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Articulo de referencia

Atomoxetina

La atomoxetina , vendida bajo la marca Strattera , [ 16 ] es un medicamento inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina (IRN) utilizado para tratar el trastorno por d...

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La atomoxetina , vendida bajo la marca Strattera , [ 16 ] es un medicamento inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina (IRN) utilizado para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) [ 17 ] y, en menor medida, el síndrome de desconexión cognitiva (SDC). [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Puede utilizarse sola o junto con medicamentos psicoestimulantes . [ 21 ] [ 22 ] Mejora las funciones ejecutivas de automotivación, atención sostenida, inhibición , memoria de trabajo , tiempo de reacción , [ 23 ] y autorregulación emocional . [ 24 ] [ 25 ] El uso de atomoxetina solo se recomienda para personas de al menos seis años de edad. [ 17 ] Se toma por vía oral . [ 17 ] La ​​eficacia de la atomoxetina es comparable a la del medicamento estimulante comúnmente recetado metilfenidato . [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Los efectos secundarios comunes de la atomoxetina incluyen dolor abdominal , disminución del apetito , náuseas , cansancio y mareos . [ 17 ] Los efectos secundarios graves pueden incluir angioedema , problemas hepáticos, accidente cerebrovascular , psicosis , problemas cardíacos, suicidio y agresividad . [ 17 ] [ 30 ] Hay una falta de datos sobre su seguridad durante el embarazo ; a partir de 2019, su seguridad durante el embarazo y su uso durante la lactancia no es segura. [ 31 ] [ 32 ]

Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2002. [ 17 ] En 2023, fue el 161.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 3  millones de recetas. [ 33 ] [ 34 ]

Usos médicos

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

La atomoxetina está indicada para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [ 9 ] Está aprobada para su uso en niños, adolescentes y adultos. [ 9 ] Sin embargo, su eficacia no se ha estudiado en niños menores de seis años. [ 35 ] Una de las principales diferencias con los tratamientos estimulantes estándar para el TDAH es que no tiene un potencial de abuso conocido . [ 35 ] [ 36 ] Los metaanálisis y las revisiones sistemáticas han encontrado que la atomoxetina tiene una eficacia comparable y una tolerabilidad igual a la del metilfenidato en niños y adolescentes. En adultos, la eficacia y la tolerabilidad son equivalentes. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Los beneficios de la atomoxetina contra los síntomas del TDAH son dosis-dependientes hasta que se alcanza una meseta. [ 37 ]

Aunque su eficacia puede ser menor que la de la lisdexanfetamina , [ 38 ] hay algunas pruebas que respaldan su uso en combinación con estimulantes. [ 21 ] Los médicos pueden prescribir medicamentos no estimulantes, incluida la atomoxetina, cuando una persona tiene efectos secundarios molestos por los estimulantes; cuando un estimulante no fue efectivo; en combinación con un estimulante para aumentar la efectividad; [ 39 ] [ 40 ] cuando el costo de los estimulantes es prohibitivo; o cuando existe preocupación por el potencial de abuso de estimulantes en un paciente con antecedentes de trastorno por consumo de sustancias .

La atomoxetina, al igual que los estimulantes, parece reducir la labilidad emocional asociada al TDAH en adultos. [ 41 ]

Se cree que la atomoxetina alivia los síntomas del TDAH mediante la inhibición de la recaptación de norepinefrina y aumentando indirectamente los niveles de dopamina en la corteza prefrontal , [ 42 ] compartiendo entre el 70 y el 80 % de las regiones cerebrales con los estimulantes en sus efectos producidos. [ 43 ]

Los efectos terapéuticos iniciales de la atomoxetina suelen tardar de 1 a 4 semanas en hacerse evidentes. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] Pueden ser necesarias otras 2 a 4 semanas para que se observen los efectos terapéuticos completos. [ 47 ] [ 45 ] La respuesta progresiva puede ocurrir hasta 1 año o más. [ 46 ] [ 48 ] La dosis diaria total máxima recomendada en niños y adolescentes es de 70  mg y en adultos es de 100  mg. [ 9 ]

Otros usos

Síndrome de desconexión cognitiva

La atomoxetina puede utilizarse para tratar el síndrome de desconexión cognitiva (SDC), [ 19 ] ya que múltiples ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA) han demostrado que es un tratamiento eficaz. [ 19 ] [ 18 ] [ 20 ] Por el contrario, múltiples ECA han demostrado que responde mal al medicamento estimulante metilfenidato . [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]

Enuresis nocturna

La atomoxetina se ha estudiado en el tratamiento de la enuresis nocturna en niños y es eficaz para esta indicación. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

Somnolencia excesiva

La atomoxetina tiene efectos que promueven la vigilia y se utiliza fuera de indicación en el tratamiento de la somnolencia excesiva , por ejemplo, en la narcolepsia . [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]

