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Articulo de referencia

Orientación de proteínas

La localización o clasificación de proteínas es el mecanismo biológico mediante el cual las proteínas se transportan a sus destinos apropiados dentro o fuera de la célula. [ 1 ]...

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La localización o clasificación de proteínas es el mecanismo biológico mediante el cual las proteínas se transportan a sus destinos apropiados dentro o fuera de la célula. [ 1 ] [ 2 ] [ nota 1 ] Las proteínas pueden dirigirse al espacio interno de un orgánulo , a diferentes membranas intracelulares , a la membrana plasmática o al exterior de la célula mediante secreción . [ 1 ] [ 2 ] La información contenida en la propia proteína dirige este proceso de entrega. [ 2 ] [ 3 ] La clasificación correcta es crucial para la célula; los errores o la disfunción en la clasificación se han relacionado con múltiples enfermedades. [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]

Historia

Günter Blobel fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología de 1999 por su descubrimiento de que las proteínas contienen secuencias de señalización intrínsecas.

En 1970, Günter Blobel realizó experimentos sobre la translocación de proteínas a través de las membranas . Blobel, entonces profesor asistente en la Universidad Rockefeller , se basó en el trabajo de su colega George Palade . [ 6 ] Palade había demostrado previamente que las proteínas no secretadas eran traducidas por ribosomas libres en el citosol, mientras que las proteínas secretadas (y las proteínas diana, en general) eran traducidas por ribosomas unidos al retículo endoplasmático (RE). [ 6 ] Las posibles explicaciones de la época postulaban una diferencia en el procesamiento entre los ribosomas libres y los unidos al RE, pero Blobel planteó la hipótesis de que la localización de las proteínas dependía de características inherentes a las proteínas, en lugar de una diferencia en los ribosomas. Apoyando su hipótesis, Blobel descubrió que muchas proteínas tienen una secuencia corta de aminoácidos en un extremo que funciona como un código postal que especifica un destino intracelular o extracelular. [ 3 ] Describió estas secuencias cortas (generalmente de 13 a 36 residuos de aminoácidos) [ 1 ] como péptidos señal o secuencias señal y fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología de 1999 por ello. [ 7 ]

péptidos señal

Los péptidos señal sirven como señales de direccionamiento, permitiendo que la maquinaria de transporte celular dirija las proteínas a ubicaciones intracelulares o extracelulares específicas. Si bien no se ha identificado una secuencia consenso para los péptidos señal, muchos poseen una estructura tripartita característica: [ 1 ]

  1. Una región hidrofílica con carga positiva cerca del extremo N-terminal.
  2. Un segmento de entre 10 y 15 aminoácidos hidrofóbicos cerca del centro del péptido señal.
  3. Una región ligeramente polar cerca del extremo C-terminal, que generalmente favorece a los aminoácidos con cadenas laterales más pequeñas en las posiciones cercanas al sitio de escisión.

Después de que una proteína ha llegado a su destino, el péptido señal generalmente es escindido por una peptidasa señal . [ 1 ] En consecuencia, la mayoría de las proteínas maduras no contienen péptidos señal. Si bien la mayoría de los péptidos señal se encuentran en el extremo N-terminal, en los peroxisomas la secuencia de direccionamiento se encuentra en la extensión C-terminal. [ 8 ] A diferencia de los péptidos señal, los parches señal están compuestos por residuos de aminoácidos que son discontinuos en la secuencia primaria pero se vuelven funcionales cuando el plegamiento los reúne en la superficie de la proteína. [ 9 ] A diferencia de la mayoría de las secuencias señal, los parches señal no se escinden después de que se completa la clasificación. [ 10 ] Además de las secuencias de señalización intrínsecas, las modificaciones de proteínas como la glicosilación también pueden inducir el direccionamiento a regiones intracelulares o extracelulares específicas.

Translocación de proteínas

Dado que la traducción del ARNm a proteína por un ribosoma tiene lugar en el citosol , las proteínas destinadas a la secreción o a un orgánulo específico deben ser translocadas. [ 11 ] Este proceso puede ocurrir durante la traducción, conocido como translocación cotraduccional, o después de que la traducción se haya completado, conocido como translocación postraduccional. [ 12 ]

Translocación cotraduccional

Descripción general del direccionamiento de proteínas que ilustra la translocación cotraduccional al retículo endoplasmático y la translocación postraduccional a sus ubicaciones específicas. Si no hay una secuencia de direccionamiento presente, la proteína sintetizada permanecerá en el citosol.

