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Encefalopatía espongiforme transmisible

Las encefalopatías espongiformes transmisibles ( EET ), o enfermedades priónicas , [ 1 ] son ​​un grupo de afecciones raras, progresivas, incurables e invariablemente fatales qu...

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Las encefalopatías espongiformes transmisibles ( EET ), o enfermedades priónicas , [ 1 ] son ​​un grupo de afecciones raras, progresivas, incurables e invariablemente fatales que causan degeneración del sistema nervioso en humanos y otros animales , como el ganado vacuno y ovino . Las enfermedades priónicas son causadas por proteínas con forma anormal llamadas priones , una idea que alguna vez se consideró radical, pero que ahora está bien respaldada por la evidencia. [ 2 ] [ 3 ] Los priones consisten en una proteína llamada proteína priónica principal (PrP). [ 2 ] La PrP deformada transmite su estructura anormal a las moléculas de PrP nativas mediante un proceso de siembra similar a la cristalización (un proceso en el que las proteínas mal plegadas convierten a las normales en la misma forma anormal). Debido a que la PrP es producida continuamente por una célula y las proteínas anormales se adhieren entre sí, se acumulan en el cerebro, dañando las neuronas y eventualmente causando la enfermedad. [ 2 ] [ 4 ] [ 3 ]

Las enfermedades priónicas provocan un deterioro mental y físico progresivo con el tiempo, como confusión, dificultad para despertar y pérdida de coordinación. [ 5 ] [ 6 ] Una característica patológica clave de las enfermedades priónicas es la formación de pequeños espacios vacíos ( vacuolas ) en diversas partes del sistema nervioso central , como el cerebro y la médula espinal, lo que confiere al tejido un aspecto esponjoso al microscopio . [ 2 ] [ 3 ] Las regiones afectadas también muestran una acumulación de PrP mal plegada, un crecimiento anormal de las células de soporte ( gliosis ) y la pérdida de neuronas. [ 7 ]

En animales, las enfermedades priónicas incluyen la tembladera en ovejas, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en el ganado vacuno (popularmente conocida como "enfermedad de las vacas locas"), la enfermedad de desgaste crónico (CWD) en ciervos y alces, y otras. [ 8 ] En humanos, incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker , el insomnio familiar fatal , el kuru y la prionopatía variablemente sensible a la proteasa . [ 6 ] [ 9 ] La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se ha dividido en cuatro subtipos: esporádica ( idiopática ), hereditaria, iatrogénica y variante . Estas enfermedades forman un espectro de afecciones relacionadas con signos y síntomas superpuestos.

Las enfermedades priónicas son inusuales porque pueden ser genéticas, infecciosas o idiopáticas. [ 2 ] Las enfermedades priónicas genéticas (hereditarias) resultan de mutaciones raras en PRNP , el gen que codifica para PrP. A diferencia de las enfermedades infecciosas convencionales, que se propagan por agentes con un genoma de ADN o ARN (como virus o bacterias ), las enfermedades priónicas se transmiten por priones, cuyo material activo es únicamente PrP anormal. La infección puede ocurrir cuando el organismo se expone a priones al consumir alimentos contaminados o por medios iatrogénicos (como el tratamiento con material biológico que se contamina accidentalmente con priones). [ 10 ] La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humanos es causada por la exposición a priones de EEB. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Si bien las enfermedades priónicas se propagan con relativa facilidad entre animales, la transmisión a humanos es muy rara. La mayoría de las personas que desarrollan una enfermedad priónica nunca estuvieron expuestas a un animal infectado o material contaminado; en la mayoría de los casos, no hay una causa identificable. [ 14 ] Las enfermedades priónicas esporádicas ocurren en ausencia de una mutación en el gen de PrP o de una fuente de infección.

Aunque las investigaciones han demostrado que la capacidad de los priones para causar infección depende de la forma de la PrP anormal, [ 2 ] [ 4 ] es probable que las sustancias auxiliares contribuyan a su formación y/o infectividad. En un ensayo de amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas (PMCA), la PrP C purificada no puede convertirse en la forma infecciosa de PrP, a menos que se agreguen otros componentes, como un polianión (generalmente ARN) y lípidos . Otros componentes, conocidos como cofactores, pueden formar parte del prión infeccioso o actuar como catalizadores para la replicación de un prión compuesto únicamente de proteínas. [ 15 ] Considerando que los cofactores pueden producirse mediante síntesis química en lugar de obtenerse únicamente de casos infectados (o de cualquier animal), es justo decir que no forman la parte infecciosa del prión. Sin embargo, estos catalizadores (especialmente el polianión) tienen tendencia a incluirse en el agregado priónico, lo que facilita la siembra de nuevos agregados in vitro . [ 16 ] [ 17 ]

