Advertencias de recuadro negro sobre la metadona - Drugs.com" . drugs.com . Consultado el 20 de noviembre de 2018 .
  44. ↑ Tran PN, Sheng J, Randolph AL, Baron CA, Thiebaud N, Ren M, et al. (2020). " Los mecanismos de prolongación del QT por buprenorfina no pueden explicarse mediante el bloqueo directo del canal hERG" . PLOS ONE . 15 (11) e0241362. Bibcode : 2020PLoSO..1541362T . doi : 10.1371/journal.pone.0241362 . PMC 7647070. PMID 33157550 .   
  45. 1 2 3 4 5 6 7 "Metadona (meth' a done)" . MedlinePlus . Institutos Nacionales de Salud. 1 de febrero de 2009. Archivado del original el 17 de octubre de 2013. Consultado el 23 de octubre de 2013 .
  46. ↑ "Sobredosis de metadona" . MedlinePlus . 3 de octubre de 2017.
  47. 1 2 "Sobredosis de metadona: Enciclopedia médica MedlinePlus" . medlineplus.gov . Consultado el 13 de noviembre de 2021 .
  48. 1 2 Leavitt SB (septiembre de 2003). "Dosificación y seguridad de la metadona en el tratamiento de la adicción a los opioides" (PDF) . Foro de tratamiento de adicciones .
  49. ↑ Giacomuzzi SM, Ertl M, Vigl A, Riemer Y, Günther V, Kopp M, et al. (julio de 2005). "Capacidad de conducción de pacientes tratados con metadona y morfina oral de liberación lenta" . Addiction . 100 (7): 1027. doi : 10.1111/j.1360-0443.2005.01148.x . PMID 15955021 .  
  50. ↑ Reece AS (mayo de 2008). "Experiencia de traumas viales y de otro tipo por parte del paciente dependiente de opiáceos: un informe de encuesta" . Tratamiento , prevención y política del abuso de sustancias . 3 10. doi : 10.1186/1747-597X-3-10 . PMC 2396610. PMID 18454868 .  
  51. ↑ "Metadona y conducción: Resúmenes de artículos: Breve revisión bibliográfica" . Instituto de Asuntos Metropolitanos, Universidad Roosevelt. 14 de febrero de 2008. Archivado del original (DOC) el 3 de noviembre de 2011.
  52. ↑ Ford C, Barnard J, Bury J, Carnwath T, Gerada C, Joyce A, et al. (2005). Guía para el uso de metadona en el tratamiento de la dependencia de opioides en atención primaria (PDF) (1.ª ed.). Londres: Royal College of General Practitioners. Archivado del original (PDF) el 21 de mayo de 2012.  
  53. ↑ "Aumento de las muertes relacionadas con la metadona: 1999-2004" . 4 de septiembre de 2018. Archivado del original el 11 de abril de 2010.
  54. ↑ "La cura asesina" Archivado el 18 de junio de 2006 en Wayback Machine The Charleston Gazette 2006
  55. ↑ "Mortalidad asociada a la metadona: Informe de una evaluación nacional" . Archivado del original el 1 de enero de 2016.
  56. ↑ Finn S, Tuckwiller T (28 de noviembre de 2006). "Nueva advertencia sobre la metadona" . Charleston Gazette . Archivado del original el 13 de febrero de 2010.
  57. ↑ Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (1995). "Actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y norepinefrina de analgésicos de acción central: determinantes estructurales y papel en la antinocicepción" . J. Pharmacol. Exp. Ther . 274 (3): 1263–70 . PMID 7562497 . 
  58. ↑ Gorman AL, Elliott KJ, Inturrisi CE (febrero de 1997). "Los isómeros d y l de la metadona se unen al sitio no competitivo del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en el prosencéfalo y la médula espinal de la rata". Neurosci. Lett . 223 (1): 5–8 . doi : 10.1016/S0304-3940(97)13391-2 . PMID 9058409 . 
  59. 1 2 Bengt Danielsson, Julius Collin, Anastasia Nyman, Annica Bergendal, Natalia Borg, Maria State, et al. (12 de marzo de 2020). " Uso de drogas y arritmias cardíacas torsades de pointes en Suecia: un estudio de cohorte basado en registros nacionales" . BMJ Open . 10 (3) e034560. doi : 10.1136/bmjopen-2019-034560 . PMC 7069257. PMID 32169926 .   