La mayoría de las proteínas secretoras y unidas a la membrana se translocan cotraduccionalmente. Las proteínas que residen en el retículo endoplasmático (RE), el aparato de Golgi o los endosomas también utilizan la vía de translocación cotraduccional. Este proceso comienza mientras la proteína se está sintetizando en el ribosoma, cuando una partícula de reconocimiento de señal (SRP) reconoce un péptido señal N-terminal de la proteína naciente. [ 13 ] La unión de la SRP detiene temporalmente la síntesis mientras el complejo ribosoma-proteína se transfiere a un receptor de SRP en el RE en eucariotas y en la membrana plasmática en procariotas . [ 14 ] Allí, la proteína naciente se inserta en el translocón , un canal conductor de proteínas unido a la membrana compuesto por el complejo de translocación Sec61 en eucariotas y el complejo homólogo SecYEG en procariotas. [ 15 ] En las proteínas secretoras y las proteínas transmembrana de tipo I , la secuencia señal se escinde inmediatamente del polipéptido naciente una vez que se ha translocado a la membrana del RE (eucariotas) o a la membrana plasmática (procariotas) por acción de la peptidasa señal . La secuencia señal de las proteínas de membrana de tipo II y de algunas proteínas de membrana politópicas no se escinde y, por lo tanto, se denomina secuencia de anclaje de señal. Dentro del RE, la proteína es cubierta primero por una proteína chaperona para protegerla de la alta concentración de otras proteínas en el RE, lo que le da tiempo para plegarse correctamente. Una vez plegada, la proteína se modifica según sea necesario (por ejemplo, mediante glicosilación ), luego se transporta al Golgi para su posterior procesamiento y se dirige a sus orgánulos diana o se retiene en el RE mediante diversos mecanismos de retención del RE .

La cadena de aminoácidos de las proteínas transmembrana , que a menudo son receptores transmembrana , atraviesa una membrana una o varias veces. Estas proteínas se insertan en la membrana por translocación, hasta que el proceso se interrumpe por una secuencia de parada de transferencia, también llamada anclaje de membrana o secuencia señal-anclaje. [ 16 ] Estas proteínas de membrana complejas se caracterizan actualmente utilizando el mismo modelo de direccionamiento que se ha desarrollado para las proteínas secretoras. Sin embargo, muchas proteínas multitransmembrana complejas contienen aspectos estructurales que no se ajustan a este modelo. Los receptores acoplados a proteínas G de siete dominios transmembrana (que representan aproximadamente el 5% de los genes en humanos) en su mayoría no tienen una secuencia señal amino-terminal. A diferencia de las proteínas secretoras, el primer dominio transmembrana actúa como la primera secuencia señal, que las dirige a la membrana del RE. Esto también da como resultado la translocación del extremo amino de la proteína al lumen de la membrana del RE. Esta translocación, demostrada con la opsina mediante experimentos in vitro, [ 17 ] [ 18 ] rompe el patrón habitual de translocación "cotraduccional" que siempre se ha observado en las proteínas de mamíferos dirigidas al RE. Aún queda mucho por dilucidar sobre la mecánica de la topología y el plegamiento transmembrana.

Translocación postraduccional

Aunque la mayoría de las proteínas secretoras se translocan cotraduccionalmente, algunas se traducen en el citosol y posteriormente se transportan al RE/membrana plasmática mediante un sistema postraduccional. En procariotas, este proceso requiere ciertos cofactores como SecA y SecB y es facilitado por Sec62 y Sec63, dos proteínas unidas a la membrana. [ 19 ] El complejo Sec63, que se encuentra incrustado en la membrana del RE, provoca la hidrólisis de ATP, lo que permite que las proteínas chaperonas se unan a una cadena peptídica expuesta y deslicen el polipéptido hacia el lumen del RE. Una vez en el lumen, la cadena polipeptídica puede plegarse correctamente. Este proceso solo ocurre en proteínas desplegadas que se encuentran en el citosol. [ 20 ]

Además, las proteínas dirigidas a otros destinos celulares, como las mitocondrias , los cloroplastos o los peroxisomas , utilizan vías postraduccionales especializadas. Las proteínas dirigidas al núcleo también se translocan postraduccionalmente mediante la adición de una secuencia de localización nuclear (NLS) que facilita su paso a través de la envoltura nuclear mediante los poros nucleares . [ 21 ]

Clasificación de proteínas

mitocondrias

Descripción general de las principales vías de importación de proteínas de las mitocondrias.
La vía de transporte de proteínas destinadas a la membrana interna mitocondrial.