Clasificación

Las enfermedades priónicas se pueden clasificar según las características de los priones involucrados en cada tipo de enfermedad. PrP C se refiere a la PrP "celular", la forma normal de la proteína que no está mal plegada. [ 18 ] PrP Sc se refiere a la forma de PrP asociada al scrapie, [ 18 ] Otros términos genéricos para la PrP asociada a enfermedades son PrP Res ("Res" significa "Resistente" a la proteasa), [ 19 ] y PrP D ("D" de "Enfermedad"). [ 20 ] En la tabla siguiente, los diferentes tipos de priones se clasifican según la enfermedad a la que están vinculados. Las diferencias de forma entre las diferentes formas de la proteína priónica no se comprenden completamente, aunque nuevos métodos como la criomicroscopía electrónica están comenzando a abordar este problema. [ 21 ] [ 22 ]

Patología

Micrografía de la deposición de proteína priónica (PrP) (marrón) en la corteza cerebral de una persona que falleció a causa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Tinción inmunohistoquímica para PrP; contratinción de Nissl (azul); barra de escala = 100 micras (0,1 mm).

El daño tisular degenerativo causado por la enfermedad priónica en el sistema nervioso se caracteriza por cuatro rasgos:

  • Cambio espongiforme (presencia de numerosas vacuolas pequeñas)
  • La muerte de las neuronas
  • Astrogliosis (aumento anormal del número de astrocitos )
  • Depósitos de PrP anormal (algunos de los cuales tienen las características del amiloide ). [ 26 ]

Estas características neuropatológicas se han utilizado durante mucho tiempo para diagnosticar enfermedades priónicas. Sin embargo, los patrones específicos pueden variar entre casos y dentro de diferentes regiones del sistema nervioso central . [ 27 ] [ 26 ] En humanos, las enfermedades priónicas con diferentes causas genéticas o infecciosas a menudo muestran características patológicas distintas.

Por ejemplo, la formación de placas amiloides es poco común en la mayoría de las enfermedades priónicas, pero se observa con mayor frecuencia en ciertas enfermedades, como el kuru y la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ). En casos raros, las enfermedades priónicas pueden presentar tauopatía similar a la observada en la enfermedad de Alzheimer , lo que pone de manifiesto la variabilidad en la presentación de estas enfermedades. [ 26 ]

A pesar de esta variación, todas las enfermedades priónicas comparten la característica común de la acumulación anormal de proteína priónica en el sistema nervioso. [ 28 ]

Signos y síntomas

Los signos clínicos de las enfermedades priónicas en humanos varían, pero los más comunes, especialmente en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) esporádica, incluyen:

  • Demencia rápidamente progresiva
  • Anomalías del comportamiento y síntomas psiquiátricos
  • Pérdida de coordinación y/o marcha inestable ( ataxia )
  • Movimientos espasmódicos involuntarios ( mioclonías ). [ 29 ] [ 30 ]
  • Sensaciones inusuales, insomnio y confusión.

Las enfermedades priónicas suelen progresar rápidamente una vez que aparecen los síntomas. Por ejemplo, el tiempo medio de supervivencia de las personas con ECJ es de unos seis meses, aunque algunas pueden vivir un año o más. [ 29 ] Todas las enfermedades priónicas son, en última instancia, mortales.

Las investigaciones sobre la enfermedad priónica hereditaria y adquirida (infecciosa) muestran que este breve período sintomático suele ir precedido de una larga fase silenciosa, durante la cual las proteínas priónicas anormales se acumulan gradualmente en el cerebro sin causar síntomas perceptibles. En algunos casos, esta fase silenciosa puede durar décadas; por ejemplo, el período de incubación del kuru puede superar los 50 años. [ 3 ]

Debido a que los signos y síntomas de las enfermedades priónicas varían ampliamente y a menudo se asemejan a los de otros trastornos neurológicos, el diagnóstico basado únicamente en las características clínicas es un desafío. [ 29 ]

