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Articulo de referencia

ácido hialurónico

D -gluco)-(1→3)- D -glucuronoglycan"},"SystematicName":{"wt":"Poly{[(2''S'',3''R'',4''R'',5''S'',6''R'')-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4-diyl]oxy[(2''R'',3''R''...

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El ácido hialurónico ( / ˌ h aɪ . ə l j ʊəˈr ɒ n ɪ k / ; [ 1 ] [ 2 ] HA ; base conjugada hialuronato ), también llamado hialuronano , es un glicosaminoglicano aniónico no sulfatado ampliamente distribuido en los tejidos conectivos , epiteliales y nerviosos . Es único entre los glicosaminoglicanos, ya que no está sulfatado, se forma en la membrana plasmática en lugar del aparato de Golgi y puede ser muy grande: el HA sinovial humano tiene un tamaño promedio de aproximadamente7 MDa  por molécula, o alrededor de 20.000 monómeros de disacáridos , [ 3 ] mientras que otras fuentes mencionan3–4  MDa . [ 4 ]

Desde el punto de vista médico, el ácido hialurónico se utiliza para tratar la osteoartritis de rodilla y la sequedad ocular, para la reparación de heridas y como relleno cosmético.

Estos usos terapéuticos son posibles con modificaciones al HA, y aún se están desarrollando más. [ 5 ]

Una persona promedio de 70  kg (150  lb) tiene aproximadamente 15  gramos de hialuronano en el cuerpo, un tercio del cual se renueva (es decir, se degrada y se sintetiza) por día. [ 6 ]

Como uno de los componentes principales de la matriz extracelular , contribuye significativamente a la proliferación y migración celular , y está involucrado en la progresión de muchos tumores malignos . [ 7 ] [ 8 ] El ácido hialurónico también es un componente de la cápsula extracelular del estreptococo del grupo A , [ 9 ] y se cree que desempeña un papel en la virulencia . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Las modificaciones químicas del HA pueden mejorar ciertas propiedades como la biocompatibilidad, la permeación y la liberación sostenida de fármacos. [ 13 ] Los sitios de modificación comunes incluyen los grupos carboxilo, alcohol primario y N-acetilo. Estas modificaciones incluyen amidación, condensación de Ugi, esterificación y eterificación. [ 14 ]

Función fisiológica

Hasta finales de la década de 1970, el ácido hialurónico se describía como una molécula " gomosa ", un polímero de carbohidratos omnipresente que forma parte de la matriz extracelular. [ 15 ] Por ejemplo, el ácido hialurónico es un componente principal del líquido sinovial y se ha descubierto que aumenta su viscosidad . Junto con la lubricina , es uno de los principales componentes lubricantes del líquido. [ 16 ]

El ácido hialurónico es un componente importante del cartílago articular , donde se encuentra recubriendo cada célula ( condrocito ). Cuando los monómeros de agrecano se unen al hialuronano en presencia de HAPLN1 (proteína 1 de enlace entre ácido hialurónico y proteoglicanos), se forman grandes agregados con una alta carga negativa. Estos agregados absorben agua y son responsables de la elasticidad del cartílago (su resistencia a la compresión). El peso molecular (tamaño) del hialuronano en el cartílago disminuye con la edad, pero la cantidad aumenta. [ 17 ]

Se ha sugerido que el hialuronano desempeña un papel lubricante en los tejidos conectivos musculares, facilitando el deslizamiento entre las capas de tejido adyacentes. Se ha propuesto que un tipo particular de fibroblastos , incrustados en los tejidos fasciales densos , son células especializadas en la biosíntesis de la matriz rica en hialuronano. Su actividad relacionada podría estar implicada en la regulación de la capacidad de deslizamiento entre los tejidos conectivos musculares adyacentes. [ 18 ]

El ácido hialurónico también es un componente principal de la piel, donde participa en la reparación de los tejidos. Cuando la piel se expone a una cantidad excesiva de rayos UVB , se inflama ( quemadura solar ) y las células de la dermis dejan de producir tanto hialuronano y aumentan su degradación. Los productos de degradación del hialuronano se acumulan en la piel tras la exposición a los rayos UV . [ 19 ]

Si bien abunda en las matrices extracelulares , el hialuronano también contribuye a la hidrodinámica tisular, el movimiento y la proliferación celular, y participa en diversas interacciones con receptores de la superficie celular , especialmente con sus receptores primarios, CD44 y RHAMM . La sobreexpresión de CD44 se considera un marcador de activación celular en linfocitos . La contribución del hialuronano al crecimiento tumoral podría deberse a su interacción con CD44. El receptor CD44 participa en las interacciones de adhesión celular necesarias para las células tumorales. [ 20 ]

Aunque el hialuronano se une al receptor CD44, existen evidencias de que los productos de degradación del hialuronano transmiten su señal inflamatoria a través del receptor tipo Toll 2 ( TLR2 ), el TLR4 o ambos, TLR2 y TLR4, en macrófagos y células dendríticas . El TLR y el hialuronano desempeñan un papel en la inmunidad innata .