Lesión cerebral traumática

La atomoxetina se usa a veces en el tratamiento del deterioro cognitivo y los síntomas del lóbulo frontal debido a afecciones como la lesión cerebral traumática (LCT). [ 62 ] [ 63 ] Se usa para tratar síntomas similares al TDAH, como problemas de atención sostenida , desinhibición, [ 64 ] falta de excitación , fatiga y depresión , incluidos los síntomas del síndrome de desconexión cognitiva . [ 62 ] Una revisión Cochrane de 2015 identificó solo un estudio de atomoxetina para LCT y no encontró efectos positivos. [ 65 ] Además de la LCT, se encontró que la atomoxetina era eficaz en el tratamiento del mutismo acinético después de una hemorragia subaracnoidea en un informe de caso . [ 63 ] [ 66 ]

Formularios disponibles

La atomoxetina está disponible en forma de cápsulas orales (10, 18, 25, 40, 60, 80 o 100 mg) y en solución oral (4 mg/mL). [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Se toma una o dos veces al día. [ 2 ] [ 3 ]  

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de la atomoxetina incluyen: [ 2 ] [ 35 ] [ 67 ]

Sin embargo, la etiqueta de la FDA indica que, en caso de enfermedad cardiovascular, la atomoxetina solo está contraindicada en casos de enfermedad cardiovascular grave. [ 2 ] No obstante, también indica que la atomoxetina debe usarse con precaución en personas con enfermedad cardiovascular. [ 2 ] Además, se debe considerar no usar atomoxetina en personas con anomalías cardíacas estructurales clínicamente significativas o graves, ya que esto podría aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares con la atomoxetina. [ 2 ]

Una precaución o contraindicación relativa es el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP2D6 , lo que puede requerir un ajuste de la dosis de atomoxetina. [ 2 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal , disminución del apetito , náuseas , disfunción eréctil , sensación de cansancio , mareos , [ 17 ] y retención urinaria . [ 68 ] Se ha descubierto que la atomoxetina aumenta modestamente la frecuencia cardíaca y la presión arterial . [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] Un metaanálisis de 2020 encontró que la atomoxetina se asoció con supresión del apetito , pérdida de peso e hipertensión , clasificándola como un "agente potencialmente menos preferido en función de la seguridad" para el tratamiento del TDAH. [ 72 ] [ 73 ] El fármaco puede producir insomnio como efecto secundario, especialmente en metabolizadores lentos de CYP2D6 , [ 69 ] [ 3 ] [ 74 ] pero tiene un menor riesgo general de insomnio que el metilfenidato o las anfetaminas . [ 3 ] [ 75 ] [ 76 ]

A partir de 2019, la seguridad durante el embarazo y la lactancia no está clara; [ 31 ] una revisión de 2018 afirmó que, "debido a la falta de datos, el médico tratante debería considerar suspender el tratamiento con atomoxetina en mujeres con TDAH durante el embarazo". [ 32 ]

Los efectos secundarios graves pueden incluir angioedema , problemas hepáticos , psicosis , problemas cardíacos, suicidio y agresión . [ 17 ] [ 30 ] La atomoxetina no parece aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular en adultos [ 77 ] ni el riesgo de muerte súbita . [ 71 ] Por otro lado, la etiqueta de la FDA señala que se han notificado casos de muerte súbita, accidente cerebrovascular y ataque cardíaco asociados con la atomoxetina y que tales complicaciones pueden ser más probables en personas con enfermedad cardiovascular preexistente. [ 2 ] El fármaco puede aumentar drásticamente la presión arterial en personas con insuficiencia autonómica central , incluso a dosis muy bajas. [ 78 ] Raramente, la atomoxetina puede causar daño hepático inducido por fármacos o insuficiencia hepática . [ 79 ] [ 2 ]

La atomoxetina puede aumentar la probabilidad de agresión y hostilidad en niños con TDAH, aunque tales eventos son raros. [ 80 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha emitido una advertencia de recuadro negro por comportamiento/ideación suicida . [ 81 ] Se han emitido advertencias similares en Australia. [ 35 ] [ 82 ] A diferencia de los medicamentos estimulantes, la atomoxetina no tiene riesgo de abuso ni potencial para causar efectos de abstinencia al suspenderse abruptamente. [ 35 ] [ 36 ] [ 83 ]

Se ha descubierto que la atomoxetina inhibe directamente las corrientes de potasio hERG con una concentración inhibitoria media máxima ( CI50 ) de 6300 nM, lo que tiene el potencial de causar arritmia . [ 84 ] [ 85 ] No se observaron cambios sustanciales en el intervalo QTc en un estudio clínico de atomoxetina en metabolizadores lentos de CYP2D6 . [ 2 ] [ 86 ] Sin embargo, no se pudieron descartar pequeños cambios, y hubo un ligero pero significativo aumento en el intervalo QTc con concentraciones más altas de atomoxetina. [ 2 ] [ 86 ] Se ha informado de prolongación del QT con atomoxetina a dosis terapéuticas y en casos de sobredosis ; se sugiere que la atomoxetina no se utilice con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT , concomitantemente con inhibidores de CYP2D6, y se debe tener precaución al usarla en metabolizadores lentos. [ 84 ] 