Genética

Solo entre el 10 y el 15 % de los casos de enfermedades priónicas humanas son hereditarios; la mayoría ocurren esporádicamente, es decir, en ausencia de mutaciones genéticas o infecciones conocidas. [ 31 ] [ 29 ] Sin embargo, el descubrimiento del gen implicado en las enfermedades priónicas hereditarias fue un evento crítico para vincular las anomalías de la proteína priónica con las enfermedades priónicas genéticas, infecciosas e idiopáticas. [ 2 ] Todas las formas familiares de enfermedad priónica son causadas por mutaciones hereditarias en el gen PRNP, que codifica para PrP. [ 31 ]

Las mutaciones en el gen PRNP pueden causar enfermedades priónicas. Estas incluyen: [ 32 ]

Estas mutaciones aumentan la probabilidad de que la proteína priónica (PrP) se pliegue incorrectamente y se acumule en el sistema nervioso. Diferentes mutaciones pueden causar enfermedades priónicas con distintas características clínicas y patológicas. [ 33 ]

La función normal de la PrP no se comprende completamente, pero se cree que desempeña un papel en los procesos celulares y se expresa ampliamente en todo el cuerpo, particularmente en el sistema nervioso. [ 34 ] Cuando el gen PRNP se inactiva en animales como ratones, vacas y cabras, los animales deficientes en PrP son resistentes a la infección por priones. [ 34 ] Otros mamíferos, como los cánidos , también parecen ser inmunes a la infección por priones. [ 35 ] [ 36 ] Aunque la ausencia de un gen PRNP funcional puede resultar en cambios en varios tejidos, los animales son viables y parecen ser relativamente normales, al menos a edades tempranas. [ 34 ]

Infectividad

Se sospechaba que el scrapie era infeccioso entre las ovejas en los primeros días de los que se dispone de informes fiables. [ 37 ] Sin embargo, no fue hasta la década de 1930 que los experimentos de inoculación de Jean Cuillé y Paul-Louis Chelle demostraron de manera convincente la infectividad del scrapie [ 38 ] [ 37 ] (véase Historia, más abajo). En 1959, William Hadlow reconoció sorprendentes similitudes entre el scrapie y los casos de kuru descritos en humanos por D. Carleton Gajdusek . [ 39 ] Las características compartidas de estas enfermedades humanas y no humanas impulsaron a Gajdusek a realizar una serie de experimentos en los que demostró que las encefalopatías espongiformes humanas son transmisibles a primates no humanos . Su grupo de investigación informó sobre la transmisibilidad del kuru en 1966, [ 40 ] la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en 1968, [ 41 ] y el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) en 1981. [ 42 ] Estos experimentos demostraron que las encefalopatías espongiformes humanas, al igual que las de especies no humanas, pueden ser infecciosas; debido a que las enfermedades tienen un período de incubación inusualmente largo después de la exposición al agente infeccioso, [ 30 ] a veces se hacía referencia al agente como un "virus lento". [ 43 ] [ 2 ] No se demostró con certeza razonable que el agente infeccioso fuera principalmente una proteína hasta que el trabajo de Stanley Prusiner dio origen al concepto de prión en 1982. [ 44 ] [ 2 ]

Las enfermedades priónicas infecciosas en humanos son poco comunes y su incidencia está disminuyendo. Se han reconocido versiones iatrogénicas desde la década de 1980: la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se ha transmitido inadvertidamente a pacientes a través de inyecciones de hormona del crecimiento obtenida de glándulas pituitarias de cadáveres humanos , a través de aloinjertos durales de cadáveres y (más raramente) a través de trasplantes de córnea, transfusiones de productos sanguíneos y exposición a instrumentos contaminados utilizados para cirugía cerebral . [ 29 ] Los priones pueden sobrevivir al calentamiento en el autoclave , un método utilizado para la esterilización convencional de instrumentos quirúrgicos. [ 45 ] Por esta razón, es necesario tomar precauciones especiales para garantizar la esterilidad completa de los instrumentos neuroquirúrgicos . [ 46 ]

El consumo dietético de partes de animales afectados puede transmitir enfermedades priónicas, especialmente en especies no humanas en las que las enfermedades priónicas infecciosas son relativamente comunes. En estos casos, no está del todo claro cómo el agente accede a un mayor número de cuerpos; además de la aparente transmisión de priones a través del tracto digestivo , las encefalopatías espongiformes transmisibles pueden adquirirse de forma natural cuando el material que contiene priones entra en contacto con tejidos dañados como las encías, la piel o la conjuntiva . [ 47 ] Estudios iniciales sugieren que las plantas pueden ser vehículos para la transmisión de priones si se consume una planta infectada. [ 48 ]  Esto se ha demostrado en ciertas especies vegetales, como las que consumen los animales, como la alfalfa y la cebada , entre otras. Las raíces pueden absorber los priones liberados en el suelo por animales infectados previamente fallecidos y transferirlos por toda la planta. A su vez, esto puede infectar al animal que consume la especie que contiene priones.

