Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Tolerancia inmunológica

La tolerancia inmunitaria , también conocida como tolerancia inmunológica o inmunotolerancia , es el estado de falta de respuesta del sistema inmunitario a sustancias o tejidos ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La tolerancia inmunitaria , también conocida como tolerancia inmunológica o inmunotolerancia , es el estado de falta de respuesta del sistema inmunitario a sustancias o tejidos que, de otro modo, desencadenarían una respuesta inmunitaria . Surge de la exposición previa a un antígeno específico [ 1 ] [ 2 ] y contrasta con la función convencional del sistema inmunitario de eliminar antígenos extraños. Según el lugar de inducción, la tolerancia se clasifica como tolerancia central , que se produce en el timo y la médula ósea , o tolerancia periférica , que tiene lugar en otros tejidos y ganglios linfáticos . Aunque los mecanismos que establecen la tolerancia central y periférica difieren, sus resultados son análogos, asegurando la modulación del sistema inmunitario.

La tolerancia inmunológica es importante para la fisiología normal y la homeostasis . La tolerancia central es crucial para que el sistema inmunitario pueda diferenciar entre antígenos propios y ajenos, previniendo así la autoinmunidad . La tolerancia periférica desempeña un papel importante en la prevención de reacciones inmunitarias excesivas a agentes ambientales, incluidos los alérgenos y la microbiota intestinal . Las deficiencias en los mecanismos de tolerancia central o periférica pueden conducir a enfermedades autoinmunes , como el lupus eritematoso sistémico , [ 3 ] la artritis reumatoide , la diabetes tipo 1 , [ 4 ] el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1), [ 5 ] y el síndrome de inmunodisregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX), [ 6 ] como ejemplos. Además, las alteraciones en la tolerancia inmunológica están implicadas en el desarrollo del asma , la atopia , [ 7 ] y la enfermedad inflamatoria intestinal . [ 4 ]

En el contexto del embarazo , la tolerancia inmunológica es vital para la gestación de una descendencia genéticamente distinta , ya que modera la respuesta aloinmune lo suficiente como para prevenir el aborto espontáneo .

Sin embargo, la tolerancia inmunológica no está exenta de inconvenientes. Puede permitir la infección exitosa de un huésped por microbios patógenos que logran evadir la eliminación inmunitaria. [ 8 ] Además, la inducción de tolerancia periférica dentro del microambiente local es una estrategia empleada por muchos cánceres para evitar ser detectados y destruidos por el sistema inmunitario del huésped. [ 9 ]

Antecedentes históricos

El fenómeno de la tolerancia inmunológica fue descrito por primera vez por Ray D. Owen en 1945, quien observó que los gemelos dicigóticos de ganado que compartían una placenta común también compartían una mezcla estable de los glóbulos rojos del otro (aunque no necesariamente 50/50) y conservaban esa mezcla durante toda la vida. [ 1 ] Si bien Owen no utilizó el término tolerancia inmunológica, su estudio demostró que el cuerpo podía tolerar estos tejidos extraños. Esta observación fue validada experimentalmente por Leslie Brent, Rupert E. Billingham y Peter Medawar en 1953, quienes demostraron que, al inyectar células extrañas en ratones fetales o neonatales, estos podían aceptar futuros injertos del mismo donante extraño. Sin embargo, en ese momento no consideraron las consecuencias inmunológicas de su trabajo, como explica Medawar:

No partimos con la idea de estudiar las consecuencias inmunológicas del fenómeno descrito por Owen; al contrario, el Dr. HP Donald nos había incitado a intentar idear un método infalible para distinguir gemelos monocigóticos de dicigóticos... [ 1 ]

Sin embargo, estos descubrimientos, y la multitud de experimentos de aloinjerto y observaciones de quimerismo gemelo que inspiraron, fueron fundamentales para las teorías de tolerancia inmunológica formuladas por Sir Frank McFarlane Burnet y Frank Fenner , quienes fueron los primeros en proponer la eliminación de linfocitos autorreactivos para establecer tolerancia, ahora denominada deleción clonal . [ 10 ] Burnet y Medawar fueron finalmente reconocidos por "el descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida" y compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960. [ 1 ]

Definiciones y uso

En su discurso de aceptación del Premio Nobel, Medawar y Burnet definen la tolerancia inmunológica como «un estado de indiferencia o falta de reactividad hacia una sustancia que normalmente se esperaría que provocara una respuesta inmunológica». [ 1 ] Otras definiciones más recientes se han mantenido prácticamente iguales. La octava edición de la Inmunobiología de Janeway define la tolerancia como «falta de respuesta inmunológica... a los tejidos de otro». [ 2 ]

La tolerancia inmunológica abarca la gama de mecanismos fisiológicos mediante los cuales el cuerpo reduce o elimina una respuesta inmunitaria a agentes específicos. Se utiliza para describir el fenómeno subyacente a la discriminación entre lo propio y lo ajeno, la supresión de respuestas alérgicas, la persistencia de la infección crónica en lugar del rechazo y la eliminación, y la prevención del ataque del sistema inmunitario materno a los fetos. Por lo general, se implica un cambio en el huésped, no en el antígeno. [ 1 ] Si bien algunos patógenos pueden evolucionar para volverse menos virulentos en la coevolución huésped-patógeno, [ 11 ] la tolerancia no se refiere al cambio en el patógeno, sino que puede utilizarse para describir los cambios en la fisiología del huésped. La tolerancia inmunológica tampoco suele referirse a la inmunosupresión inducida artificialmente por corticosteroides, agentes quimioterapéuticos linfotóxicos, irradiación subletal, etc. Ni se refiere a otros tipos de no reactividad, como la parálisis inmunológica. [ 12 ] En estos dos últimos casos, la fisiología del huésped se ve afectada, pero no cambia fundamentalmente.

La tolerancia inmunitaria se diferencia formalmente en central o periférica; [ 2 ] sin embargo, en ocasiones se han utilizado términos alternativos como tolerancia «natural» o «adquirida» para referirse al establecimiento de la tolerancia por medios fisiológicos o por medios artificiales, experimentales o farmacológicos. [ 13 ] Estos dos métodos de categorización a veces se confunden, pero no son equivalentes: la tolerancia central o periférica puede estar presente de forma natural o inducida experimentalmente. Es importante tener en cuenta esta diferencia.