Existen limitaciones, incluida la pérdida in vivo de este compuesto, lo que limita la duración del efecto. [ 21 ]

Reparación de heridas

Como componente principal de la matriz extracelular , el ácido hialurónico desempeña un papel fundamental en la regeneración tisular , la respuesta inflamatoria y la angiogénesis , fases de la reparación de heridas . [ 22 ] Sin embargo, hasta 2023, las revisiones sobre su efecto en la cicatrización de heridas crónicas, incluidas quemaduras , úlceras del pie diabético o reparaciones quirúrgicas de la piel, muestran evidencia insuficiente o solo evidencia limitada de investigación clínica positiva . [ 22 ] [ 23 ]

También existe evidencia limitada que sugiere que el ácido hialurónico puede ser beneficioso para la cicatrización de úlceras y puede ayudar en cierta medida con el control del dolor. [ 23 ] El ácido hialurónico se combina con agua y se hincha para formar un gel , lo que lo hace útil en tratamientos de la piel como relleno dérmico para arrugas faciales ; su efecto dura aproximadamente de 6 a 12 meses, y el tratamiento cuenta con la aprobación regulatoria de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . [ 24 ]

Granulación

El tejido de granulación es el tejido conectivo fibroso perfundido que reemplaza un coágulo de fibrina en las heridas en proceso de cicatrización. Generalmente crece desde la base de la herida y puede rellenar heridas de casi cualquier tamaño. El ácido hialurónico (HA) es abundante en la matriz del tejido de granulación. Diversas funciones celulares esenciales para la reparación tisular pueden atribuirse a esta red rica en HA. Estas funciones incluyen la facilitación de la migración celular hacia la matriz provisional de la herida, la proliferación celular y la organización de la matriz del tejido de granulación. El inicio de la inflamación es crucial para la formación del tejido de granulación; por lo tanto, el papel proinflamatorio del HA, como se mencionó anteriormente, también contribuye a esta etapa de la cicatrización. [ 25 ]

migración celular

La migración celular es esencial para la formación del tejido de granulación. [ 26 ] La etapa temprana del tejido de granulación está dominada por una matriz extracelular rica en HA, que se considera un entorno propicio para la migración de células hacia esta matriz de herida temporal. [ 26 ] El HA proporciona una matriz hidratada abierta que facilita la migración celular, mientras que, en el último escenario, la migración dirigida y el control de los mecanismos celulares relacionados están mediados a través de la interacción celular específica entre el HA y los receptores de HA de la superficie celular. [ 26 ] Forma enlaces con varias proteínas quinasas asociadas con la locomoción celular, por ejemplo, la quinasa regulada por señales extracelulares , la quinasa de adhesión focal y otras tirosina quinasas no receptoras . [ 26 ] Durante el desarrollo fetal, la ruta de migración a través de la cual migran las células de la cresta neural es rica en HA. El HA está estrechamente asociado con el proceso de migración celular en la matriz del tejido de granulación, y los estudios muestran que el movimiento celular puede ser inhibido, al menos parcialmente, por la degradación del HA o el bloqueo de la ocupación del receptor de HA. [ 26 ]

Al proporcionar la fuerza dinámica a la célula, se ha demostrado que la síntesis de HA también se asocia con la migración celular. [ 26 ] Básicamente, el HA se sintetiza en la membrana plasmática y se libera directamente al medio extracelular. [ 26 ] Esto puede contribuir al microambiente hidratado en los sitios de síntesis y es esencial para la migración celular al facilitar el desprendimiento celular. [ 26 ]

Cicatrización de la piel

El ácido hialurónico (HA) desempeña un papel importante en la epidermis normal . Además, gracias a varias de sus propiedades, el HA tiene funciones cruciales en el proceso de reepitelización. Entre ellas, se incluyen su papel como componente integral de la matriz extracelular de los queratinocitos basales , principales constituyentes de la epidermis; su capacidad para neutralizar radicales libres ; y su función en la proliferación y migración de los queratinocitos.