En humanos, la infección por consumo es muy rara, dos ejemplos bien conocidos son el kuru y la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ). [ 6 ] El kuru es una enfermedad priónica (ahora extinta) que alcanzó proporciones epidémicas a mediados del siglo XX en el pueblo Fore de Papúa Nueva Guinea . Hasta que la práctica fue abandonada a mediados del siglo XX, el pueblo Fore consumía a sus muertos como un ritual funerario. [ 49 ] Con el cese del canibalismo ritual , los nuevos casos de kuru dejaron de aparecer lentamente. [ 29 ] Una enfermedad priónica humana infecciosa más conocida es la vECJ, una enfermedad priónica zoonótica que es causada por el consumo de tejidos de vacas con encefalopatía espongiforme bovina (EEB). [ 30 ] Se cree que las vacas adquirieron EEB al consumir alimentos que contenían productos cárnicos derivados de animales con enfermedad priónica, posiblemente ovejas con tembladera. [ 29 ] Afortunadamente, la vCJD se ha eliminado en gran medida gracias a los esfuerzos por excluir los productos cárnicos contaminados de la cadena alimentaria. Las regulaciones en muchos países desarrollados ahora prohíben el uso de proteínas de rumiantes procesadas en la alimentación de rumiantes como precaución contra la propagación de la infección por priones en el ganado y otros animales. [ 50 ]

Los priones no se transmiten por el aire, por contacto físico ni por la mayoría de las demás formas de contacto casual. Sin embargo, pueden transmitirse por contacto con tejido infectado, fluidos corporales o instrumental médico contaminado. Los procedimientos de esterilización habituales , como hervir o irradiar materiales, no logran que los priones dejen de ser infecciosos. No obstante, el tratamiento con lejía concentrada casi pura y/o hidróxido de sodio, o el calentamiento a un mínimo de 134  °C, sí destruye los priones. [ 51 ]

La vigilancia epidemiológica ha identificado casos de encefalopatía espongiforme bovina atípica (EEB) y tembladera en el ganado, así como enfermedad de desgaste crónico (CWD) en cérvidos, lo que pone de relieve el potencial zoonótico de las enfermedades priónicas y su impacto en la salud animal y humana. [ 52 ]

Otras hipótesis

La hipótesis de la proteína infecciosa se ha convertido en la explicación predominante para la causalidad de las enfermedades priónicas. [ 29 ] [ 2 ] [ 43 ] Sin embargo, en los años posteriores al reconocimiento de su infectividad, se han propuesto otras hipótesis con respecto al agente infeccioso. Estas incluyen formas no ortodoxas de carbohidratos, lípidos, ácidos nucleicos o agentes infecciosos inusuales o crípticos. [ 2 ] Con respecto a la causalidad por agentes infecciosos basados ​​en ácidos nucleicos, una hipótesis defendida por Laura Manuelidis invoca un agente viral críptico , [ 53 ] y otra propuesta por Frank O. Bastian sostiene que la infección por Spiroplasma , específicamente Spiroplasma mirum , es una causa de encefalopatías espongiformes transmisibles. [ 54 ] Sin embargo, ninguna hipótesis alternativa ha obtenido suficiente apoyo para desplazar el paradigma priónico. [ 2 ] [ 55 ] [ 56 ]