Si bien algunas proteínas en las mitocondrias se originan a partir del ADN mitocondrial dentro del orgánulo, la mayoría de las proteínas mitocondriales se sintetizan como precursores citosólicos que contienen señales de péptidos de captación . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Las proteínas desplegadas unidas por la chaperona citosólica hsp70 que se dirigen a las mitocondrias pueden localizarse en cuatro áreas diferentes dependiendo de sus secuencias. [ 2 ] [ 25 ] [ 26 ] Pueden dirigirse a la matriz mitocondrial , la membrana externa, el espacio intermembrana o la membrana interna. Los defectos en uno o más de estos procesos se han relacionado con la salud y la enfermedad. [ 27 ]

Matriz mitocondrial

Las proteínas destinadas a la matriz mitocondrial poseen secuencias señal específicas en su extremo N-terminal, que consisten en una cadena de 20 a 50 aminoácidos. Estas secuencias están diseñadas para interactuar con receptores que guían a las proteínas a su ubicación correcta dentro de la mitocondria. Las secuencias presentan una estructura única con grupos de aminoácidos hidrófilos (afines al agua) e hidrófobos (que repelen el agua), lo que les confiere una naturaleza dual conocida como anfipática. Estas secuencias anfipáticas suelen formar una hélice alfa, con los aminoácidos cargados en un lado y los hidrófobos en el opuesto. Esta característica estructural es esencial para que la secuencia funcione correctamente dirigiendo las proteínas a la matriz. Si se producen mutaciones que alteran esta naturaleza dual, la proteína a menudo no logra alcanzar su destino, aunque no todos los cambios en la secuencia tienen este efecto. Esto indica la importancia de la propiedad anfipática para que la proteína se dirija correctamente a la matriz mitocondrial. [ 28 ]

La vía de presecuenciación hacia la membrana interna mitocondrial (IM) y la matriz mitocondrial.

Las proteínas dirigidas a la matriz mitocondrial primero implican interacciones entre la secuencia de direccionamiento a la matriz ubicada en el extremo N y el complejo receptor de importación de la membrana externa TOM20/22. [ 2 ] [ 23 ] [ 29 ] Además del acoplamiento de secuencias internas y chaperonas citosólicas a TOM70. [ 2 ] [ 23 ] [ 29 ] Donde TOM es una abreviatura de translocasa de la membrana externa. La unión de la secuencia de direccionamiento a la matriz al receptor de importación desencadena una transferencia del polipéptido al núcleo de importación general (GIP) conocido como TOM40. [ 2 ] [ 23 ] [ 29 ] El núcleo de importación general (TOM40) luego alimenta la cadena polipeptídica a través del espacio intermembrana y a otro complejo de translocasa TIM17/23/44 ubicado en la membrana mitocondrial interna. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 30 ] Esto se acompaña de la liberación necesaria de las chaperonas citosólicas que mantienen un estado desplegado antes de entrar en las mitocondrias. A medida que el polipéptido entra en la matriz, la secuencia señal es escindida por una peptidasa de procesamiento y las secuencias restantes son unidas por chaperonas mitocondriales para esperar el plegamiento y la actividad adecuados. [ 25 ] [ 26 ] El empuje y la atracción del polipéptido desde el citosol al espacio intermembrana y luego a la matriz se logra mediante un gradiente electroquímico que es establecido por la mitocondria durante la fosforilación oxidativa . [ 1 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] En el cual una mitocondria activa en el metabolismo ha generado un potencial negativo dentro de la matriz y un potencial positivo en el espacio intermembrana. [ 25 ] [ 31 ] Es este potencial negativo dentro de la matriz el que dirige las regiones cargadas positivamente de la secuencia de direccionamiento hacia su ubicación deseada.

Membrana interna mitocondrial

La localización de las proteínas mitocondriales en la membrana interna puede seguir 3 vías diferentes dependiendo de sus secuencias generales; sin embargo, la entrada desde la membrana externa permanece igual utilizando el complejo receptor de importación TOM20/22 y el núcleo de importación general TOM40. [ 2 ] [ 24 ] La primera vía para las proteínas dirigidas a la membrana interna sigue los mismos pasos que las designadas a la matriz, donde contiene una secuencia de direccionamiento a la matriz que canaliza el polipéptido al complejo de la membrana interna que contiene el complejo translocasa TIM17/23/44 mencionado anteriormente. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] Sin embargo, la diferencia es que los péptidos que están designados a la membrana interna y no a la matriz contienen una secuencia corriente arriba llamada secuencia de anclaje de transferencia de parada. [ 2 ] Esta secuencia de anclaje de transferencia de parada es una región hidrofóbica que se incrusta en la bicapa de fosfolípidos de la membrana interna y evita la translocación más allá en la mitocondria. [ 24 ] [ 25 ] La segunda vía para proteínas dirigidas a la membrana interna sigue la vía de localización de la matriz en su totalidad. Sin embargo, en lugar de una secuencia de anclaje de transferencia de parada, contiene otra secuencia que interactúa con una proteína de la membrana interna llamada Oxa-1 una vez dentro de la matriz que la incrustará en la membrana interna. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] La tercera vía para proteínas mitocondriales dirigidas a la membrana interna sigue la misma entrada que las otras en la membrana externa, sin embargo, esta vía utiliza el complejo translocasa TIM22/54 asistido por el complejo TIM9/10 en el espacio intermembrana para anclar el péptido entrante en la membrana. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] Los péptidos para esta última vía no contienen una secuencia de direccionamiento a la matriz, sino que contienen varias secuencias de direccionamiento internas.