A diferencia de los agonistas de los receptores α2 - adrenérgicos como la guanfacina y la clonidina , el uso de atomoxetina puede interrumpirse abruptamente sin que se observen síntomas de abstinencia significativos. [ 35 ]

Sobredosis

La atomoxetina puede provocar complicaciones cardíacas, y una sobredosis grave requiere atención médica intensiva para evitar la muerte. [ 87 ]

Interacciones

La atomoxetina es un sustrato de CYP2D6 . [ 2 ] Se ha demostrado que el tratamiento concurrente con inhibidores potentes de CYP2D6 como bupropión , fluoxetina , paroxetina y quinidina aumenta sustancialmente la exposición a la atomoxetina, así como los niveles de N- desmetilatomoxetina y disminuye los niveles de 4-hidroxiatomoxetina. [ 88 ] [ 84 ] [ 89 ] [ 5 ] El bupropión aumentó la exposición a la atomoxetina 5,1 veces y disminuyó la exposición al 4-hidroxiatomoxetina- O -glucurónido 1,5 veces. [ 88 ] De manera similar, la paroxetina aumentó los niveles máximos de atomoxetina en estado estacionario 3,5 veces, la exposición total (durante 12 horas) 6,5 veces y la vida media de eliminación 2,5 veces. [ 3 ] Los hallazgos fueron análogos para la fluoxetina y la quinidina. [ 2 ] [ 5 ] Los inhibidores de CYP2D6 no parecen afectar el metabolismo de la atomoxetina en metabolizadores lentos de CYP2D6 . [ 2 ] [ 3 ] Puede ser necesario ajustar la dosis de atomoxetina en personas que toman inhibidores potentes de CYP2D6. [ 2 ] 

La atomoxetina no muestra inhibición ni inducción clínicamente importantes de las enzimas del citocromo P450 (CYP450), incluidas CYP1A2 , CYP3A , CYP2D6 y CYP2C9 . [ 2 ] [ 11 ] No afectó la farmacocinética del sustrato de CYP2D6, desipramina , mientras que aumentó la exposición al sustrato de CYP3A4 , midazolam, en solo un 15 %. [ 2 ] [ 11 ] La atomoxetina es un inhibidor de moderado a potente de la glicoproteína P. [ 5 ]

Otras interacciones farmacológicas destacables incluyen:

Los fármacos que afectan el pH gástrico no tienen efecto sobre la biodisponibilidad ni la farmacocinética de la atomoxetina. [ 9 ] [ 5 ]

La atomoxetina previene la liberación de norepinefrina inducida por anfetaminas y se ha descubierto que reduce los efectos estimulantes , euforizantes y simpaticomiméticos de la dextroanfetamina en humanos. [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ]

Farmacología

Farmacodinámica

La atomoxetina inhibe el transportador de norepinefrina presináptico (NET), impidiendo la recaptación de norepinefrina en todo el cerebro , además de inhibir la recaptación de dopamina en regiones cerebrales específicas como la corteza prefrontal , donde la expresión del transportador de dopamina (DAT) es mínima. [ 11 ] En ratas, la atomoxetina aumentó las concentraciones de catecolaminas en la corteza prefrontal sin alterar los niveles de dopamina en el estriado o el núcleo accumbens ; en contraste, se encontró que el metilfenidato , un inhibidor de la recaptación de dopamina (DRI), aumentaba los niveles de dopamina prefrontal, estriatal y accumbens en el mismo grado. [ 98 ] [ 97 ] Además de en ratas, también se ha encontrado que la atomoxetina induce una alteración similar del nivel de catecolaminas específica de la región en ratones. [ 99 ] La atomoxetina es selectiva para el NET sobre muchos otros objetivos . [ 3 ] [ 100 ] [ 101 ]

El estatus de la atomoxetina como inhibidor del transportador de serotonina (SERT) en dosis clínicas en humanos es incierto. Un estudio de imágenes PET en monos rhesus encontró que la atomoxetina ocupaba >90% y >85% del NET neuronal y SERT, respectivamente. [ 102 ] Sin embargo, estudios de microdiálisis en ratones y ratas no han encontrado un aumento de la serotonina extracelular en la corteza prefrontal después del tratamiento agudo o crónico con atomoxetina. [ 97 ] [ 99 ] Apoyando la selectividad de la atomoxetina, estudios en humanos no encontraron efectos sobre la captación de serotonina plaquetaria (un marcador de inhibición del SERT) pero sí una fuerte inhibición de los efectos presores de la tiramina (un marcador de inhibición del NET). [ 103 ] [ 104 ] Posteriormente, se encontró que la atomoxetina inhibía el NET de forma dosis-dependiente desde dosis bajas en humanos, pero no inhibía el SERT en un grado clínicamente significativo. [ 104 ] [ 105 ] Por el contrario, la venlafaxina inhibió de forma robusta el SERT, pero solo inhibió el NET a dosis altas. [ 104 ]