Tolerancia central

La tolerancia central se refiere a la tolerancia establecida mediante la eliminación de clones de linfocitos autorreactivos antes de que se desarrollen en células completamente inmunocompetentes. Ocurre durante el desarrollo de los linfocitos en el timo [ 14 ] [ 15 ] y la médula ósea para los linfocitos T y B , respectivamente. En estos tejidos, los linfocitos en maduración están expuestos a autoantígenos presentados por las células epiteliales tímicas medulares y las células dendríticas tímicas , o por células de la médula ósea . Los autoantígenos están presentes debido a la expresión endógena, la importación de antígenos desde sitios periféricos a través de la sangre circulante y, en el caso de las células estromales tímicas, la expresión de proteínas de otros tejidos no tímicos por la acción del factor de transcripción AIRE . [ 16 ] [ 17 ]

Los linfocitos que poseen receptores que se unen fuertemente a autoantígenos se eliminan mediante la inducción de apoptosis de las células autorreactivas o mediante la inducción de anergia , un estado de inactividad. [ 18 ] Las células B débilmente autorreactivas también pueden permanecer en un estado de ignorancia inmunológica en el que simplemente no responden a la estimulación de su receptor de células B. Algunas células T débilmente autorreactivas se diferencian alternativamente en células T reguladoras naturales (células nTreg), que actúan como centinelas en la periferia para calmar posibles casos de autorreactividad de células T (véase tolerancia periférica más adelante). [ 2 ]

El umbral de eliminación es mucho más estricto para las células T que para las células B, ya que las células T por sí solas pueden causar daño tisular directo. Además, es más ventajoso para el organismo permitir que sus células B reconozcan una mayor variedad de antígenos para que puedan producir anticuerpos contra una mayor diversidad de patógenos. Dado que las células B solo pueden activarse completamente tras la confirmación por parte de células T más autorrestringidas que reconocen el mismo antígeno, la autorreactividad se mantiene bajo control. [ 18 ]

Este proceso de selección negativa garantiza la eliminación de las células T y B que podrían iniciar una respuesta inmunitaria potente contra los propios tejidos del huésped, preservando al mismo tiempo la capacidad de reconocer antígenos extraños. Este paso en la maduración de los linfocitos es clave para prevenir la autoinmunidad (el proceso completo se detalla aquí ). El desarrollo y la maduración de los linfocitos son más activos durante el desarrollo fetal, pero continúan a lo largo de la vida a medida que se generan linfocitos inmaduros, ralentizándose a medida que el timo degenera y la médula ósea se reduce en la edad adulta.

Tolerancia periférica

La tolerancia periférica se desarrolla después de que las células T y B maduran y entran en los tejidos periféricos y los ganglios linfáticos. [ 2 ] Se establece mediante una serie de mecanismos parcialmente superpuestos que implican principalmente el control a nivel de las células T, especialmente las células T colaboradoras CD4+, que orquestan las respuestas inmunitarias y dan a las células B las señales confirmatorias que necesitan para producir anticuerpos. Puede ocurrir una reactividad inapropiada hacia autoantígenos normales que no fueron eliminados en el timo, ya que las células T que salen del timo son relativamente, pero no completamente, seguras. Algunas tendrán receptores ( TCR ) que pueden responder a autoantígenos que:

  • Están presentes en una concentración tan alta fuera del timo que pueden unirse a receptores "débiles".
  • La célula T no se encontró en el timo (por ejemplo, moléculas específicas de tejido como las que se encuentran en los islotes de Langerhans , el cerebro o la médula espinal, que no son expresadas por AIRE en los tejidos tímicos).

Aquellas células T autorreactivas que escapan a la selección negativa intratímica en el timo pueden causar daño celular a menos que sean eliminadas o silenciadas eficazmente en el tejido periférico, principalmente por las células nTreg (véase tolerancia central más arriba).

La reactividad apropiada hacia ciertos antígenos también puede atenuarse mediante la inducción de tolerancia tras una exposición repetida o en un contexto determinado. En estos casos, se produce una diferenciación de las células T colaboradoras CD4+ vírgenes en células Treg inducidas (células iTreg) en el tejido periférico o en el tejido linfoide cercano (ganglios linfáticos, tejido linfoide asociado a las mucosas, etc.). Esta diferenciación está mediada por la IL-2 producida tras la activación de las células T y por el TGF-β procedente de diversas fuentes, incluidas las células dendríticas tolerogénicas (CD), otras células presentadoras de antígeno o, en determinadas condiciones, del tejido circundante. [ 8 ]

Las células Treg no son las únicas células que median la tolerancia periférica. Otras células inmunitarias reguladoras incluyen subconjuntos de células T similares a las células Treg pero fenotípicamente distintas, incluyendo células TR1 que producen IL-10 pero no expresan Foxp3 , células TH3 secretoras de TGF-β , así como otras células menos caracterizadas que ayudan a establecer un entorno tolerogénico local. [ 19 ] Las células B también expresan CD22 , un receptor inhibidor no específico que atenúa la activación del receptor de células B. También existe un subconjunto de células B reguladoras que producen IL-10 y TGF-β . [ 20 ] Algunas DC pueden producir indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) que agota el aminoácido triptófano necesario para que las células T proliferen y, por lo tanto, reduce la capacidad de respuesta. Las DC también tienen la capacidad de inducir directamente anergia en las células T que reconocen antígenos expresados ​​en altos niveles y, por lo tanto, presentados en estado estacionario por las DC. [ 21 ] Además, la expresión de FasL por tejidos inmunoprivilegiados puede provocar la muerte celular inducida por activación de las células T. [ 22 ]

Células nTreg frente a células iTreg

Las células Treg FoxP3 desempeñan un papel fundamental en la tolerancia inmunitaria periférica - Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025.