Diagnóstico

La presentación variable de las enfermedades priónicas y su rápida progresión tras la aparición de signos y síntomas presentan un desafío especial para el diagnóstico. [ 57 ] Debido a que los signos tempranos de la enfermedad pueden imitar los de otros trastornos cerebrales, el diagnóstico de la enfermedad priónica a menudo se retrasa. [ 29 ] En el examen clínico, se sospecha ECJ esporádica (la enfermedad priónica humana más frecuente) cuando el paciente presenta un deterioro rápidamente progresivo de la cognición y el movimiento. El diagnóstico puede ser apoyado por las siguientes pruebas: 1) Electroencefalograma (EEG): en la ECJ, el patrón de ondas cerebrales cambia a lo largo del curso de la enfermedad, una anomalía típica son los complejos de ondas agudas y lentas periódicas en la señal eléctrica; 2) Pruebas de líquido cefalorraquídeo (LCR), en particular, medición de la proteína 14-3-3 , proteína tau y cadena ligera de neurofilamento , todas las cuales aumentan en las enfermedades priónicas; 3) La resonancia magnética (RM) puede detectar cambios característicos en la estructura del cerebro; y 4) La conversión inducida por temblor en tiempo real ( RT-QuIC ) se utiliza para detectar la presencia de PrP anormal en el LCR. [ 58 ] [ 57 ] [ 59 ] Aunque muchos de los cambios detectados por estas pruebas ocurren en otras enfermedades, la combinación de los resultados de las pruebas puede establecer la presencia de enfermedad priónica con alta sensibilidad y especificidad . Los diagnósticos falsos positivos , aunque raros, aún son posibles; por lo tanto, el diagnóstico definitivo de las enfermedades priónicas requiere un examen directo del tejido cerebral. [ 57 ]

Tratamiento

Actualmente no se conocen formas de curar o prevenir la enfermedad priónica. La atención de apoyo es la única opción para aliviar la carga de la enfermedad en las personas afectadas. [ 60 ] Ciertos medicamentos, como las PSP , la tetraciclina y la doxiciclina , se han estudiado experimentalmente para tratar la ECJ, pero sus resultados varían y generalmente son decepcionantes. El PRN100, un anticuerpo monoclonal , ha sido pasado por alto como un tratamiento emergente que ha demostrado prolongar la esperanza de vida de ratones de laboratorio hasta una esperanza de vida normal; su eficacia en humanos todavía se está estudiando. [ 61 ] En 2024, Sonia Vallabh y su esposo describieron CHARM, una proteína que fue diseñada para silenciar selectivamente PrnP , el gen que causa las enfermedades priónicas, [ 62 ] que se descubrió que prolongaba la vida de ratas con la enfermedad en un 52% en 2025. [ 63 ] [ 64 ]

Epidemiología

Las enfermedades priónicas son únicas en medicina porque pueden ser esporádicas, genéticas o de origen infeccioso. [ 29 ] [ 2 ] Hay varias enfermedades priónicas diferentes de humanos y especies no humanas, cada una con sus propias características (como la especie huésped primaria , incidencia , curso de la enfermedad y patología). [ 26 ] [ 65 ] [ 8 ] En humanos, la enfermedad priónica más común es la ECJ, que se estima que ocurre en todo el mundo en 1 a 2 personas por millón por año. [ 66 ] De estas, aproximadamente el 85% son esporádicas, 10-15% son genéticas y menos del 1% son adquiridas por infección. [ 29 ] [ 66 ] La incidencia de la ECJ esporádica aumenta con la edad, y es más probable que aparezca entre las edades de 55 y 75 años. [ 29 ] Aunque puede haber sutiles diferencias de sexo, los hombres y las mujeres parecen verse afectados a una tasa similar. [ 67 ] Los análisis en varios países sugieren que la incidencia de ECJ esporádica ha aumentado en los últimos años. [ 68 ] [ 66 ] [ 69 ] Este aumento puede deberse en parte a una mejor detección de la enfermedad, aunque el creciente envejecimiento de la población también es un posible factor. [ 68 ] [ 66 ] [ 69 ] Las enfermedades priónicas esporádicas mucho menos comunes incluyen el insomnio fatal esporádico (sFI) y la prionopatía variablemente sensible a la proteasa (VPSPr). [ 70 ]

Las enfermedades priónicas humanas genéticas (hereditarias) son causadas por cambios en el gen PRNP, que codifica la proteína PrP. [ 70 ] Las tres categorías principales de enfermedades priónicas genéticas son la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob genética (ECJg), el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) y el insomnio familiar fatal (IFF). [ 70 ] De estas, el tipo más frecuente es la ECJg, mientras que el IFF es extremadamente raro. [ 29 ] Además de las mutaciones en el gen PRNP que causan la enfermedad, existen variaciones en el gen PRNP que pueden aumentar o disminuir la probabilidad de desarrollar los tres subtipos etiológicos de enfermedad priónica (genética, infecciosa y esporádica). [ 70 ] [ 29 ] [ 71 ]