Se ha descubierto que la atomoxetina actúa como antagonista del receptor NMDA en neuronas corticales de rata a concentraciones terapéuticas ( IC 50 Tooltip concentración inhibitoria media máxima = ~3000  nM). [ 106 ] [ 107 ] Causa un bloqueo de canal abierto dependiente del uso y su sitio de unión se superpone con el sitio de unión de Mg 2+ . [ 106 ] [ 107 ] La capacidad de la atomoxetina para aumentar la tasa de disparo de la corteza prefrontal en ratas anestesiadas no pudo ser bloqueada por antagonistas de los receptores D 1 o α 1 -adrenérgicos , pero pudo ser potenciada por NMDA o un antagonista del receptor α 2 -adrenérgico , lo que sugiere un mecanismo glutamatérgico. [ 108 ] En ratas Sprague Dawley , la atomoxetina reduce el contenido de proteína NR2B sin alterar los niveles de transcripción. [ 109 ] La función aberrante del glutamato y del receptor NMDA se ha implicado en la etiología del TDAH . [ 110 ] [ 111 ]

La atomoxetina también inhibe reversiblemente las corrientes del canal de potasio rectificador interno acoplado a proteína G (GIRK) en ovocitos de Xenopus de manera dependiente de la concentración, independiente del voltaje e independiente del tiempo. [ 112 ] Los canales iónicos Kir 3.1 /3.2 se abren aguas abajo de la estimulación de M 2 , α 2 , D 2 y A 1 , así como otros receptores acoplados a G i . [ 112 ] Las concentraciones terapéuticas de atomoxetina están dentro del rango de interacción con los GIRK, especialmente en metabolizadores lentos de CYP2D6 . [ 112 ] No se sabe si esto contribuye a los efectos terapéuticos de la atomoxetina en el TDAH.

Se ha descubierto que inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje . [ 113 ] [ 114 ]

Se ha descubierto que la 4-hidroxiatomoxetina, el principal metabolito activo de la atomoxetina en los metabolizadores extensos de CYP2D6, tiene una afinidad submicromolar por los receptores opioides , actuando como antagonista en el receptor μ-opioide (MOR) y como agonista parcial en el receptor κ-opioide (KOR). [ 96 ] Las afinidades ( IC 50 Tooltip concentración inhibitoria media máxima ) de la 4-hidroxiatomoxetina fueron 164  nM para el MOR, 88  nM para el KOR, 1490  nM para el receptor δ-opioide (DOR) y >5000  nM para el receptor de nociceptina (ORL-1). [ 96 ] La atomoxetina en sí mostró afinidades dramáticamente menores (por ejemplo, de 25 a 50 veces). [ 96 ] Se desconoce si las acciones de la 4-hidroxiatomoxetina en los receptores opioides conducen a efectos adversos relacionados con el SNC con atomoxetina. [ 96 ]

La atomoxetina no altera la actividad locomotora en roedores, a diferencia de estimulantes como la anfetamina . [ 36 ] Además, la atomoxetina no produce autoadministración en monos, también a diferencia de estimulantes como la anfetamina. [ 36 ] El fármaco no produce efectos estimulantes, euforia ni efectos reforzadores en humanos, sino que aumenta las calificaciones negativas y desagradables en las dosis más altas evaluadas. [ 36 ]

Se ha descubierto que la atomoxetina aumenta los niveles de cortisol en humanos. [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ]

Farmacocinética

Niveles medios circulantes de atomoxetina (ng/mL) con 50  mg de atomoxetina en solución oral o cápsulas orales en adultos japoneses. [ 118 ] [ 119 ]

Absorción

La absorción de atomoxetina por vía oral es rápida y completa. [ 11 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 2 ] La biodisponibilidad absoluta del fármaco es del 63 al 94%. [ 11 ] [ 2 ] Esta está moderada por el metabolismo de primer paso y el estado del CYP2D6 , con metabolizadores lentos que tienen una biodisponibilidad del 94% y metabolizadores rápidos que tienen una biodisponibilidad del 63%. [ 11 ] [ 2 ] Se considera que los metabolizadores rápidos tienen una actividad normal del CYP2D6 y constituyen >90% de las personas, mientras que los metabolizadores lentos constituyen una pequeña minoría de hasta el 7%. [ 11 ] [ 69 ] [ 3 ] [ 2 ] La biodisponibilidad de atomoxetina no es diferente entre las formas de cápsula y solución . [ 5 ]