La participación de las células T, posteriormente clasificadas como células Treg , en la tolerancia inmunitaria se reconoció en 1995 cuando modelos animales demostraron que las células T CD4+ CD25+ eran necesarias y suficientes para la prevención de la autoinmunidad en ratones y ratas. [ 19 ] Las observaciones iniciales mostraron que la extirpación del timo de un ratón recién nacido resultaba en autoinmunidad, que podía revertirse mediante el trasplante de células T CD4+. Un experimento más específico de depleción y reconstitución estableció el fenotipo de estas células como CD4+ y CD25+. Posteriormente, en 2003, los experimentos demostraron que las células Treg se caracterizaban por la expresión del factor de transcripción Foxp3 , responsable del fenotipo supresor de estas células. [ 19 ]

Se asumió que, dado que la presencia de las células Treg caracterizadas originalmente dependía del timo neonatal, estas células eran derivadas del timo. Sin embargo, a mediados de la década de 2000, se acumulaba evidencia de la conversión de células T CD4+ vírgenes a células Treg fuera del timo. [ 8 ] Posteriormente, estas se definieron como células inducidas o iTreg para contrastarlas con las células nTreg derivadas del timo. Ambos tipos de células Treg calman la señalización y proliferación de células T autorreactivas mediante mecanismos dependientes e independientes del contacto celular, que incluyen: [ 23 ]

  • Dependiente del contacto:
  • Independiente del contacto
  • Secreción de TGF-β , que sensibiliza a las células a la supresión y promueve la diferenciación de células similares a las Treg.
  • Secreción de IL-10
  • Absorción de citocinas que conduce a la apoptosis mediada por la privación de citocinas

Sin embargo, las células nTreg y las células iTreg tienen algunas características distintivas importantes que sugieren que tienen diferentes funciones fisiológicas: [ 8 ]

  • Las células nTreg se desarrollan en el timo; las células iTreg se desarrollan fuera del timo, en el tejido crónicamente inflamado, los ganglios linfáticos , el bazo y el tejido linfoide asociado al intestino (GALT).
  • Las células nTreg se desarrollan a partir de células Foxp3- CD25+ CD4+, mientras que las células iTreg se desarrollan a partir de células Foxp3+ CD25- CD4- (ambas se convierten en Foxp3+ CD25+CD4+).
  • Las células nTreg, al activarse, requieren la coestimulación con CD28 , mientras que las células iTreg requieren la coestimulación con CTLA-4 .
  • Las células nTreg son específicas, aunque de forma moderada, para los autoantígenos, mientras que las células iTreg reconocen alérgenos, bacterias comensales, antígenos tumorales, aloantígenos y autoantígenos en el tejido inflamado.

Tolerancia en fisiología y medicina

Tolerancia al aloinjerto

El reconocimiento inmunitario de antígenos no propios suele complicar el trasplante y el injerto de tejido extraño de un organismo de la misma especie ( aloinjertos ), lo que da lugar a una reacción de injerto. Sin embargo, existen dos casos generales en los que un aloinjerto puede ser aceptado. Uno es cuando las células o el tejido se injertan en un sitio inmunoprivilegiado que está aislado de la vigilancia inmunitaria (como en el ojo o los testículos) o que tiene fuertes señales moleculares para prevenir una inflamación peligrosa (como en el cerebro). El segundo es cuando se ha inducido un estado de tolerancia, ya sea por una exposición previa al antígeno del donante de una manera que causa tolerancia inmunitaria en lugar de sensibilización en el receptor, o después de un rechazo crónico. La exposición prolongada a un antígeno extraño desde el desarrollo fetal o el nacimiento puede dar lugar al establecimiento de tolerancia central, como se observó en los experimentos de aloinjerto de ratones de Medawar. [ 1 ] Sin embargo, en los casos habituales de trasplante, dicha exposición previa temprana no es posible. No obstante, algunos pacientes aún pueden desarrollar tolerancia al aloinjerto tras la interrupción de toda la terapia inmunosupresora exógena, una condición denominada tolerancia operativa. [ 24 ] [ 25 ] Se cree que las células Treg CD4+ Foxp3+, así como las células T reguladoras CD8+ CD28- que atenúan las respuestas citotóxicas a los órganos trasplantados, desempeñan un papel. [ 18 ] Además, se han implicado genes relacionados con la función de las células NK y las células T γδ asociadas a la tolerancia en pacientes trasplantados de hígado. [ 25 ] Las firmas genéticas únicas de estos pacientes implican que su fisiología puede estar predispuesta a la tolerancia inmunológica.

Desarrollo fetal

El feto tiene una composición genética diferente a la de la madre, ya que también traduce los genes de su padre, y por lo tanto es percibido como extraño por el sistema inmunitario materno. Las mujeres que han tenido varios hijos del mismo padre suelen tener anticuerpos contra los glóbulos rojos y las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) del padre. [ 2 ] Sin embargo, el feto generalmente no es rechazado por la madre, lo que lo convierte esencialmente en un aloinjerto fisiológicamente tolerado. Se cree que los tejidos placentarios que interactúan con los tejidos maternos no solo intentan escapar del reconocimiento inmunológico regulando negativamente las proteínas MHC de identificación, sino que también inducen activamente una marcada tolerancia periférica. Las células del trofoblasto placentario expresan un antígeno leucocitario humano (HLA-G) único que inhibe el ataque de las células NK maternas . Estas células también expresan IDO , que reprime las respuestas de las células T maternas por privación de aminoácidos. Las células T maternas específicas para antígenos paternos también son suprimidas por DC tolerogénicas y iTregs activadas o nTregs de reacción cruzada. [ 26 ] Algunas células Treg maternas también liberan proteínas solubles similares al fibrinógeno 2 (sFGL2), que suprimen la función de las DC y los macrófagos involucrados en la inflamación y la presentación de antígenos a las células T reactivas [ 26 ] Estos mecanismos en conjunto establecen un estado inmunoprivilegiado en la placenta que protege al feto. Una ruptura de esta tolerancia periférica resulta en aborto espontáneo y pérdida fetal. [ 27 ] (para más información, véase Tolerancia inmunológica en el embarazo ).