En la piel normal, el HA se encuentra en concentraciones relativamente altas en la capa basal de la epidermis, donde se encuentran los queratinocitos proliferantes. [ 27 ] El CD44 se localiza junto con el HA en la capa basal de la epidermis, donde además se ha demostrado que se expresa preferentemente en la membrana plasmática que da a las bolsas de matriz ricas en HA. [ 28 ] Mantener el espacio extracelular y proporcionar una estructura abierta e hidratada para el paso de nutrientes son las principales funciones del HA en la epidermis. Un informe encontró que el contenido de HA aumenta en presencia de ácido retinoico (vitamina A). [ 27 ] Los efectos propuestos del ácido retinoico contra el fotodaño y el fotoenvejecimiento de la piel pueden estar correlacionados, al menos en parte, con un aumento del contenido de HA en la piel, lo que da lugar a una mayor hidratación del tejido. Se ha sugerido que la propiedad de eliminación de radicales libres del HA contribuye a la protección contra la radiación solar, lo que apoya el papel del CD44 como receptor de HA en la epidermis.

El ácido hialurónico (HA) epidérmico también actúa como modulador en el proceso de proliferación de queratinocitos, esencial para la función epidérmica normal, así como durante la reepitelización en la reparación tisular. En el proceso de cicatrización de heridas, el HA se expresa en el margen de la herida, en la matriz del tejido conectivo y se localiza junto con la expresión de CD44 en los queratinocitos migrantes.

Usos médicos

El ácido hialurónico ha sido aprobado por la FDA para tratar la osteoartritis de rodilla mediante inyección intraarticular . [ 29 ] Una revisión de 2012 mostró que la calidad de los estudios que respaldan este uso era mayoritariamente deficiente, con una ausencia general de beneficios significativos, y que la inyección intraarticular de HA podría causar efectos adversos . [ 30 ] Un metaanálisis de 2020 encontró que la inyección intraarticular de HA de alto peso molecular mejoró tanto el dolor como la función en personas con osteoartritis de rodilla. [ 31 ]

El ácido hialurónico se ha utilizado para tratar el ojo seco . [ 32 ] El ácido hialurónico es un ingrediente común en los productos para el cuidado de la piel . [ 33 ] El ácido hialurónico se utiliza como relleno dérmico en cirugía cosmética. [ 34 ] Normalmente se inyecta utilizando una aguja hipodérmica clásica afilada o una microcánula . Algunos estudios han sugerido que el uso de microcánulas puede reducir significativamente las embolias vasculares durante las inyecciones. [ 35 ] [ 36 ] Actualmente, el ácido hialurónico se utiliza como relleno de tejidos blandos debido a su biocompatibilidad y posible reversibilidad utilizando hialuronidasa . [ 37 ] [ 35 ] Las complicaciones incluyen la sección de nervios y microvasos , dolor y hematomas . Algunos efectos secundarios también pueden aparecer en forma de eritema, picazón y oclusión vascular; La oclusión vascular es el efecto secundario más preocupante debido a la posibilidad de necrosis cutánea, o incluso ceguera en un paciente. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 35 ] En algunos casos, los rellenos de ácido hialurónico pueden provocar una reacción granulomatosa a cuerpo extraño . [ 42 ]

El ácido hialurónico se utiliza para desplazar los tejidos que van a ser sometidos a radiación, por ejemplo, en una opción de tratamiento para algunos cánceres de próstata. [ 43 ]

Fuentes

El ácido hialurónico se puede obtener mediante tres procesos principales: a partir de fuentes animales, mediante la producción microbiana de ácido hialurónico y mediante síntesis química.

El HA fue extraído originalmente del humor vítreo bovino (gel del ojo de una vaca) por Meyer y Palmer en 1934. [ 44 ] Posteriormente, también se aisló de la piel de cerdo, la piel humana y la cresta de gallo. [ 45 ] [ 46 ] La fuente animal más común es la cresta de gallo, debido a que es un subproducto de la industria cárnica . [ 47 ]

Sin embargo, desafíos como los bajos rendimientos, los altos costos de producción y los problemas éticos asociados con el HA derivado de animales han impulsado el desarrollo de métodos de producción microbiana para el HA. [ 48 ]