El tiempo para alcanzar los niveles máximos de atomoxetina es de 1 a 2  horas. [ 2 ] [ 3 ] Se ha informado que el tiempo para alcanzar los niveles máximos fue de 1,0  horas en metabolizadores extensos de CYP2D6 y de 2,5  horas en metabolizadores lentos de CYP2D6. [ 5 ] Tomar atomoxetina con alimentos no afecta su biodisponibilidad ni la exposición total , pero disminuye los niveles máximos en un 9 % con una comida típica y en un 37 % con un desayuno estándar rico en grasas. [ 11 ] [ 2 ] Además, los alimentos retrasan el tiempo para alcanzar los niveles máximos en 3  horas. [ 11 ] [ 2 ] La exposición a la atomoxetina aumenta proporcionalmente con dosis más altas en un rango de 10 a 120  mg por vía oral. [ 3 ] [ 11 ] [ 5 ] La exposición a la atomoxetina es proporcional al peso corporal , por lo que se requiere una dosificación normalizada por peso para producir una exposición equivalente. [ 11 ] [ 5 ]

En los metabolizadores lentos de CYP2D6, los niveles máximos de atomoxetina son de 5 a 6 veces más altos y la exposición total es de 8 a 10 veces más alta que en los metabolizadores extensos de CYP2D6. [ 2 ] [ 14 ] [ 5 ] [ 12 ] De manera similar, en adultos asiáticos homocigotos para el alelo hipoactivo CYP2D6*10 , los niveles máximos de atomoxetina fueron aproximadamente 1,5 veces más altos y la exposición total 2 veces más alta en comparación con los metabolizadores extensos. [ 11 ] [ 5 ] [ 12 ] Hay poca acumulación de atomoxetina con la administración repetida en los metabolizadores extensos de CYP2D6, pero una acumulación significativa en los metabolizadores lentos de CYP2D6. [ 11 ] [ 12 ] La farmacocinética de la atomoxetina, por ejemplo la vida media de eliminación , el volumen de distribución y el aclaramiento , son similares con una dosis única en comparación con el estado estacionario. [ 3 ]

Distribución

La atomoxetina se distribuye bien y su volumen de distribución es de 0,85 a 1,02  L/kg en metabolizadores extensos de CYP2D6 y de 2,25 L/kg en metabolizadores lentos de CYP2D6 , siendo su distribución equivalente al agua corporal total. [ 11 ] [ 3 ] [ 14 ] [ 2 ] La atomoxetina y sus metabolitos muestran una partición limitada en los glóbulos rojos . [ 11 ] La atomoxetina atraviesa la barrera hematoencefálica , y esto parece deberse principalmente a la difusión pasiva en lugar del transporte activo . [ 5 ] El fármaco no es un sustrato de la glicoproteína P. [ 5 ] Estudios en animales han encontrado que la atomoxetina y/o sus metabolitos pueden atravesar la placenta , pero la exposición fetal fue sustancialmente menor que la exposición materna. [ 11 ] De manera similar, solo una pequeña cantidad de atomoxetina y/o metabolitos se excretaron en la leche en animales. [ 11 ] 

La atomoxetina muestra una alta unión a proteínas plasmáticas del 98,7% y se une principalmente a la albúmina y, en menor medida, a la α1 -glicoproteína ácida y a la inmunoglobulina G (IgG). [ 11 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 2 ] [ 90 ] El metabolito de la atomoxetina, N- desmetilatomoxetina, de actividad limitada, se une a las proteínas plasmáticas en un 99,1%, mientras que su metabolito activo, 4-hidroxiatomoxetina, muestra una unión a proteínas plasmáticas del 66,6%, que es sustancialmente menor que la de la propia atomoxetina. [ 11 ] [ 5 ]

Metabolismo

La atomoxetina se metaboliza principalmente a través del metabolismo oxidativo . [ 11 ] [ 2 ] Las tres vías metabólicas principales incluyen la hidroxilación del anillo aromático principalmente por CYP2D6 pero también otras enzimas del citocromo P450 en 4-hidroxiatomoxetina, la hidroxilación bencílica por una enzima no especificada en 2-hidroximetilatomoxetina, y la N - desmetilación por CYP2C19 en N -desmetilatomoxetina. [ 11 ] [ 5 ] [ 12 ] Además, la N -desmetilatomoxetina sufre hidroxilación por CYP2D6 en N -desmetil-4-hidroxiatomoxetina. [ 11 ] Los metabolitos hidroxilados de la atomoxetina sufren glucuronidación a través de enzimas UDP-glucuroniltransferasa (UGT) para formar conjugados de glucurónido . [ 11 ] [ 5 ] [ 2 ]