espacio intermembrana mitocondrial

Si, en cambio, la proteína precursora se dirige al espacio intermembrana de la mitocondria, existen dos vías por las que esto puede ocurrir dependiendo de las secuencias que se reconozcan. La primera vía hacia el espacio intermembrana sigue los mismos pasos que para una proteína dirigida a la membrana interna. Sin embargo, una vez unida a la membrana interna, el extremo C-terminal de la proteína anclada se escinde mediante una peptidasa que libera la preproteína al espacio intermembrana para que pueda plegarse a su estado activo. [ 2 ] [ 25 ] Uno de los mejores ejemplos de una proteína que sigue esta vía es el citocromo b2 , que, al ser escindido, interactúa con un cofactor hemo y se activa. [ 2 ] [ 32 ] La segunda vía del espacio intermembrana no utiliza ningún complejo de la membrana interna y, por lo tanto, no contiene una señal de direccionamiento a la matriz. En cambio, entra a través del núcleo de importación general TOM40 y se modifica aún más en el espacio intermembrana para alcanzar su conformación activa. TIM9/10 es un ejemplo de una proteína que sigue esta vía para estar en la ubicación que necesita para ayudar en la localización de la membrana interna. [ 2 ] [ 25 ] [ 33 ]

Membrana externa mitocondrial

La localización en la membrana externa implica simplemente la interacción de las proteínas precursoras con los complejos translocasas de la membrana externa que las insertan en la membrana a través de secuencias de localización interna que forman hélices alfa hidrofóbicas o barriles beta que atraviesan la bicapa fosfolipídica. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] Esto puede ocurrir por dos rutas diferentes dependiendo de las secuencias internas de la preproteína. Si la preproteína contiene regiones hidrofóbicas internas capaces de formar hélices alfa, entonces la preproteína utilizará el complejo de importación mitocondrial (MIM) y se transferirá lateralmente a la membrana. [ 24 ] [ 25 ] Para las preproteínas que contienen secuencias internas hidrofóbicas que se correlacionan con proteínas formadoras de barriles beta, se importarán desde el complejo de membrana externa TOM20/22 mencionado anteriormente al espacio intermembrana. En el cual interactuarán con el complejo proteico del espacio intermembrana TIM9/10 que los transfiere a la maquinaria de clasificación y ensamblaje (SAM) que está presente en la membrana externa y que desplaza lateralmente la proteína objetivo como un barril beta. [ 24 ] [ 25 ]

Cloroplastos

Los cloroplastos son similares a las mitocondrias en que contienen su propio ADN para la producción de algunos de sus componentes. Sin embargo, la mayoría de sus proteínas se obtienen mediante translocación postraduccional y provienen de genes nucleares. Las proteínas pueden dirigirse a varios sitios del cloroplasto dependiendo de sus secuencias, como la envoltura externa, la envoltura interna, el estroma, el lumen del tilacoide o la membrana del tilacoide. [ 2 ] Las proteínas se dirigen a los tilacoides mediante mecanismos relacionados con la translocación de proteínas bacterianas. [ 28 ] Las proteínas dirigidas a la envoltura de los cloroplastos generalmente carecen de una secuencia de clasificación escindible y se desplazan lateralmente a través de complejos de clasificación de membrana. La importación general para la mayoría de las preproteínas requiere la translocación desde el citosol a través de los complejos Toc y Tic ubicados dentro de la envoltura del cloroplasto. Donde Toc es una abreviatura de la translocasa de la envoltura externa del cloroplasto y Tic es la translocasa de la envoltura interna del cloroplasto. El complejo Toc está compuesto por un mínimo de tres proteínas. Dos de ellas, denominadas Toc159 y Toc34, son responsables del acoplamiento de las secuencias de importación del estroma y ambas poseen actividad GTPasa . La tercera, conocida como Toc75, es el canal de translocación propiamente dicho que introduce la preproteína reconocida por Toc159/34 en el cloroplasto. [ 34 ]