El microbioma

La piel y el tracto digestivo de los humanos y muchos otros organismos están colonizados por un ecosistema de microorganismos conocido como microbioma . Aunque en los mamíferos existen varias defensas para mantener la microbiota a una distancia segura, incluyendo un muestreo constante y la presentación de antígenos microbianos por parte de las DC locales, la mayoría de los organismos no reaccionan contra los microorganismos comensales y toleran su presencia. Sin embargo, se producen reacciones contra los microbios patógenos y los microbios que atraviesan las barreras fisiológicas (barreras epiteliales). Se cree que la tolerancia inmunitaria de la mucosa periférica, en particular, mediada por las células iTreg y las células presentadoras de antígenos tolerogénicas, es responsable de este fenómeno. En particular, las DC CD103+ intestinales especializadas que producen tanto TGF-β como ácido retinoico promueven eficazmente la diferenciación de las células iTreg en el tejido linfoide intestinal. [ 8 ] Las células Foxp3- TR1 que producen IL-10 también se encuentran enriquecidas en el revestimiento intestinal. [ 2 ] Se cree que la ruptura de esta tolerancia subyace a la patogénesis de enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [ 4 ]

Tolerancia oral

La tolerancia oral se refiere a un tipo específico de tolerancia periférica inducida por antígenos administrados por vía oral y expuestos a la mucosa intestinal y sus tejidos linfoides asociados . [ 13 ] El intestino alberga muchos antígenos extraños que pueden inducir una reacción inmunitaria. El sistema inmunitario intestinal necesita contener la respuesta a estos antígenos para prevenir la inflamación constante. Por otro lado, la delgada pared intestinal es vulnerable a la penetración de patógenos. El sistema inmunitario debe mantener su capacidad de respuesta a los antígenos patógenos para prevenir infecciones. El sistema inmunitario ha desarrollado mecanismos mediante los cuales los antígenos ingeridos oralmente pueden suprimir las respuestas inmunitarias subsiguientes a nivel local y sistémico. [ 28 ] La tolerancia oral puede haber evolucionado para prevenir reacciones de hipersensibilidad a las proteínas de los alimentos. [ 29 ]

Mecanismos de tolerancia oral a los antígenos alimentarios

Los antígenos solubles en la luz intestinal se transportan a las células dendríticas de la lámina propia . Tras recibir un antígeno, estas células dendríticas migran a los ganglios linfáticos mesentéricos . Allí interactúan con los linfocitos T vírgenes e inducen su diferenciación en linfocitos T reguladores . Los linfocitos T reguladores recién diferenciados se dirigen a la lámina propia, donde suprimen la respuesta inmunitaria contra los antígenos reconocidos.

Presentación de antígenos a las células dendríticas

Las células dendríticas desempeñan un papel crucial en el establecimiento de la tolerancia oral a los antígenos alimentarios. En el intestino, las células dendríticas no pueden muestrear directamente los antígenos, ya que se encuentran detrás de la pared epitelial. Existen diferentes mecanismos mediante los cuales las células dendríticas entran en contacto con los antígenos alimentarios. Los antígenos disueltos pueden ser captados por los enterocitos . Posteriormente, los antígenos se degradan parcialmente en los lisosomas . Los antígenos parcialmente degradados se presentan en el MHCII tras la fusión del lisosoma con los endosomas que contienen MHCII . Las vesículas que contienen MHCII se liberan en la superficie basolateral de los enterocitos. Allí, las células dendríticas pueden interactuar con los antígenos presentados. [ 30 ] [ 31 ]

Otra vía de transporte de antígenos solubles se produce a través de las células caliciformes . Los pasajes de antígenos asociados a las células caliciformes (GAP) transfieren antígenos solubles de bajo peso molecular a las células dendríticas CD103+ . Las células dendríticas CD103+ están asociadas con la inducción de tolerancia. [ 32 ]

Los macrófagos CX3CR1+ se extienden entre los enterocitos y captan directamente los antígenos del lumen intestinal. Estos macrófagos no pueden desplazarse a los ganglios linfáticos mesentéricos. Forman uniones comunicantes con las células dendríticas CD103+ y transfieren antígenos a estas últimas. [ 33 ]

Células T reguladoras

Tras la interacción con el antígeno, las células dendríticas CD103+ viajan a los ganglios linfáticos mesentéricos, donde interactúan con su población de células T. Dentro de los ganglios linfáticos mesentéricos, las células dendríticas CD103+ inducen la diferenciación de la población de células T vírgenes en células T reguladoras Foxp3+ (iTregs). En condiciones inflamatorias, las células dendríticas CD103+ inducen células Th1 . El microambiente local determina si las células dendríticas CD103+ actúan como tolerogénicas o inmunogénicas. [ 34 ] La diferenciación en células T reguladoras depende del TGFβ y del ácido retinoico . El ácido retinoico también programa las células T para que permanezcan en el entorno intestinal al inducir la expresión de CCR9 y α4β7. [ 35 ] Las células estromales de los ganglios linfáticos mesentéricos también liberan ácido retinoico y son necesarias para la localización intestinal de la población de células T de los ganglios linfáticos mesentéricos. [ 36 ] Posteriormente, las células T reguladoras diferenciadas migran a la lámina propia, donde se multiplican. Los macrófagos CX3CR1+ presentes en este entorno secretan IL-10 , que es necesaria para la expansión de la población de células T reguladoras. [ 37 ]

En la lámina propia, la población de linfocitos T reguladores crea un entorno tolerogénico frente a los antígenos alimentarios. Se sabe que la tolerancia a los antígenos alimentarios es sistémica. El mecanismo que establece esta tolerancia sistémica aún no se comprende completamente. [ 28 ]

Otros mecanismos de tolerancia oral

La tolerancia oral también se establece mediante la inducción de anergia o la eliminación de linfocitos T específicos de antígeno. Este proceso puede tener lugar en el hígado. El hígado está expuesto a muchos antígenos alimentarios a través de la vena porta y, por lo tanto, también es un sitio de inducción de tolerancia alimentaria. Ante una alta exposición a antígenos, las células dendríticas plasmocitoides del hígado y del ganglio linfático mesentérico pueden inducir anergia o la eliminación de linfocitos T específicos de antígeno. Los linfocitos T anérgicos presentan una respuesta reducida a su antígeno específico. [ 38 ]

Hipersensibilidad y tolerancia oral

La hiporrespuesta inducida por la exposición oral es sistémica y puede reducir las reacciones de hipersensibilidad en ciertos casos. Registros de 1829 indican que los indígenas americanos reducían la hipersensibilidad de contacto a la hiedra venenosa consumiendo hojas de especies de Rhus relacionadas; sin embargo, los intentos contemporáneos de utilizar la tolerancia oral para mejorar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y otras reacciones de hipersensibilidad han sido mixtos. [ 13 ] Los efectos sistémicos de la tolerancia oral pueden explicarse por la extensa recirculación de células inmunes activadas en un tejido mucoso a otro tejido mucoso, lo que permite la extensión de la inmunidad de las mucosas. [ 39 ] Probablemente lo mismo ocurre con las células que median la tolerancia inmune de las mucosas.