Como se describió anteriormente, el metabolismo de primer paso de la atomoxetina es sustancialmente mayor, la biodisponibilidad es menor, los niveles máximos y la exposición total son mucho mayores, y la vida media de eliminación es mucho más larga en los metabolizadores lentos de CYP2D6 que en los metabolizadores extensos . [ 2 ] [ 11 ] [ 12 ] El metabolismo general de la atomoxetina es similar independientemente del estado de CYP2D6. [ 11 ] [ 3 ] [ 14 ] Además, la 4-hidroxiatomoxetina sigue siendo el principal metabolito de la atomoxetina independientemente del estado de CYP2D6. [ 11 ] [ 3 ] Pero las cantidades cuantitativas de los metabolitos de atomoxetina formados y sus tasas de formación son sustancialmente diferentes dependiendo del estado de CYP2D6. [ 11 ] [ 14 ] Los estudios con atomoxetina radiomarcada han demostrado que los niveles máximos de radiactividad son esencialmente los mismos entre los metabolizadores extensos de CYP2D6 y los metabolizadores lentos de CYP2D6. [ 11 ] Sin embargo, la exposición total a la radiactividad fue mayor y la vida media de eliminación de la radiactividad fue más larga (62  horas frente a 18  horas) en los metabolizadores lentos de CYP2D6 en comparación con los metabolizadores extensos de CYP2D6. [ 11 ] Los niveles circulantes de 4-hidroxiatomoxetina son aproximadamente el 1% de los niveles circulantes de atomoxetina en los metabolizadores extensos de CYP2D6 y aproximadamente el 0,1% de los niveles circulantes de atomoxetina en los metabolizadores lentos de CYP2D6. [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ] De manera similar, la N -desmetilatomoxetina circula en niveles mucho más bajos que la atomoxetina, alrededor del 5% de los de la atomoxetina en metabolizadores extensos de CYP2D6 y el 45% de los de la atomoxetina en metabolizadores lentos de CYP2D6. [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]

La 4-hidroxiatomoxetina muestra una afinidad similar por el transportador de norepinefrina (NET) que la atomoxetina, pero una afinidad mucho mayor por el transportador de serotonina (SERT) en comparación (con una afinidad por SERT ~14 veces menor que la afinidad por NET), mientras que la N -desmetilatomoxetina muestra una afinidad mucho menor por los transportadores de monoaminas (MAT) que la atomoxetina y la 4-hidroxiatomoxetina (con una afinidad por NET ~20 veces menor que la de la atomoxetina). [ 11 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 90 ] A pesar de las diferencias en el metabolismo de la atomoxetina, se ha dicho en las revisiones de la literatura que el estado de CYP2D6 no afecta la tolerabilidad y seguridad generales de la atomoxetina. [ 11 ] [ 69 ] [ 5 ] Sin embargo, los metabolizadores lentos sí mostraron un mayor aumento de la frecuencia cardíaca (+9,4–11  lpm frente a +5,0–7,5  lpm), aumento de la presión arterial (4,21  mm  Hg frente a 2,13  mm  Hg sistólica y 2,75  mg  Hg frente a 2,40  mm  Hg diastólica ) y mayor pérdida de peso (–1,2  kg frente a +0,8  mg) que los metabolizadores rápidos. [ 2 ] [ 11 ] [ 5 ] [ 12 ] Además, se ha descubierto que varios efectos secundarios , incluidos insomnio , sedación , pérdida de peso , estreñimiento , sequedad bucal , disfunción eréctil , sudoración excesiva y retención urinaria , entre otros, son aproximadamente el doble de frecuentes en los metabolizadores lentos en relación con los metabolizadores rápidos. [ 2 ] [ 69 ] [ 5 ] [ 12 ] Lo mismo ocurrió con las tasas de interrupción (11,2% frente a 6,3%). [ 2 ] En cuanto al ajuste de dosis para metabolizadores lentos de CYP2D6 o aquellos que toman inhibidores fuertes de CYP2D6 , la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) indica que esto puede ser necesario y proporciona instrucciones para ello,[ 2 ] mientras que las revisiones de la literatura afirman que no se considera necesario basándose en la experiencia de los ensayos clínicos. [ 11 ] [ 3 ]

Principales metabolitos de la atomoxetina en humanos. [ 11 ]