Estroma

La localización en el estroma requiere que la preproteína tenga una secuencia de importación estromal que es reconocida por el complejo Tic de la envoltura interna al ser translocada desde la envoltura externa por el complejo Toc. El complejo Tic está compuesto por al menos cinco proteínas Tic diferentes que son necesarias para formar el canal de translocación a través de la envoltura interna. [ 35 ] Al ser entregada al estroma, la secuencia de importación estromal es escindida por una peptidasa señal. Actualmente se sabe que este proceso de entrega al estroma está impulsado por la hidrólisis de ATP a través de chaperonas HSP estromales , en lugar del gradiente electroquímico transmembrana que se establece en las mitocondrias para impulsar la importación de proteínas. [ 34 ] La clasificación intracloroplástica adicional depende de secuencias diana adicionales como las designadas a la membrana tilacoide o al lumen tilacoide .

lumen tilacoideo

Si una proteína debe dirigirse al lumen del tilacoide, esto puede ocurrir a través de cuatro rutas distintas que se asemejan mucho a los mecanismos de transporte de proteínas bacterianas. La ruta que se sigue depende de si la proteína que llega al estroma se encuentra en estado desplegado o plegado unido a un metal. Ambas contienen una secuencia de direccionamiento al tilacoide que también se escinde al entrar en el lumen. Si bien la importación de proteínas al estroma está impulsada por ATP, se ha demostrado que la vía para las proteínas unidas a metales en estado plegado hacia el lumen del tilacoide está impulsada por un gradiente de pH.

Rutas de transporte de proteínas dirigidas a la membrana tilacoide en los cloroplastos.

membrana tilacoide

Las proteínas que se unen a la membrana del tilacoide seguirán hasta cuatro rutas conocidas, ilustradas en la figura correspondiente. Pueden seguir una ruta de inserción cotraduccional que utiliza ribosomas estromales y el complejo transmembrana SecY/E, la vía dependiente de SRP, la vía de inserción espontánea o la vía GET. Las últimas tres son vías postraduccionales que se originan en genes nucleares y, por lo tanto, constituyen la mayoría de las proteínas dirigidas a la membrana del tilacoide. Según artículos de revisión recientes en la revista Journal of Biochemistry and Molecular Biology, los mecanismos exactos aún no se comprenden completamente.

Tanto los cloroplastos como las mitocondrias

Muchas proteínas son necesarias tanto en las mitocondrias como en los cloroplastos. [ 36 ] En general, el péptido de doble direccionamiento es de carácter intermedio entre los dos específicos. Los péptidos de direccionamiento de estas proteínas tienen un alto contenido de aminoácidos básicos e hidrofóbicos , y un bajo contenido de aminoácidos con carga negativa . Tienen un menor contenido de alanina y un mayor contenido de leucina y fenilalanina. Las proteínas de doble direccionamiento tienen un péptido de direccionamiento más hidrofóbico que los mitocondriales y cloroplásticos. Sin embargo, es tedioso predecir si un péptido es de doble direccionamiento o no basándose en sus características fisicoquímicas .

Núcleo

El núcleo de una célula está rodeado por una envoltura nuclear que consta de dos capas, donde la capa interna proporciona soporte estructural y anclaje para los cromosomas y la lámina nuclear . [ 16 ] La capa externa es similar a la membrana del retículo endoplasmático (RE). Esta envoltura contiene poros nucleares, que son estructuras complejas formadas por alrededor de 30 proteínas diferentes. [ 16 ] Estos poros actúan como compuertas selectivas que controlan el flujo de moléculas hacia dentro y hacia fuera del núcleo.

Si bien las moléculas pequeñas pueden atravesar estos poros sin problemas, las moléculas más grandes, como el ARN y las proteínas destinadas al núcleo, deben tener señales específicas para poder pasar. [ 20 ] Estas señales se conocen como señales de localización nuclear y generalmente consisten en secuencias cortas ricas en aminoácidos con carga positiva, como la lisina o la arginina . [ 16 ]

Las proteínas denominadas receptores de importación nuclear reconocen estas señales y guían las moléculas grandes a través de los poros nucleares interactuando con las proteínas desordenadas, similares a una malla, que llenan el poro. [ 16 ] El proceso es dinámico: el receptor mueve la molécula a través de la malla hasta que llega al núcleo. [ 20 ]