  60. 1 2 3 4 Schulze V, Stoetzer C, O'Reilly AO, Eberhardt E, Foadi N, Ahrens J, et al. (enero de 2014). "El opioide metadona induce una inhibición similar a la de un anestésico local del canal cardíaco de Na + , Na(v)1.5" . British Journal of Pharmacology . 171 (2): 427–437 . doi : 10.1111/bph.12465 . PMC 3904262. PMID 24117196. La relevancia clínica de un bloqueador del canal de Na+ probablemente se estima mejor a partir de registros en canales inactivados (IC50 ~10 μM en nuestro estudio).   
  61. ↑ Davis MP, Glare P, Hardy JR, Columba Q, eds. (2009). Opioides en el dolor oncológico (2.ª ed.). Oxford, Reino Unido: Oxford University Press. págs. 211–212 . ISBN   978-0-19-923664-0.
  62. ↑ Xiao Y, Smith RD, Caruso FS, Kellar KJ (octubre de 2001). "Bloqueo de la función del receptor nicotínico alfa3beta4 de rata por metadona, sus metabolitos y análogos estructurales" . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 299 (1): 366–371 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)29338-1 . PMID 11561100. Archivado del original el 28 de agosto de 2021. Recuperado el 21 de junio de 2011 . 
  63. ↑ Kell MJ (1994). "Utilización de las concentraciones plasmáticas y urinarias de metadona para optimizar el tratamiento en clínicas de mantenimiento: I. Técnicas de medición para un entorno clínico". Journal of Addictive Diseases . 13 (1): 5– 26. doi : 10.1300/J069v13n01_02 . PMID 8018740 . 
  64. ↑ Eap CB, Déglon JJ, Baumann P (1999). "Farmacocinética y farmacogenética de la metadona: relevancia clínica" (PDF) . Heroin Addiction and Related Clinical Problems . 1 (1): 19– 34.
  65. 1 2 3 Eap CB, Buclin T, Baumann P (2002). "Variabilidad interindividual de la farmacocinética clínica de la metadona: implicaciones para el tratamiento de la dependencia de opioides". Clinical Pharmacokinetics . 41 (14): 1153– 1193. doi : 10.2165/00003088-200241140-00003 . PMID 12405865 . S2CID 1396257 .  
  66. ↑ Manfredonia JF (marzo de 2005). «Prescripción de metadona para el tratamiento del dolor en cuidados paliativos» . The Journal of the American Osteopathic Association . 105 (3 Supl. 1): S18– S21. PMID 18154194. Archivado del original el 20 de mayo de 2007. 
  67. ↑ Dosis de metadona en Medscape..
  68. ↑ Preston KL, Epstein DH, Davoudzadeh D, Huestis MA (septiembre de 2003). "Concentraciones urinarias de metadona y metabolitos en pacientes mantenidos con metadona" . Journal of Analytical Toxicology . 27 (6): 332– 341. doi : 10.1093/jat/27.6.332 . PMID 14516485 . 
  69. ↑ Gerardy BM, Kapusta D, Dumont P, Poupaert JH (1986). "Síntesis, caracterización y cuantificación de para-hidroximetadona, un metabolito de la metadona en la rata" . Drug Metabolism and Disposition . 14 (4): 477– 481. PMID 2873996 . 
  70. ↑ Garrett ER, Derendorf H, Mattha AG (noviembre de 1985). "Farmacocinética de la morfina y sus sustitutos. VII: Análisis cromatográficos líquidos de alto rendimiento y farmacocinética de la metadona y sus metabolitos derivados en perros". Journal of Pharmaceutical Sciences . 74 (11): 1203– 1214. doi : 10.1002/jps.2600741114 . PMID 4087182 . 
  71. ↑ Código de Regulaciones Federales, Título 42, Sec. 8.
  72. ↑ "Comprimidos de clorhidrato de metadona, USP" (PDF) . VistaPharm. Archivado del original (PDF) el 11 de mayo de 2013.
  73. ↑ Murphy SB, Jackson WB, Pare JA (julio de 1978). "Retinopatía por talco". Revista Canadiense de Oftalmología. Journal Canadien d'Ophtalmologie . 13 (3): 152– 156. PMID 698886 . 
  74. ↑ Hill AD, Toner ME, FitzGerald MX (mayo de 1990). "Pulmón por talco en un drogadicto". Irish Journal of Medical Science . 159 (5): 147– 148. doi : 10.1007/BF02937408 . PMID 2397985. S2CID 41611298 .  