Eliminación

La atomoxetina y sus metabolitos se eliminan principalmente mediante excreción en la orina . [ 11 ] Menos del 3% de la atomoxetina se excreta sin cambios en la orina independientemente del estado de CYP2D6 , lo que indica un metabolismo extenso . [ 2 ] [ 11 ] [ 3 ] [ 15 ] En los metabolizadores extensos de CYP2D6 , que se consideran que tienen una actividad normal de CYP2D6, más del 96% de una dosis de atomoxetina radiomarcada se excreta en la orina en 24  horas y del 1 al 2% se excreta en las heces . [ 11 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 5 ] Por el contrario, en los metabolizadores lentos de CYP2D6 , la excreción es más lenta, con solo el 27% excretado después de 24  horas, la mayor parte de la radiactividad excretada en 72  horas y ~144  horas necesarias para la excreción completa. [ 11 ] [ 15 ] [ 5 ] Además, solo el 80% de la radiactividad se excreta en la orina, mientras que del 13 al 22% se excreta en las heces en los metabolizadores lentos de CYP2D6. [ 11 ] [ 14 ] El principal metabolito excretado de atomoxetina es el glucurónido de 4-hidroxiatomoxetina, que representa >80% de la dosis en la orina, pero <17% de la dosis en las heces. [ 2 ] [ 3 ] Las fracciones excretadas en la orina como 4-hidroxiatomoxetina y glucurónido de 4-hidroxiatomoxetina representan el 86% de una dosis en los metabolizadores extensos de CYP2D6, pero solo el 40% en los metabolizadores lentos de CYP2D6. [ 11 ] Los metabolizadores lentos de CYP2D6 excretan mayores cantidades de metabolitos menores de atomoxetina, a saber, N -desmetilatomoxetina y 2-hidroximetilatomoxetina y sus conjugados , que los metabolizadores rápidos. [ 11 ]

La semivida de eliminación de la atomoxetina es de 4,5 a 5,3  horas en metabolizadores extensos de CYP2D6. [ 2 ] [ 12 ] [ 13 ] Sin embargo, en metabolizadores lentos de CYP2D6, la semivida de la atomoxetina es de 19 a 21,6  horas, o aproximadamente 4 veces más larga en comparación. [ 2 ] [ 14 ] [ 12 ] [ 13 ] En metabolizadores extensos de CYP2D6, las semividas de la 4-hidroxiatomoxetina y la N -desmetilatomoxetina son similares en torno a las 6 a 8  horas, mientras que en metabolizadores lentos de CYP2D6, la semivida de la N -desmetilatomoxetina es mucho más larga en torno a las 33 a 40  horas. [ 2 ] [ 11 ] [ 13 ] Los niveles de atomoxetina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con atomoxetina a una dosis de 80  mg/día fueron de 6,6  ng/mL a las 8  horas posteriores a la dosis y de 1,4  ng/mL a las 24  horas posteriores a la dosis tras 2  semanas de administración. [ 5 ]

Química

La atomoxetina, o (−)-metil[(3 R )-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina, es un polvo blanco granular que es altamente soluble en agua.

Síntesis

Síntesis original de la sal de atomoxetina, patentada por Eli Lilly and Company [ 120 ] [ 121 ]

Detección en fluidos biológicos

La atomoxetina puede cuantificarse en plasma, suero o sangre total para distinguir entre metabolizadores rápidos y lentos en quienes reciben el fármaco con fines terapéuticos, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para colaborar en la investigación forense en un caso de sobredosis mortal. [ 122 ]

Historia

La atomoxetina se fabrica, comercializa y vende en los Estados Unidos como la sal de hidrocloruro (atomoxetina HCl) bajo la marca Strattera por Eli Lilly and Company , la empresa que solicitó la patente originalmente y que actualmente es propietaria de la patente en los EE. UU. La atomoxetina se concibió inicialmente para ser desarrollada como un antidepresivo, pero se descubrió que no era suficientemente eficaz para tratar la depresión. Sin embargo, se descubrió que era eficaz para el TDAH y fue aprobada por la FDA en 2002 para el tratamiento del TDAH. Su patente expiró en mayo de 2017. [ 123 ] El 12 de agosto de 2010, Lilly perdió una demanda que impugnaba su patente sobre Strattera, lo que aumentó la probabilidad de una entrada temprana de un genérico en el mercado estadounidense. [ 124 ] El 1  de septiembre de 2010, Sun Pharmaceuticals anunció que comenzaría a fabricar un genérico en los Estados Unidos. [ 125 ] Sin embargo, en una teleconferencia del 29 de julio de 2011, el presidente de Sun Pharmaceutical declaró: "Lilly ganó ese litigio en apelación, así que creo que [el Strattera genérico] se ha aplazado". [ 126 ] En 2017, la FDA aprobó la producción genérica de atomoxetina por parte de cuatro compañías farmacéuticas. [ 127 ]

Sociedad y cultura

Nombres

La atomoxetina se conocía originalmente como tomoxetina . Se le cambió el nombre para evitar errores de medicación , ya que el nombre puede confundirse con el tamoxifeno . [ 128 ]