Las enfermedades priónicas infecciosas en humanos son muy raras, históricamente representando menos del 1% de los casos; incluyen kuru, ECJ iatrogénica (ECJi) y ECJ variante (ECJv). [ 14 ] Los humanos han estado expuestos a priones a través de alimentos contaminados, productos biológicos derivados de cadáveres humanos (hormonas cadavéricas o injertos de tejido cadavérico) o instrumentos quirúrgicos contaminados. [ 70 ] Desde 1957 hasta 2004, se documentaron más de 2700 casos de kuru entre el pueblo Fore de Papúa Nueva Guinea. [ 72 ] Con el cese del endocanibalismo a partir de la década de 1950, el número de casos comenzó a disminuir y hoy en día la enfermedad se considera erradicada. [ 71 ]

De los aproximadamente 500 casos conocidos de ECJ iatrogénica, la mayoría han sido receptores de hormonas hipofisarias de cadáver (200 casos, principalmente en Francia) o injertos de duramadre de cadáver (más de 200 casos, principalmente en Japón). [ 71 ] El resto de los casos de ECJ iatrogénica han sido muy poco comunes; estos han involucrado trasplantes de córnea (2-10 casos), exposición intracraneal a electrodos de EEG contaminados (2 casos), exposición a instrumental quirúrgico contaminado (4 casos) o transfusión de sangre (3 casos). [ 46 ] [ 71 ]

La variante de la ECJ resultó de la exposición de los humanos a carne infectada con priones de vacas con EEB. [ 73 ] [ 71 ] Hasta 2021, se habían notificado un total de 232 casos de vECJ en todo el mundo. [ 71 ] De estos, la mayoría se dieron en el Reino Unido (178 casos) y Francia (28 casos), y los 26 casos restantes aparecieron en varios otros países. [ 71 ] Todos menos uno de estos pacientes con vECJ tenían un polimorfismo específico (MM) en el codón 129 del gen PRNP, lo que subraya la importancia de este locus genético como modificador de la susceptibilidad a la enfermedad priónica. [ 71 ] La eliminación del ganado con enfermedad priónica de la cadena alimentaria ha puesto fin a la crisis de la vECJ, aunque todavía existe cierta preocupación de que las personas con ciertos polimorfismos de PRNP puedan desarrollar la enfermedad después de un período de incubación más largo. [ 70 ] En general, una mejor comprensión de los priones y su transmisibilidad ha reducido enormemente el riesgo de enfermedades priónicas infecciosas humanas. [ 74 ] [ 75 ]

En especies no humanas, la epidemiología de las enfermedades priónicas difiere de la de los humanos en que la mayoría de los casos son de origen infeccioso. [ 8 ] [ 73 ] El scrapie puede transmitirse entre ovejas y cabras en cautiverio, y la enfermedad de desgaste crónico (CWD) es inusual porque se está propagando tanto en poblaciones de cérvidos en cautiverio como en estado salvaje, especialmente en América del Norte. [ 76 ] La CWD se identificó por primera vez en cérvidos en cautiverio en Colorado (EE. UU.) en 1967, y su distribución se ha expandido desde entonces para incluir muchas áreas de América del Norte, así como otros países. [ 76 ] La CWD es altamente infecciosa y se transmite por contacto directo entre animales o por contacto con materiales contaminados con priones. [ 76 ] Los animales infectados pueden excretar priones en la saliva, las heces y la orina al medio ambiente, y los priones pueden permanecer infecciosos durante años. [ 76 ]

Otras enfermedades priónicas no humanas han resultado principalmente de alimentar a los animales con alimentos contaminados con priones; además de la EEB, estas incluyen la encefalopatía transmisible del visón, la encefalopatía espongiforme de ungulados exóticos y la encefalopatía espongiforme felina. [ 8 ] En las décadas de 1980 y 1990, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, o "enfermedad de las vacas locas") se propagó en el ganado a un ritmo epidémico, principalmente en el Reino Unido. [ 73 ] No se sabe cómo surgieron los primeros casos de EEB, pero la epidemia fue impulsada por alimentar al ganado con harina de carne y huesos que contenía los restos procesados ​​de animales infectados. [ 73 ] La epidemia bovina alcanzó su punto máximo en 1992 con 37 000 casos confirmados; como resultado de una prohibición de alimentar al ganado con harina de carne y huesos, las cifras disminuyeron a un solo dígito después de 2011. [ 73 ] El consumo humano de carne de ganado infectado con EEB causó un brote de ECJ variante (ver más arriba). En el caso de algunas enfermedades priónicas no humanas de reciente aparición (o recientemente descubiertas), como la CWD en Escandinavia y una enfermedad priónica de los camellos, a veces se desconocen sus orígenes. [ 73 ] Si bien la transmisión de enfermedades priónicas de animales a humanos parece ser poco común, la epidemia de EEB puso de manifiesto el potencial de infección zoonótica, y esta posibilidad sigue siendo una preocupación para los especialistas en salud pública. [ 52 ] [ 73 ]