Las reacciones alérgicas y de hipersensibilidad en general se consideran tradicionalmente reacciones erróneas o excesivas del sistema inmunitario, posiblemente debido a mecanismos de tolerancia periférica defectuosos o poco desarrollados. Habitualmente, las células Treg , TR1 y Th3 en las superficies mucosas suprimen las células T colaboradoras CD4 tipo 2 , los mastocitos y los eosinófilos , que median la respuesta alérgica. Se ha implicado a las deficiencias en las células Treg o su localización en la mucosa en el asma y la dermatitis atópica . [ 40 ] Se han realizado intentos para reducir las reacciones de hipersensibilidad mediante la tolerancia oral y otros medios de exposición repetida. La administración repetida del alérgeno en dosis que aumentan lentamente, por vía subcutánea o sublingual, parece ser eficaz para la rinitis alérgica . [ 41 ] La administración repetida de antibióticos, que pueden formar haptenos para causar reacciones alérgicas, también puede reducir las alergias a los antibióticos en niños. [ 42 ]

El microambiente tumoral

La tolerancia inmunitaria es un medio importante por el cual los tumores en crecimiento , que tienen proteínas mutadas y expresión de antígenos alterada, evitan la eliminación por el sistema inmunitario del huésped. Es bien sabido que los tumores son una población compleja y dinámica de células compuesta por células transformadas, así como células estromales , vasos sanguíneos, macrófagos tisulares y otros infiltrados inmunitarios. [ 9 ] [ 43 ] Estas células y sus interacciones contribuyen al cambio del microambiente tumoral , que el tumor manipula en gran medida para ser inmunotolerante y así evitar la eliminación. Hay una acumulación de enzimas metabólicas que suprimen la proliferación y activación de las células T, incluyendo IDO y arginasa , y una alta expresión de ligandos inductores de tolerancia como FasL , PD-1 , CTLA-4 y B7 . [ 9 ] [ 22 ] Los anticuerpos monoclonales farmacológicos dirigidos contra algunos de estos ligandos han sido eficaces en el tratamiento del cáncer. [ 44 ] Las vesículas derivadas de tumores conocidas como exosomas también se han implicado en la promoción de la diferenciación de células iTreg y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), que también inducen tolerancia periférica. [ 9 ] [ 45 ] Además de promover la tolerancia inmunológica, otros aspectos del microambiente ayudan a la evasión inmunológica y a la inducción de inflamación que promueve el tumor, por ejemplo, los tumores con baja expresión de antígenos distintivos pueden causar directamente la creación de células T CD8+ tolerizadas, lo que lleva a la resistencia a la inmunoterapia. [ 46 ]

Evolución

Esquema de la norma de reacción de tolerancia (según [ 47 ] ). Se considera que los organismos del genotipo 2 son más tolerantes al patógeno que los organismos del genotipo 1.

Aunque no se conoce completamente la justificación evolutiva exacta detrás del desarrollo de la tolerancia inmunológica, se cree que permite a los organismos adaptarse a estímulos antigénicos que estarán presentes de forma constante en lugar de gastar considerables recursos combatiéndolos repetidamente. La tolerancia en general puede considerarse una estrategia de defensa alternativa que se centra en minimizar el impacto de un invasor en la aptitud del huésped, en lugar de destruirlo y eliminarlo. [ 48 ] Tales esfuerzos pueden tener un costo prohibitivo para la aptitud del huésped. En las plantas, donde se utilizó originalmente el concepto, la tolerancia se define como una norma de reacción de la aptitud del huésped en un rango de cargas parasitarias, y puede medirse a partir de la pendiente de la línea que ajusta estos datos. [ 47 ] La ​​tolerancia inmunitaria puede constituir un aspecto de esta estrategia de defensa, aunque se han descrito otros tipos de tolerancia tisular. [ 48 ]

Las ventajas de la tolerancia inmunológica, en particular, se observan en experimentos con ratones infectados con malaria, donde los ratones más tolerantes presentan una mayor aptitud física ante cargas patógenas más elevadas. Además, el desarrollo de la tolerancia inmunológica habría permitido a los organismos beneficiarse de un microbioma comensal robusto, como una mayor absorción de nutrientes y una menor colonización por bacterias patógenas.

Aunque parece que la existencia de tolerancia es principalmente adaptativa, permitiendo un ajuste de la respuesta inmune a un nivel apropiado para el factor de estrés dado, conlleva importantes desventajas evolutivas. Algunos microbios infecciosos aprovechan los mecanismos de tolerancia existentes para evitar la detección y/o eliminación por el sistema inmunitario del huésped. La inducción de células T reguladoras , por ejemplo, se ha observado en infecciones con Helicobacter pylori , Listeria monocytogenes , Brugia malayi y otros gusanos y parásitos. [ 8 ] Otra desventaja importante de la existencia de tolerancia puede ser la susceptibilidad a la progresión del cáncer. Las células Treg inhiben las células NK antitumorales . [ 49 ] La inyección de células Treg específicas para un antígeno tumoral también puede revertir el rechazo tumoral mediado experimentalmente basado en ese mismo antígeno. [ 50 ] La existencia previa de mecanismos de tolerancia inmune debido a la selección por sus beneficios de aptitud facilita su utilización en el crecimiento tumoral.