  75. ↑ Cappola TP, Felker GM, Kao WH, Hare JM, Baughman KL, Kasper EK (abril de 2002). "Hipertensión pulmonar y riesgo de muerte en la miocardiopatía: los pacientes con miocarditis tienen un mayor riesgo". Circulation . 105 ( 14): 1663– 1668. doi : 10.1161/01.CIR.0000013771.30198.82 . PMID 11940544. S2CID 298931 .  
  76. ↑ Humbert M (febrero de 2005). "Mejora de la supervivencia en la hipertensión arterial pulmonar" . The European Respiratory Journal . 25 (2): 218– 220. doi : 10.1183/09031936.05.00129604 . PMID 15684283 . 
  77. ↑ Lintzeris N, Lenné M, Ritter A (agosto de 1999). "Inyección de metadona en Australia: una historia de dos ciudades" . Addiction . 94 (8): 1175– 1178. doi : 10.1046/j.1360-0443.1999.94811757.x . PMID 10615732 . 
  78. ↑ Revisión del folleto informativo para pacientes de Dales Pharmaceuticals 09/10
  79. ↑ "BNF" . BIEN .
  80. ↑ Strang J, Sheridan J, Hunt C, Kerr B, Gerada C, Pringle M (junio de 2005). "La prescripción de metadona y otros opioides a adictos: encuesta nacional a médicos generales en Inglaterra y Gales" . The British Journal of General Practice . 55 (515): 444– 451. PMC 1472740. PMID 15970068 .  
  81. ↑ Baselt R (2008). Disposición de fármacos y sustancias químicas tóxicas en el hombre (8.ª ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. págs. 941–5 .  
  82. ↑ Bürgi HB, Dunitz JD, Shefter E (agosto de 1973). "Implicaciones farmacológicas de la conformación de la base de metadona". Nature . 244 (136): 186– 187. doi : 10.1038/newbio244186b0 . PMID 4516455 . 
  83. 1 2 3 4 5 6 López-Muñoz F, Alamo C (abril de 2009). "La consolidación de la terapia con neurolépticos: Janssen, el descubrimiento del haloperidol y su introducción en la práctica clínica". Brain Research Bulletin . 79 (2): 130– 141. doi : 10.1016/j.brainresbull.2009.01.005 . PMID 19186209 . S2CID 7720401 .  
  84. ↑ Bockmühl M, Ehrhart G (1949). "Über eine neue Klasse von spasmolytisch und analgetisch wirkenden Verbindungen, I" [ Sobre una nueva clase de compuestos espasmolíticos y analgésicos, I ] . Justus Liebigs Annalen der Chemie (en alemán). 561 (1): 52– 86. doi : 10.1002/jlac.19495610107 .
  85. ^ "Polamidon: Wirkung, Legalität, Sustitución, Erfolgschancen & Entzug" . My Way Betty Ford Klinik (en alemán) . Consultado el 2 de marzo de 2023 .
  86. ↑ Bockmühl M, Ehrhart G, Schaumann O (1948). Über eine neue Klasse von spasmolytisch und analgetisch wirkenden (Acerca de una nueva clase de compuestos con efecto espasmolítico y analgésico) . vol. 561. Justus Liebigs Ann. págs. 561, 52 a 85.  
  87. ↑ Defalque RJ, Wright AJ (octubre de 2007). "La historia temprana de la metadona. Mitos y hechos". Boletín de Historia de la Anestesia . 25 (3): 13– 16. doi : 10.1016/S1522-8649(07)50035-1 . PMID 20506765 . 
  88. ↑ Overton DA, Batta SK (noviembre de 1979). "Investigación de narcóticos y antitusivos mediante técnicas de discriminación de fármacos" . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 211 (2): 401– 408. doi : 10.1016/ S0022-3565 (25)31847-1 . PMC 8331839. PMID 41087 .  
  89. ↑ Morfina y fármacos afines, Reynolds et al. 1957 Cap. 8
  90. ↑ "Informe sobre metadona" . Archivado del original el 20 de noviembre de 2003. Consultado el 9 de julio de 2007 .
  91. ↑ Indro-Online.de Archivado el 13 de enero de 2016 en Wayback Machine ( formato PDF )
  92. ↑ Preston A, Bennett G (2003). "La historia de la metadona y su prescripción". En Tober G, Strang E (eds.). En: Methadone Matters. Evolving Community Methadone Treatment of Opiate Addiction . Taylor and Francis Group.
  93. 1 2 Browne-Miller A (2009). La colección internacional Praeger sobre adicciones . ABC-CLIO. ISBN 978-0-275-99605-5.