En India, la atomoxetina se vende bajo marcas como Axetra, Axepta, Attera, Tomoxetin y Attentin. En Australia, Canadá, Italia, Portugal, Rumania, España, Suiza y Estados Unidos, se vende bajo la marca Strattera. En Francia, los hospitales la dispensan bajo la marca Strattera (no se comercializa en Francia). En la República Checa, se vende bajo marcas como Mylan. En Polonia, se vende bajo la marca Auroxetyn. En Indonesia, se vende bajo la marca Xenocy. En Irán, se vende bajo marcas como Stramox. En Brasil, se vende bajo la marca Atentah. En Turquía, se vende bajo las marcas Attex, Setinox y Atominex. En 2017, se aprobó una versión genérica en Estados Unidos. [ 127 ]

La atomoxetina no tiene riesgo de mal uso y no es una sustancia controlada . [ 36 ] [ 3 ]

Investigación

Además del tratamiento del TDAH, la atomoxetina estaba en desarrollo formal por Eli Lilly and Company para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [ 129 ] Sin embargo, el desarrollo para estas indicaciones se interrumpió. [ 129 ] El fármaco alcanzó la fase 3 de ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson antes de ser interrumpido. [ 129 ] Aunque no está aprobado para la depresión , la atomoxetina se ha estudiado y utilizado fuera de etiqueta en el tratamiento de esta afección, por ejemplo, como complemento de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y para tratar síntomas residuales como la fatiga , pero los datos son limitados. [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] También se ha estudiado y utilizado para tratar la depresión comórbida en personas con TDAH. [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ]

La atomoxetina se ha estudiado en el tratamiento del trastorno de ansiedad social , con resultados mixtos. [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] Se ha observado que el fármaco reduce los síntomas de ansiedad en niños y adolescentes con TDAH y trastornos de ansiedad comórbidos . [ 144 ]

La atomoxetina puede utilizarse en personas con TDAH y trastorno bipolar , aunque su uso no está bien establecido. [ 145 ] También se ha observado algún beneficio en personas con TDAH y autismo . [ 146 ] Al igual que otros inhibidores de la recaptación de norepinefrina, parece reducir los síntomas de ansiedad y depresión, aunque la investigación se ha centrado principalmente en grupos de pacientes específicos, como aquellos con TDAH concurrente [ 147 ] o dependencia de metanfetaminas . [ 148 ]

La atomoxetina se ha estudiado y utilizado en el tratamiento de la hipotensión ortostática . [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] Se ha informado que es más eficaz que la midodrina . [ 152 ] [ 153 ] El fármaco aumentó sinérgicamente la presión arterial en combinación con piridostigmina . [ 154 ] Sin embargo, aunque es eficaz en el tratamiento agudo, se ha observado taquifilaxia con la administración continua de atomoxetina. [ 149 ] [ 150 ] Las razones de esta tolerancia no están claras. [ 149 ]

Aunque el desarrollo para la enfermedad de Alzheimer se interrumpió, quizás debido a los resultados negativos de los ensayos, ha habido un interés continuo en la atomoxetina como posible tratamiento para esta enfermedad hasta 2025. [ 118 ] [ 155 ] También se ha estudiado para tratar el deterioro cognitivo leve o la enfermedad de Alzheimer prodrómica. [ 156 ]

La atomoxetina se está estudiando para el tratamiento de la apnea del sueño en combinación con otros fármacos, entre ellos oxibutinina o aroxibutinina , [ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] [ 160 ] trazodona , [ 161 ] [ 162 ] antimineralocorticoides como la espironolactona , [ 163 ] [ 164 ] un antagonista del receptor de orexina , [ 165 ] pimavanserina , [ 166 ] acetazolamida , [ 167 ] dronabinol (Δ 9 -tetrahidrocannabinol; THC), [ 168 ] fesoterodina , [ 169 ] y zolpidem . [ 170 ]

Se ha estudiado la atomoxetina para reducir el apetito y promover la pérdida de peso en personas con obesidad , con resultados mixtos. [ 171 ] [ 172 ]

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  170. ↑ Gadde KM, Yonish GM, Wagner HR, Foust MS, Allison DB (julio de 2006). "Atomoxetina para la reducción de peso en mujeres obesas: un ensayo controlado aleatorizado preliminar". Int J Obes (Lond) . 30 (7): 1138– 1142. doi : 10.1038/sj.ijo.0803223 . PMID 16418753 . 
  171. ↑ Ball MP, Warren KR, Feldman S, McMahon RP, Kelly DL, Buchanan RW (abril de 2011). "Ensayo controlado con placebo de atomoxetina para la reducción de peso en personas con esquizofrenia tratadas con clozapina u olanzapina". Clin Schizophr Relat Psychoses . 5 (1): 17– 25. doi : 10.3371/CSRP.5.1.3 . PMID 21459735 . 

Lecturas adicionales

  • Dean L (2015). "Terapia con atomoxetina y genotipo CYP2D6" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et  al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520366. ID de la biblioteca: NBK315951. Archivado del original el 26 de octubre de 2020. Recuperado el 7 de febrero de 2020 . 
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