Compromisos entre tolerancia inmunológica y resistencia

La tolerancia inmunológica contrasta con la resistencia. Tras la exposición a un antígeno extraño, este puede ser eliminado por la respuesta inmunitaria estándar (resistencia) o bien el sistema inmunitario se adapta al patógeno, promoviendo así la tolerancia inmunológica.

La resistencia generalmente protege al huésped a expensas del parásito, mientras que la tolerancia reduce el daño al huésped sin tener efectos negativos directos sobre el parásito. [ 47 ] Cada estrategia tiene sus costos y beneficios únicos para la aptitud del huésped: [ 48 ]

La evolución busca optimizar la aptitud del huésped, por lo que la eliminación o la tolerancia dependen de lo que resulte más beneficioso para el organismo en cada caso. Si el antígeno proviene de un invasor raro y peligroso, tolerar su presencia conlleva altos costos, por lo que resulta más beneficioso para el huésped eliminarlo. Por el contrario, si la experiencia (del organismo o de sus ancestros) ha demostrado que el antígeno es inocuo, entonces sería más beneficioso tolerar su presencia que sufrir las consecuencias de la inflamación.

A pesar de tener mecanismos tanto de resistencia como de tolerancia inmunitaria, cualquier organismo puede estar en general más sesgado hacia un fenotipo tolerante o resistente dependiendo de la variación individual en ambos rasgos debido a factores genéticos y ambientales. [ 47 ] En ratones infectados con malaria, diferentes cepas genéticas de ratones se ubican claramente a lo largo de un espectro de ser más tolerantes pero menos resistentes o más resistentes pero menos tolerantes. [ 51 ] Los pacientes con enfermedades autoinmunes también suelen tener una firma genética única y ciertos factores de riesgo ambientales que los predisponen a la enfermedad. [ 2 ] Esto puede tener implicaciones para los esfuerzos actuales para identificar por qué ciertos individuos pueden estar predispuestos o protegidos contra la autoinmunidad , la alergia , la enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades similares.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 Medawar P (12 de diciembre de 1960). "Conferencia Nobel: Tolerancia inmunológica" . El Premio Nobel . Recuperado el 24 de julio de 2020 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 Murphy K (2012). «Capítulo 15: Autoinmunidad y trasplante». Inmunobiología de Janeway (8.ª ed.). Garland Science. págs. 611-668 . ISBN   978-0-8153-4243-4.
  3. ↑ Choi J, Kim ST, Craft J (diciembre de 2012). "La patogénesis del lupus eritematoso sistémico: una actualización" . Current Opinion in Immunology . 24 (6): 651– 657. doi : 10.1016/j.coi.2012.10.004 . PMC 3508331. PMID 23131610 .  
  4. 1 2 3 Round JL, O'Connell RM, Mazmanian SK (mayo de 2010). "Coordinación de las respuestas inmunitarias tolerogénicas por la microbiota comensal" . Journal of Autoimmunity . 34 (3): J220– J225. doi : 10.1016/j.jaut.2009.11.007 . PMC 3155383. PMID 19963349 .  
  5. ↑ Perniola R (2012). " Expresión del gen regulador autoinmune y su relevancia para los mecanismos de tolerancia central y periférica" . Clinical & Developmental Immunology . 2012 207403. doi : 10.1155/2012/207403 . PMC 3485510. PMID 23125865 .  
  6. ↑ Verbsky JW, Chatila TA (diciembre de 2013). "Desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X (IPEX) y trastornos relacionados con IPEX: una red en evolución de enfermedades autoinmunes hereditarias" . Current Opinion in Pediatrics . 25 (6): 708–714 . doi : 10.1097/mop.0000000000000029 . PMC 4047515. PMID 24240290 .  
  7. ↑ Maazi H, Lam J, Lombardi V, Akbari O (junio de 2013). "Papel de los subconjuntos de células dendríticas plasmocitoides en el asma alérgica" . Allergy . 68 (6): 695– 701. doi : 10.1111/all.12166 . PMC 3693732. PMID 23662841 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ (mayo de 2009). "Células T reguladoras foxp3+ naturales y adaptativas: ¿más de lo mismo o una división del trabajo?" . Immunity . 30 (5): 626– 635. doi : 10.1016/j.immuni.2009.05.002 . PMID 19464985 . 
  9. 1 2 3 4 Becker JC, Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P (julio de 2013). "Propiedades inmunosupresoras del microambiente tumoral" . Cancer Immunology, Immunotherapy . 62 (7): 1137– 1148. doi : 10.1007/ s00262-013-1434-6 . PMC 11029603. PMID 23666510. S2CID 20996186 .   
  10. ↑ Murphy K (2012). «Capítulo 1: Conceptos básicos en inmunología». Inmunobiología de Janeway (8.ª ed.). Garland Sciences. págs. 13-15 . ISBN   978-0-8153-4243-4.
  11. ↑ Fenner F (junio de 1983). "La conferencia Florey, 1983. Control biológico, ejemplificado por la erradicación de la viruela y la mixomatosis". Actas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 218 (1212): 259–285 . Bibcode : 1983RSPSB.218..259F . doi : 10.1098/rspb.1983.0039 . PMID 6136042. S2CID 20599562 .  
  12. ↑ Felton LD, Kauffmann G, Prescott B, Ottinger B (enero de 1955). "Estudios sobre el mecanismo de la parálisis inmunológica inducida en ratones por polisacáridos neumocócicos" . Journal of Immunology . 74 (1): 17– 26. doi : 10.4049/jimmunol.74.1.17 . PMID 13233513. S2CID 33224134 .  