Una vez dentro, una enzima GTPasa llamada Ran , que puede existir en dos formas diferentes (una unida a GTP y la otra a GDP ), facilita la liberación de la carga dentro del núcleo y recicla el receptor de vuelta al citosol. [ 16 ] [ 20 ] La energía para este transporte proviene de la hidrólisis de GTP por Ran. De manera similar, los receptores de exportación nuclear ayudan a mover proteínas y ARN fuera del núcleo utilizando una señal diferente y también aprovechando la conversión de energía de Ran. [ 16 ]

En general, el complejo del poro nuclear funciona de manera eficiente para transportar macromoléculas a alta velocidad, permitiendo que las proteínas se muevan en su estado plegado y los componentes ribosomales como partículas completas, lo cual es distinto de cómo se transportan las proteínas a la mayoría de los demás orgánulos. [ 16 ]

Retículo endoplasmático

El retículo endoplasmático (RE) desempeña un papel fundamental en la síntesis y distribución de proteínas en las células eucariotas. Es una vasta red de membranas donde las proteínas se procesan y se clasifican para diversos destinos, incluyendo el propio RE, la superficie celular y otros orgánulos como el aparato de Golgi, los endosomas y los lisosomas. [ 16 ] A diferencia de otras proteínas dirigidas a orgánulos, aquellas que se dirigen al RE comienzan a ser transferidas a través de su membrana mientras aún se están sintetizando. [ 20 ] [ 16 ]

Síntesis y clasificación de proteínas

Existen dos tipos de proteínas que se desplazan al RE: las proteínas solubles en agua, que atraviesan completamente el lumen del RE, y las proteínas transmembrana, que lo atraviesan parcialmente y se insertan en la membrana del RE. [ 20 ] Estas proteínas llegan al RE gracias a una secuencia señal del RE, un segmento corto de aminoácidos hidrofóbicos. [ 16 ]

Las proteínas que ingresan al RE son sintetizadas por los ribosomas. Hay dos grupos de ribosomas en la célula: los unidos al RE (lo que le da una apariencia rugosa) y los que flotan libremente en el citosol. Ambos grupos son idénticos, pero difieren en las proteínas que sintetizan en un momento dado. [ 16 ] [ 20 ] Los ribosomas que están sintetizando proteínas con una secuencia señal del RE se unen a la membrana del RE e inician el proceso de translocación. Este proceso es energéticamente eficiente porque la propia cadena proteica en crecimiento empuja a través de la membrana del RE a medida que se alarga. [ 16 ]

A medida que el ARNm se traduce en una proteína, múltiples ribosomas pueden unirse a ella, creando una estructura llamada polirribosoma. [ 16 ] Si el ARNm codifica una proteína con una secuencia señal del RE, el polirribosoma se une a la membrana del RE y la proteína comienza a entrar en el RE mientras aún se está sintetizando. [ 20 ] [ 16 ]

Entrada guiada de proteínas solubles

En el proceso de síntesis de proteínas dentro de las células eucariotas, las proteínas solubles destinadas al retículo endoplasmático (RE) o a la secreción fuera de la célula son guiadas al RE por un sistema de dos partes. En primer lugar, una partícula de reconocimiento de señal (PRS) en el citosol se une a la secuencia señal del RE de la proteína emergente y al propio ribosoma. [ 16 ] En segundo lugar, un receptor de PRS ubicado en la membrana del RE reconoce y se une a la PRS. Esta interacción ralentiza temporalmente la síntesis de proteínas hasta que el complejo PRS-ribos se une al receptor de PRS en el RE. [ 16 ] [ 20 ]

Una vez que se produce esta unión, el SRP se libera y el ribosoma se transfiere a un translocador de proteínas en la membrana del RE, lo que permite que continúe la síntesis de proteínas. [ 16 ] [ 20 ] La cadena polipeptídica de la proteína se introduce a través de un canal en el translocador hacia el lumen del RE. La secuencia señal de la proteína, generalmente al principio (extremo N) de la cadena polipeptídica, desempeña una doble función. No solo dirige el ribosoma al RE, sino que también desencadena la apertura del translocador. [ 16 ] A medida que la proteína se introduce a través del translocador, la secuencia señal permanece unida, lo que permite que el resto de la proteína se mueva en forma de bucle. Una peptidasa señal dentro del RE corta la secuencia señal, que posteriormente se desecha en la bicapa lipídica de la membrana del RE y se degrada. [ 16 ] [ 20 ]

Finalmente, una vez que la última parte de la proteína (el extremo C) pasa a través del translocador, la proteína soluble completa se libera en el lumen del RE, donde puede plegarse y sufrir modificaciones adicionales o ser transportada a su destino final. [ 16 ] [ 20 ]