Historia

Primeros informes de tembladera en ovejas

La historia temprana de las encefalopatías espongiformes transmisibles es esencialmente la historia del scrapie . [ 37 ] En textos antiguos se describían enfermedades similares a las priónicas, [ 77 ] pero no está claro si se trataba realmente de encefalopatías espongiformes transmisibles. La historia comprobable de las encefalopatías espongiformes transmisibles comienza con una descripción del scrapie en alemán en 1750 [ 37 ] y un informe en inglés en la Cámara de los Comunes británica en 1755. [ 38 ] En ese momento, el scrapie era más conocido entre los agricultores y pastores que entre los veterinarios, en parte porque se alentaba a quienes dependían de los animales para su sustento a ocultar la enfermedad en sus rebaños a las autoridades. [ 37 ] Según la escasa literatura de la época, el scrapie estaba presente en los rebaños de ovejas al menos desde 1732. [ 38 ] [ 37 ]

Un informe de J. G. Leopoldt de 1750 señala claramente que la tembladera es contagiosa: «Por lo tanto, lo mejor que puede hacer un pastor que haya visto un animal enfermo de tembladera es sacrificarlo para los sirvientes del noble. Así pues, es aconsejable que un pastor separe inmediatamente a dicho animal del ganado sano, ya que esta enfermedad es contagiosa y puede causar grandes daños al rebaño». [ 37 ] Sin embargo, se sospechaba de muchas otras causas de la tembladera, incluidas (entre otras) los miasmas, las condiciones atmosféricas, la nutrición, la edad, la endogamia y las características sexuales de los carneros. [ 37 ] La confusión se muestra claramente en una cita del veterinario francés Roche-Lubin en 1848 (citada por Maxime Schwartz ): "En nuestra tierra, las causas de la tembladera son la copulación excesiva de los carneros; las peleas violentas en las que se enzarzan entre sí; el uso continuado de alimentos que los excitan; los saltos; el esfuerzo violento; la carrera rápida cuando son perseguidos por perros; los truenos fuertes; el sol brillante en los primeros días después de la esquila; y la recurrencia frecuente del celo entre las [hembras] infértiles." [ 78 ]

Descubrimiento de cambios espongiformes en la tembladera

Otro evento clave en la historia de las encefalopatías espongiformes transmisibles fue el descubrimiento del cambio espongiforme (vacuolización) en el sistema nervioso de las ovejas por Charles Besnoit y sus colegas a finales de la década de 1890. [ 38 ] [ 37 ] Las investigaciones previas no habían logrado identificar características patológicas vinculadas a la enfermedad. [ 78 ] Reconocer este daño cerebral como una característica clave del scrapie fue un paso crítico hacia la definición patológica de las encefalopatías espongiformes transmisibles en general. [ 79 ]

Descubrimiento de la encefalopatía espongiforme humana

Hans Gerhard Creutzfeldt presentó un informe de caso de una enfermedad neurodegenerativa inusual en 1920, seguido en 1921 por la descripción de cinco casos que Alfons Maria Jakob consideró similares al de Creutzfeldt. [ 80 ] Walther Spielmeyer, en 1922, denominó a la enfermedad "enfermedad de Creutzfeldt-Jakob". [ 81 ] Posteriormente, los investigadores descubrieron que el caso original de Creutzfeldt probablemente no era una encefalopatía espongiforme, pero dos de los primeros cinco casos de Jakob se confirmaron como lo que ahora se conoce como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. [ 80 ] Si bien se puede considerar que Jakob tuvo prioridad en el descubrimiento, "enfermedad de Creutzfeldt-Jakob" (ECJ) sigue siendo el nombre más utilizado para la enfermedad, especialmente en la literatura en inglés. [ 80 ]