  94. ↑ Dole VP, Nyswander ME (mayo de 1976). "Tratamiento de mantenimiento con metadona. Una perspectiva de diez años". JAMA . 235 (19): 2117– 2119. doi : 10.1001/jama.1976.03260450029025 . PMID 946538 . 
  95. ↑ Basado en:
    • "Precios de la metadona y cupones de metadona  » 5 mg" . GoodRx, Inc. Archivado del original el 11 de septiembre de 2016. Consultado el 30 de agosto de 2016 .
    • "Precios de la metadona y cupones de metadona  » 40 mg" . GoodRx, Inc. Archivado del original el 11 de septiembre de 2016. Consultado el 30 de agosto de 2016 .
    • «WHOCC – Índice ATC/DDD» . Centro Colaborador de la OMS para la Metodología de Estadísticas de Medicamentos. Archivado del original el 19 de septiembre de 2016. Consultado el 30 de agosto de 2016 .
  96. ↑ Walsh L (16 de junio de 2015). "Seguros y pagos" . www.samhsa.gov . Consultado el 2 de noviembre de 2018 .
  97. ↑ "Cobertura de Medicare para servicios de abuso de sustancias" (PDF) . Archivado del original (PDF) el 23 de octubre de 2020. Consultado el 3 de noviembre de 2018 .
  98. ↑ "Cobertura de Medicaid para medicamentos para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides" (PDF) .
  99. ↑ "Programa de rehabilitación para veteranos con dependencia del alcohol y las drogas" . 1 de noviembre de 2018.
  100. ↑ "Tratamiento de mantenimiento con metadona" . Drug Policy Alliance Lindesmith Library. Archivado del original el 11 de mayo de 2003.
  101. ↑ "Guía web de investigación sobre la metadona" . NIDA. Archivado del original el 15 de febrero de 2010.
  102. ↑ Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (junio de 2018). "¿Cuánto cuesta el tratamiento para la adicción a los opioides?" . Consultado el 2 de noviembre de 2018 .
  103. ↑ "¿Vale la pena el tratamiento para la drogadicción?" . Archivado del original el 28 de julio de 2020. Consultado el 29 de diciembre de 2019 .
  104. ↑ "División de Control de Desvío de la DEA" . Archivado del original el 2 de marzo de 2016. Consultado el 28 de febrero de 2016 .
  105. ↑ "División de Control de Desvío de la DEA" . Archivado del original el 4 de marzo de 2016. Consultado el 28 de febrero de 2016 .
  106. ↑ Nordegren T (1 de marzo de 2002). La enciclopedia AZ del abuso de alcohol y drogas . Universal-Publishers. pág. 366. ISBN  978-1-58112-404-0Archivado del original el 1 de enero de 2014. Consultado el 16 de mayo de 2012 .
  107. ↑ "Metadona" . www.samhsa.gov . 16 de junio de 2015. Consultado el 15 de febrero de 2021 .
  108. ↑ "42 CFR § 8.12 – Normas federales para el tratamiento de la adicción a los opioides" . LII / Instituto de Información Legal . Consultado el 15 de febrero de 2021 .
  109. ↑ Schwirtz M (22 de julio de 2008). "Rusia desprecia la metadona para la adicción a la heroína" . The New York Times . Archivado del original el 7 de diciembre de 2016.
  110. ↑ Sullivan SG, Wu Z, Rou K, Pang L, Luo W, Wang C, et al. (enero de 2015). "¿Quiénes utilizan los servicios de metadona en China? Seguimiento del programa de metadona más grande del mundo" . Addiction . 110 (Supl. 1): 29–39 . doi : 10.1111/add.12781 . PMID 25533862 .  
  111. ↑ Simón BT, Lizárraga I (11 de septiembre de 2024). "Opioides". En Lamont L, Grimm K, Robertson S, Love L, Schroeder C (eds.). Anestesia y analgesia veterinaria (sexta edición de Lumb and Jones ed.). Wiley Blackwell. págs. 376–378 . ISBN   978-1-119-83027-6.
  112. ↑ Papich M (2016). Saunders Handbook of Veterinary Drugs (4.ª ed.). Elsevier. ISBN  978-0-323-24485-5.
  • Reducción gradual del tratamiento de mantenimiento con metadona
  • Patente DE 711069 , Dr. Max Bockmuehl y Dr. Gustav Ehrhart, "Verfahren zur Darstellung von basicchen Estern", publicada el 25 de septiembre de 1941, expedida el 25 de septiembre de 1941, asignada a IG Farbenindustrie AG Archivado el 13 de febrero de 2023 en Wayback Machine.