  13. 1 2 3 Jump RL, Levine AD (julio de 2004). "Mecanismos de tolerancia natural en el intestino: implicaciones para la enfermedad inflamatoria intestinal" . Enfermedades Inflamatorias Intestinales . 10 (4): 462– 478. doi : 10.1097/00054725-200407000-00023 . PMID 15475760. S2CID 5751200 .  
  14. ↑ Sprent J, Kishimoto H (mayo de 2001). "El timo y la tolerancia central" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 356 ( 1409): 609– 616. doi : 10.1098/rstb.2001.0846 . PMC 1088448. PMID 11375064 .  
  15. ↑ Hogquist KA, Baldwin TA, Jameson SC (octubre de 2005). "Tolerancia central: aprendizaje del autocontrol en el timo". Nature Reviews. Immunology . 5 (10): 772– 782. doi : 10.1038/nri1707 . PMID 16200080. S2CID 563786 .  
  16. ↑ Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, et al. (noviembre de 2002). "Proyección de una sombra propia inmunológica dentro del timo por la proteína aire". Science . 298 ( 5597): 1395– 401. Bibcode : 2002Sci...298.1395A . doi : 10.1126/science.1075958 . PMID 12376594. S2CID 13989491 .   
  17. ↑ Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (abril de 2003). "Aire regula la selección negativa de células T específicas de órganos". Nature Immunology . 4 (4): 350– 4. doi : 10.1038/ni906 . PMID 12612579. S2CID 4561402 .  
  18. 1 2 3 Murphy K (2012). «Capítulo 8: El desarrollo y la supervivencia de los linfocitos». Inmunobiología de Janeway (8.ª ed.). Garland Sciences. págs. 275-334 . ISBN   978-0-8153-4243-4.
  19. 1 2 3 Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA (julio de 2010). "Células T reguladoras FOXP3+ en el sistema inmunitario humano". Nature Reviews. Immunology . 10 (7): 490– 500. doi : 10.1038/nri2785 . PMID 20559327. S2CID 10861133 .  
  20. ↑ Vadasz Z, Haj T, Kessel A, Toubi E (junio de 2013). "Células B reguladoras en la autoinmunidad y la inflamación mediada por el sistema inmunitario". FEBS Letters . 587 (13): 2074– 2078. Bibcode : 2013FEBSL.587.2074V . doi : 10.1016 / j.febslet.2013.05.023 . PMID 23707422. S2CID 23330772 .  
  21. ↑ Ganguly D, Haak S, Sisirak V, Reizis B (agosto de 2013). "El papel de las células dendríticas en la autoinmunidad" . Nature Reviews. Immunology . 13 (8): 566– 577. doi : 10.1038/nri3477 . PMC 4160805. PMID 23827956 .  
  22. 1 2 Maher S, Toomey D, Condron C, Bouchier-Hayes D (abril de 2002). "Muerte celular inducida por activación: el papel controvertido de Fas y el ligando de Fas en el privilegio inmunitario y el contraataque tumoral". Inmunología y biología celular . 80 (2): 131– 137. doi : 10.1046/j.1440-1711.2002.01068.x . PMID 11940113. S2CID 13419948 .  
  23. ↑ Sakaguchi S, Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T (octubre de 2009). "Células T reguladoras: ¿cómo suprimen las respuestas inmunitarias?" . International Immunology . 21 (10): 1105– 1111. doi : 10.1093/intimm/dxp095 . PMID 19737784 . 
  24. ↑ Braza F, Soulillou JP, Brouard S (septiembre de 2012). "Firma de expresión génica en la tolerancia al trasplante". Clinica Chimica Acta; Revista Internacional de Química Clínica . 413 ( 17–18 ): 1414–1418 . doi : 10.1016/j.cca.2012.04.024 . PMID 22580152 . 
  25. 1 2 Gökmen R, Hernandez-Fuentes MP (agosto de 2013). "Biomarcadores de tolerancia". Current Opinion in Organ Transplantation . 18 (4): 416– 420. doi : 10.1097/MOT.0b013e3283636fd5 . PMID 23838646. S2CID 205838923 .  
  26. 1 2 Clark DA, Chaouat G (diciembre de 2012). "Células T reguladoras y reproducción: ¿cómo lo hacen?". Journal of Reproductive Immunology . 96 ( 1–2 ): 1–7 . doi : 10.1016/j.jri.2012.07.007 . PMID 23021867 . 
  27. ↑ Christiansen OB (agosto de 2013). " Inmunología reproductiva" . Inmunología molecular . 55 (1): 8– 15. doi : 10.1016/j.molimm.2012.08.025 . PMC 1383872. PMID 23062611 .  
  28. 1 2 Pabst O, Mowat AM (mayo de 2012). "Tolerancia oral a las proteínas alimentarias" . Inmunología de las mucosas . 5 (3): 232– 239. doi : 10.1038/mi.2012.4 . PMC 3328017. PMID 22318493 .  
  29. ↑ Weiner HL (octubre de 2000). " Tolerancia oral, un proceso inmunológico activo mediado por múltiples mecanismos" . The Journal of Clinical Investigation . 106 (8): 935– 937. doi : 10.1172/jci11348 . PMC 314352. PMID 11032852 .  
  30. ↑ Mallegol J, Van Niel G, Lebreton C, Lepelletier Y, Candalh C, Dugave C, et al. (mayo de 2007). "Los exosomas epiteliales intestinales T84 contienen complejos MHC clase II/péptido que potencian la presentación de antígenos por las células dendríticas" . Gastroenterology . 132 (5): 1866–1876 . doi : 10.1053/j.gastro.2007.02.043 . PMID 17484880 .  
  31. ↑ Miron N, Cristea V (marzo de 2012). "Enterocitos: células activas en la tolerancia a los alimentos y antígenos microbianos en el intestino" . Inmunología Clínica y Experimental . 167 (3): 405– 412. doi : 10.1111/j.1365-2249.2011.04523.x . PMC 3374272. PMID 22288583 .  
  32. ↑ McDole JR, Wheeler LW, McDonald KG, Wang B, Konjufca V, Knoop KA, et al. (marzo de 2012). "Las células caliciformes entregan antígeno luminal a las células dendríticas CD103+ en el intestino delgado" . Nature . 483 (7389): 345–349 . doi : 10.1038/nature10863 . PMC 3313460. PMID 22422267 .   