Mecanismos de integración de proteínas transmembrana

Las proteínas transmembrana, que se integran parcialmente en la membrana del RE en lugar de liberarse en su lumen, presentan un proceso de ensamblaje complejo. [ 16 ] [ 20 ] Las etapas iniciales son similares a las de las proteínas solubles: una secuencia señal inicia la inserción en la membrana del RE. Sin embargo, este proceso se interrumpe mediante una secuencia de parada de transferencia —una cadena de aminoácidos hidrofóbicos— que provoca que el translocador se detenga y libere la proteína lateralmente en la membrana. [ 16 ] [ 20 ] Esto da como resultado una proteína transmembrana de un solo paso con un extremo dentro del lumen del RE y el otro en el citosol, y esta orientación es permanente. [ 16 ]

Algunas proteínas transmembrana utilizan una señal interna (secuencia de inicio de transferencia) en lugar de una en el extremo N-terminal, y a diferencia de la secuencia de señal inicial, esta secuencia de inicio de transferencia no se elimina. [ 16 ] [ 20 ] Inicia el proceso de transferencia, que continúa hasta que se encuentra una secuencia de parada de transferencia, momento en el que ambas secuencias se anclan en la membrana como segmentos de hélice alfa. [ 16 ]

En proteínas más complejas que atraviesan la membrana varias veces, se utilizan pares adicionales de secuencias de inicio y parada para integrar la proteína en la membrana de forma similar a una máquina de coser. Cada par permite que un nuevo segmento cruce la membrana y contribuye a la estructura de la proteína, asegurando así su correcta inserción con la disposición adecuada de los segmentos dentro y fuera de la membrana del RE. [ 16 ]

Peroxisomas

Orientación generalizada de proteínas a la matriz peroxisomal

Los peroxisomas contienen una bicapa fosfolipídica simple que rodea la matriz peroxisomal, la cual contiene una amplia variedad de proteínas y enzimas que participan en el anabolismo y el catabolismo. Los peroxisomas son orgánulos celulares especializados que llevan a cabo reacciones oxidativas específicas utilizando oxígeno molecular. Su función principal es eliminar átomos de hidrógeno de moléculas orgánicas, un proceso que resulta en la producción de peróxido de hidrógeno (H₂O₂ ). [37] [20] Dentro de los peroxisomas , una enzima llamada catalasa desempeña un papel fundamental . Utiliza el peróxido de hidrógeno generado en la reacción anterior para oxidar diversas sustancias, incluyendo fenoles , ácido fórmico , formaldehído y alcohol. [ 37 ] [ 20 ] Esto se conoce como la reacción "peroxidativa". [ 20 ]

Los peroxisomas son particularmente importantes en las células del hígado y los riñones para desintoxicar sustancias nocivas que ingresan al torrente sanguíneo. Por ejemplo, son responsables de oxidar aproximadamente el 25% del etanol que consumimos en acetaldehído . [ 37 ] Además, la catalasa dentro de los peroxisomas puede descomponer el exceso de peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno y así prevenir el daño potencial por la acumulación de H₂O₂ . [ 37 ] [ 20 ] Dado que no contiene ADN interno como el de las mitocondrias o los cloroplastos, todas las proteínas peroxisomales están codificadas por genes nucleares. [ 38 ] Hasta la fecha , se conocen dos tipos de señales de direccionamiento de peroxisomas (PTS):

  1. Señal de direccionamiento al peroxisoma 1 (PTS1) : un tripéptido C-terminal con una secuencia consenso (S/A/C)-(K/R/H)-(L/A). El PTS1 más común es serina - lisina - leucina (SKL). [ 37 ] La ​​investigación inicial que condujo al descubrimiento de este consenso observó que cuando la luciferasa de luciérnaga se expresaba en células de insecto cultivadas, se dirigía al peroxisoma. Al probar una variedad de mutaciones en el gen que codifica la luciferasa expresada , se determinó la secuencia consenso. [ 39 ] También se ha descubierto que al agregar esta secuencia C-terminal de SKL a una proteína citosólica, esta se dirige para su transporte al peroxisoma. La mayoría de las proteínas de la matriz peroxisomal poseen esta señal de tipo PTS1.
  2. Señal de direccionamiento al peroxisoma 2 (PTS2) : un nonapéptido ubicado cerca del extremo N con una secuencia consenso (R/K)-(L/V/I)-XXXXX-(H/Q)-(L/A/F) (donde X puede ser cualquier aminoácido). [ 37 ]