Estructura

El ácido hialurónico es un polímero de disacáridos , que están compuestos de ácido D -glucurónico y N -acetil- D -glucosamina , unidos mediante enlaces glucosídicos β-(1→4) y β-(1→3) alternados . El ácido hialurónico puede tener una longitud de 25.000 repeticiones de disacáridos. Los polímeros de ácido hialurónico pueden variar en tamaño desdeDe 5000 a 20 000 000 Da  in vivo . El peso molecular promedio en el líquido sinovial humano es de 3 a 4 millones de Da, y el ácido hialurónico purificado del cordón umbilical humano es de 3 140 000 Da; [ 4 ] otras fuentes mencionan un peso molecular promedio de 7 millones de Da para el líquido sinovial. [ 3 ] En un principio se pensó que el ácido hialurónico contenía silicio , [ 49 ] pero posteriormente se descubrió que esto se debía a la contaminación durante el procesamiento. [ 50 ]

El ácido hialurónico es energéticamente estable, en parte debido a la estereoquímica de sus disacáridos componentes. [ 51 ] Los grupos voluminosos en cada molécula de azúcar se encuentran en posiciones estéricamente favorables, mientras que los hidrógenos más pequeños adoptan las posiciones axiales menos favorables. [ 51 ]

El ácido hialurónico en soluciones acuosas se autoasocia para formar cúmulos transitorios en solución. [ 52 ] Si bien se considera una cadena polimérica polielectrolítica, el ácido hialurónico no presenta el pico polielectrolítico, lo que sugiere la ausencia de una escala de longitud característica entre las moléculas de ácido hialurónico y la aparición de un agrupamiento fractal, debido a la fuerte solvatación de estas moléculas. [ 52 ]

Síntesis biológica

El ácido hialurónico es sintetizado por una clase de proteínas de membrana integrales llamadas hialuronano sintasas , de las cuales los vertebrados tienen tres tipos: HAS1 , HAS2 y HAS3 . Estas enzimas alargan el hialuronano añadiendo repetidamente ácido D -glucurónico y N -acetil- D -glucosamina al polisacárido naciente a medida que se extruye a través del transportador ABC a través de la membrana celular hacia el espacio extracelular. [ 53 ] El término fasciocito se acuñó para describir células similares a fibroblastos que sintetizan HA. [ 54 ] [ 55 ]

Se ha demostrado que la síntesis de ácido hialurónico es inhibida por la 4-metilumbeliferona ( himecromona ), un derivado de la 7-hidroxi-4-metilcumarina. [ 56 ] Esta inhibición selectiva (sin inhibir otros glicosaminoglicanos ) puede resultar útil para prevenir la metástasis de células tumorales malignas. [ 57 ] Existe una inhibición por retroalimentación de la síntesis de hialuronano por hialuronano de bajo peso molecular (<500 kDa) a altas concentraciones, pero hay estimulación por hialuronano de alto peso molecular (>500 kDa) cuando se prueba en fibroblastos sinoviales humanos cultivados. [ 58 ]

Recientemente, Bacillus subtilis ha sido modificado genéticamente para cultivar una fórmula patentada que produce hialuronanos, [ 59 ] en un proceso patentado que produce un producto de grado humano.

Fasciocitos

Un fasciocito es un tipo de célula biológica que produce matriz extracelular rica en hialuronano y modula el deslizamiento de las fascias musculares . [ 54 ]

Los fasciocitos son células similares a los fibroblastos que se encuentran en las fascias. Tienen forma redondeada, núcleos más redondos y prolongaciones celulares menos alargadas que los fibroblastos. Los fasciocitos se agrupan a lo largo de las superficies superior e inferior de la capa fascial.

Los fasciocitos producen hialuronano, que regula el deslizamiento fascial. [ 54 ]

Mecanismo biosintético

El ácido hialurónico (AH) es un glicosaminoglicano (GAG) lineal, un polímero aniónico con consistencia de gel, presente en la matriz extracelular de los tejidos epiteliales y conectivos de los vertebrados. Forma parte de una familia de polisacáridos aniónicos lineales de estructura compleja. [ 8 ] Los grupos carboxilato presentes en la molécula le confieren una carga negativa, lo que permite su unión eficaz al agua y lo hace valioso para productos cosméticos y farmacéuticos. [ 60 ]