Prueba de que la tembladera es transmisible

Antes de la década de 1930, varios científicos intentaron transmitir la tembladera mediante la introducción de tejidos enfermos en ovejas sanas, pero los experimentos fracasaron, posiblemente porque los investigadores no tuvieron en cuenta el muy largo período de incubación de la tembladera. [ 38 ] [ 37 ] La transmisibilidad solo se estableció con certeza en la década de 1930 mediante experimentos en los que Jean Cuillé y Paul-Louis Chelle colocaron tejidos de animales enfermos en ovejas sanas. [ 38 ] [ 37 ] Reconociendo el período de incubación inusualmente largo para la tembladera adquirida normalmente, Cuillé y Chelle tuvieron éxito donde otros habían fracasado al esperar más de un año para que apareciera la enfermedad. [ 38 ] Sus experimentos fueron los primeros en implicar fuertemente algún tipo de agente infeccioso en la transmisión de la tembladera. [ 78 ] En 1961, Richard Chandler informó sobre la transmisión de la tembladera a ratones; La disponibilidad de un modelo animal más pequeño y de vida más corta (en comparación con las ovejas y las cabras) aceleró significativamente las investigaciones posteriores de los mecanismos de la enfermedad. [ 82 ] [ 38 ]

Prueba de que las encefalopatías espongiformes humanas son transmisibles.

Basándose en el reconocimiento de Hadlow de las similitudes entre kuru y scrapie, [ 82 ] Daniel Carleton Gajdusek pasó a demostrar la transmisibilidad de kuru, ECJ y el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker a primates no humanos. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Debido a su rareza, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob era poco conocida antes del descubrimiento de que las encefalopatías espongiformes humanas son transmisibles. [ 78 ] [ 82 ] El trabajo de Gajdusek, en colaboración con investigadores como William Hadlow, Igor Klatzo, Elizabeth Beck, Michael Alpers y Clarence J. Gibbs, reunió dos líneas de investigación previamente separadas: una en medicina veterinaria y la otra en medicina humana. [ 78 ] En 1976, Gajdusek compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina con Baruch S. Blumberg "por sus descubrimientos sobre nuevos mecanismos para el origen y la diseminación de enfermedades infecciosas". [ 83 ] La transmisibilidad de las encefalopatías espongiformes a los humanos se corroboró aún más con la crisis de la EEB y el descubrimiento de formas iatrogénicas de la enfermedad priónica (véase Epidemiología, más arriba).

Evidencia de que el agente infeccioso es inusual

En la década de 1960, los investigadores comenzaron a confirmar sospechas de larga data de que las EET eran causadas por un agente infeccioso extraordinario: Iain Pattison demostró la resistencia del agente del scrapie al calor y al formaldehído (que destruyen la mayoría de los microbios y virus) y, utilizando irradiación ultravioleta y de electrones, Tikvah Alper concluyó que el agente era extremadamente pequeño y que era improbable que se replicara a través de ácidos nucleicos. [ 78 ] [ 82 ] Alrededor de esta época, John Stanley Griffith publicó un breve comentario en el que propuso tres formas en que un agente infeccioso podría replicarse sin ácidos nucleicos. [ 84 ] La "segunda forma" de Griffith propuso que una proteína celular producida normalmente podría adoptar una forma anormal que se replica al convertir proteínas similares en la misma forma, una hipótesis que anticipó la formalización del concepto de prión en la década de 1980.

Se establece el principio del prión.

En 1982, Stanley Prusiner acuñó el término «prión» para referirse a los agentes infecciosos que consistían principal o exclusivamente en proteínas. [ 85 ] Las investigaciones de los años siguientes demostraron que la PrP se produce normalmente en el cuerpo y que las mutaciones de PRNP están asociadas con las enfermedades priónicas. [ 71 ] La importancia para la salud pública de los priones como agentes infecciosos se puso de manifiesto con la crisis de la EEB y la enfermedad priónica iatrogénica en humanos. [ 38 ] En 1997, Stanley Prusiner recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina «por su descubrimiento de los priones: un nuevo principio biológico de infección». [ 86 ] En el siglo XXI, esta investigación se ha ampliado con el descubrimiento de que varias enfermedades (no infecciosas) que implican la acumulación de proteínas anormales pueden ser causadas por un mecanismo molecular similar. Estas incluyen trastornos degenerativos como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la esclerosis lateral amiotrófica , la demencia por cuerpos de Lewy , las tauopatías , las amiloidosis sistémicas y otras. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]

Véase también

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