También existen proteínas que no poseen ninguna de estas señales. Su transporte puede basarse en un mecanismo denominado "transporte a cuestas": dichas proteínas se asocian con proteínas de la matriz que poseen PTS1 y se translocan a la matriz peroxisomal junto con ellas. [ 40 ]

En el caso de las proteínas citosólicas que se producen con la secuencia C-terminal PTS1, su camino a la matriz peroxisomal depende de la unión a otra proteína citosólica llamada pex5 (peroxina 5). [ 41 ] Una vez unida, pex5 interactúa con una proteína de membrana peroxisomal pex14 para formar un complejo. Cuando la proteína pex5 con la carga unida interactúa con la proteína de membrana pex14, el complejo induce la liberación de la proteína objetivo en la matriz. Tras la liberación de la proteína de carga en la matriz, la disociación de pex5 de pex14 ocurre a través de la ubiquitinación por un complejo de membrana que comprende pex2, pex12 y pex10 , seguida de una eliminación dependiente de ATP que involucra el complejo de proteínas citosólicas pex1 y pex6 . [ 42 ] El ciclo para la importación mediada por pex5 a la matriz peroxisomal se restablece después de la eliminación dependiente de ATP de la ubiquitina y queda libre para unirse con otra proteína que contiene una secuencia PTS1. [ 41 ] Las proteínas que contienen una secuencia de direccionamiento PTS2 están mediadas por una proteína citosólica diferente, pero se cree que siguen un mecanismo similar al de aquellas que contienen la secuencia PTS1. [ 37 ]

Enfermedades

El transporte de proteínas es defectuoso en las siguientes enfermedades genéticas:

En bacterias y arqueas

Como se mencionó anteriormente (véase translocación de proteínas ), la mayoría de las proteínas de membrana y secretoras procariotas se dirigen a la membrana plasmática mediante una vía de cotraducción que utiliza la SRP bacteriana o una vía postraduccional que requiere SecA y SecB. En la membrana plasmática, estas dos vías transportan las proteínas al translocador SecYEG para su translocación. Las bacterias pueden tener una sola membrana plasmática ( bacterias Gram positivas ) o una membrana interna y una externa separadas por el periplasma ( bacterias Gram negativas ). Además de la membrana plasmática, la mayoría de los procariotas carecen de orgánulos unidos a la membrana como los eucariotas, pero pueden ensamblar proteínas en diversos tipos de inclusiones, como vesículas de gas y gránulos de almacenamiento.

bacterias Gram negativas

En las bacterias gramnegativas, las proteínas pueden incorporarse a la membrana plasmática, la membrana externa, el periplasma o secretarse al medio ambiente. Los sistemas de secreción de proteínas a través de la membrana externa bacteriana pueden ser bastante complejos y desempeñar un papel fundamental en la patogénesis. Estos sistemas se clasifican en secreción de tipo I, secreción de tipo II, etc.

bacterias Gram positivas

En la mayoría de las bacterias grampositivas, ciertas proteínas se exportan a través de la membrana plasmática y se unen covalentemente a la pared celular bacteriana. Una enzima especializada, la sortasa , escinde la proteína diana en un sitio de reconocimiento característico cerca del extremo C-terminal, como un motivo LPXTG (donde X puede ser cualquier aminoácido), y luego la transfiere a la pared celular. Se han encontrado varios sistemas análogos que también presentan un motivo característico en la cara extracitoplasmática, un dominio transmembrana C-terminal y un grupo de residuos básicos en la cara citosólica en el extremo C-terminal de la proteína. El sistema PEP-CTERM/ exosortasa , presente en muchas bacterias gramnegativas, parece estar relacionado con la producción de sustancias poliméricas extracelulares . El sistema PGF-CTERM/arqueosortasa A en arqueas está relacionado con la producción de la capa S. El sistema GlyGly-CTERM/rombosortasa, presente en los géneros Shewanella, Vibrio y algunos otros, parece estar implicado en la liberación de proteasas, nucleasas y otras enzimas.

Herramientas bioinformáticas

  • Minimotif Miner es una herramienta bioinformática que busca en consultas de secuencias de proteínas motivos de secuencia de direccionamiento de proteínas conocidos.
  • Phobius predice los péptidos señal basándose en una secuencia primaria proporcionada.
  • SignalP predice los sitios de escisión del péptido señal.
  • LOCtree , archivado el 21/12/2021 en Wayback Machine, predice la localización subcelular de las proteínas.

Notas

  1. ↑ Este artículo trata sobre la localización de proteínas en eucariotas , salvo que se especifique lo contrario.

Véase también

Referencias

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