  33. ↑ Mazzini E, Massimiliano L, Penna G, Rescigno M (febrero de 2014). "La tolerancia oral puede establecerse mediante la transferencia de antígenos alimentados a través de uniones comunicantes desde macrófagos CX3CR1⁺ a células dendríticas CD103⁺" . Immunity . 40 (2): 248–261 . doi : 10.1016/j.immuni.2013.12.012 . PMID 24462723 . 
  34. ↑ Laffont S, Siddiqui KR, Powrie F (julio de 2010). "La inflamación intestinal anula las propiedades tolerogénicas de las células dendríticas CD103+ de los ganglios linfáticos mesentéricos" . European Journal of Immunology . 40 (7): 1877– 1883. doi : 10.1002/eji.200939957 . PMC 6108414. PMID 20432234 .  
  35. ↑ Benson MJ, Pino-Lagos K, Rosemblatt M, Noelle RJ (agosto de 2007). "El ácido retinoico todo-trans media el crecimiento, la diferenciación y la migración intestinal mejorados de las células T reguladoras frente a altos niveles de coestimulación" . The Journal of Experimental Medicine . 204 (8): 1765– 1774. doi : 10.1084/jem.20070719 . PMC 2118687. PMID 17620363 .  
  36. ↑ Hammerschmidt SI, Ahrendt M, Bode U, Wahl B, Kremmer E, Förster R, Pabst O (octubre de 2008). "Las células del ganglio linfático mesentérico estromal son esenciales para la generación de células T que se dirigen al intestino in vivo" . The Journal of Experimental Medicine . 205 (11): 2483– 2490. doi : 10.1084/jem.20080039 . PMC 2571923. PMID 18852290 .  
  37. ↑ Hadis U, Wahl B, Schulz O, Hardtke-Wolenski M, Schippers A, Wagner N, et al. (febrero de 2011). "La tolerancia intestinal requiere la migración intestinal y la expansión de las células T reguladoras FoxP3+ en la lámina propia" . Immunity . 34 (2): 237– 246. doi : 10.1016/j.immuni.2011.01.016 . PMID 21333554 .  
  38. ^ Goubier A, Dubois B, Gheit H, Joubert G, Villard-Truc F, Asselin-Paturel C, et al. (Septiembre de 2008). "Las células dendríticas plasmocitoides median la tolerancia oral" . Inmunidad . 29 (3): 464– 475. doi : 10.1016/j.immuni.2008.06.017 . PMC 3545652 . PMID 18789731 .   
  39. ↑ Murphy K (2012). «Capítulo 12: El sistema inmunitario de las mucosas». Inmunobiología de Janeway (8.ª ed.). Garland Sciences. págs. 465-502 . ISBN   978-0-8153-4243-4.
  40. ↑ Soyer OU, Akdis M, Ring J, Behrendt H, Crameri R, Lauener R, Akdis CA (febrero de 2013). " Mecanismos de tolerancia periférica a los alérgenos" . Allergy . 68 (2): 161– 170. doi : 10.1111/all.12085 . PMID 23253293. S2CID 24008758 .  
  41. ↑ Petalas K, Durham SR (junio de 2013). "Inmunoterapia con alérgenos para la rinitis alérgica" . Rhinology . 51 (2): 99–110 . doi : 10.4193/Rhino12.086 . PMID 23671890 . 
  42. ↑ Cernadas JR (febrero de 2013). "Desensibilización a los antibióticos en niños". Alergia e Inmunología Pediátrica . 24 (1): 3– 9. doi : 10.1111/pai.12001 . PMID 22963144. S2CID 27655449 .  
  43. ↑ Aktipis CA, Boddy AM, Gatenby RA, Brown JS, Maley CC (diciembre de 2013). "Compensaciones de la historia de vida en la evolución del cáncer" . Nature Reviews. Cancer . 13 (12): 883– 892. Bibcode : 2013NatRC..13..883A . doi : 10.1038/nrc3606 . PMC 4010142. PMID 24213474 .  
  44. ↑ Ramsay AG (agosto de 2013). "Inmunoterapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios para activar la inmunidad de células T antitumorales". British Journal of Haematology . 162 (3): 313– 325. doi : 10.1111/bjh.12380 . PMID 23691926. S2CID 9062219 .  
  45. ↑ Lindau D, Gielen P, Kroesen M, Wesseling P, Adema GJ (febrero de 2013). "La red tumoral inmunosupresora: células supresoras derivadas de mieloides, células T reguladoras y células T asesinas naturales" . Immunology . 138 ( 2): 105–115 . doi : 10.1111/imm.12036 . PMC 3575763. PMID 23216602 .  
  46. ↑ Galluzzi L, Smith KN, Liston A, Garg AD (abril de 2025). "La diversidad de la disfunción de las células T CD8+ en el cáncer y la infección viral". Nature Reviews. Immunology . 25 (9): 662– 679. doi : 10.1038/s41577-025-01161-6 . PMID 40216888 . 
  47. 1 2 3 4 Råberg L, Graham AL, Read AF (enero de 2009). "Descomponiendo la salud: tolerancia y resistencia a los parásitos en animales" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 364 (1513): 37– 49. doi : 10.1098/rstb.2008.0184 . PMC 2666700. PMID 18926971 .  
  48. 1 2 3 Medzhitov R, Schneider DS, Soares MP (febrero de 2012). "La tolerancia a la enfermedad como estrategia de defensa" . Science . 335 ( 6071): 936– 941. Bibcode : 2012Sci...335..936M . doi : 10.1126/science.1214935 . PMC 3564547. PMID 22363001 .  
  49. ↑ Ghiringhelli F, Ménard C, Martin F, Zitvogel L (diciembre de 2006). "El papel de las células T reguladoras en el control de las células asesinas naturales: relevancia durante la progresión tumoral". Immunological Reviews . 214 : 229–238 . doi : 10.1111/j.1600-065x.2006.00445.x . PMID 17100888. S2CID 37377768 .  
  50. ↑ Kretschmer K, Apostolou I, Jaeckel E, Khazaie K, von Boehmer H (agosto de 2006). "Creación de células T reguladoras con especificidad antigénica definida: papel en la autoinmunidad y el cáncer". Immunological Reviews . 212 : 163–169 . doi : 10.1111/j.0105-2896.2006.00411.x . PMID 16903913. S2CID 19863894 .  
  51. ↑ Råberg L, Sim D, Read AF (noviembre de 2007). "Desentrañando la variación genética para la resistencia y tolerancia a enfermedades infecciosas en animales". Science . 318 (5851): 812– 814. Bibcode : 2007Sci...318..812R . doi : 10.1126/science.1148526 . hdl : 1842/2140 . PMID 17975068 . S2CID 16697260 .