El HA consiste en disacáridos repetitivos de ácido β4-glucurónico (GlcUA)-β3- N -acetilglucosamina (GlcNAc), y es sintetizado por las hialuronano sintasas (HAS), una clase de proteínas de membrana integrales que producen las longitudes de cadena uniformes y bien definidas características del HA. [ 60 ] Existen tres tipos de HAS en vertebrados: HAS1, HAS2, HAS3; cada uno de ellos contribuye a la elongación del polímero de HA. [ 8 ] Para que se cree una cápsula de HA, esta enzima debe estar presente porque polimeriza precursores de UDP-azúcar en HA. Los precursores de HA se sintetizan fosforilando primero la glucosa por la hexocinasa, produciendo glucosa-6-fosfato, que es el principal precursor de HA. [ 61 ] Luego, se toman dos rutas para sintetizar UDP-n-acetilglucosamina y ácido UDP-glucurónico, que reaccionan para formar HA. La glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato mediante la enzima hasE (fosfoglucoisomerasa) o en glucosa-1-fosfato mediante la enzima pgm (α-fosfoglucomutasa), donde ambas experimentan conjuntos diferentes de reacciones. [ 61 ]

El ácido UDP-glucurónico y la UDP-n-acetilglucosamina se unen para formar HA a través de hasA (HA sintasa). [ 60 ]

Precursor 1: Síntesis del ácido UDP-glucurónico

Síntesis del ácido UDP-glucurónico

El ácido UDP-glucurónico se forma a partir de la enzima hasC (UDP-glucosa pirofosforilasa) que convierte la glucosa-1-P en UDP-glucosa, la cual luego reacciona con hasB (UDP-glucosa deshidrogenasa) para formar ácido UDP-glucurónico. [ 60 ]

Precursor 2: Síntesis de UDP-N-acetilglucosamina

Síntesis de N-acetilglucosamina

La vía metabólica a partir de la fructosa-6-P utiliza la enzima glmS (amidotransferasa) para formar glucosamina-6-P. Posteriormente, la enzima glmM (mutasa) reacciona con este producto para formar glucosamina-1-P. La enzima hasD (acetiltransferasa) la convierte en n-acetilglucosamina-1-P y, finalmente, la enzima hasD (pirofosforilasa) transforma este producto en UDP-n-acetilglucosamina. [ 61 ]

Paso final de la síntesis de HA

Paso final: Dos disacáridos forman ácido hialurónico.

El ácido UDP-glucurónico y la UDP-n-acetilglucosamina se unen para formar HA a través de hasA (HA sintasa), completando así la síntesis. [ 61 ]

Degradación

El ácido hialurónico puede ser degradado por una familia de enzimas llamadas hialuronidasas . En humanos, existen al menos siete tipos de enzimas similares a la hialuronidasa, varias de las cuales son supresoras de tumores . Los productos de degradación del hialuronano, los oligosacáridos y el hialuronano de muy bajo peso molecular, exhiben propiedades proangiogénicas. [ 62 ] Además , estudios recientes mostraron que los fragmentos de hialuronano, y no la molécula nativa de alto peso molecular, pueden inducir respuestas inflamatorias en macrófagos y células dendríticas en lesiones tisulares y en trasplantes de piel. [ 63 ] [ 64 ]

El hialuronano también puede degradarse mediante reacciones no enzimáticas. Estas incluyen hidrólisis ácida y alcalina , desintegración ultrasónica , descomposición térmica y degradación por oxidantes . [ 65 ]

Etimología

El término ácido hialurónico deriva de hyalos (del griego hyalos, que significa vítreo, parecido al vidrio) y ácido urónico [ 66 ] porque fue aislado por primera vez del humor vítreo y posee un alto contenido de ácido urónico. El término hialuronato se refiere a la base conjugada del ácido hialurónico. Dado que la molécula suele existir in vivo en su forma polianiónica , se la conoce comúnmente como hialuronano [ 67 ] .

Historia

El ácido hialurónico fue obtenido por primera vez por Karl Meyer y John Palmer en 1934 a partir del cuerpo vítreo del ojo de una vaca. [ 68 ] El primer producto biomédico de hialuronano, Healon, fue desarrollado en las décadas de 1970 y 1980 por Pharmacia , [ 69 ] y aprobado para su uso en cirugía ocular (es decir, trasplante de córnea , cirugía de cataratas, cirugía de glaucoma y cirugía para reparar el desprendimiento de retina ). Otras compañías biomédicas también producen marcas de hialuronano para cirugía oftálmica . [ 70 ]

El ácido hialurónico nativo tiene una vida media relativamente corta (como se ha demostrado en conejos) [ 71 ] , por lo que se han empleado diversas técnicas de fabricación para extender la longitud de la cadena y estabilizar la molécula para su uso en aplicaciones médicas. La introducción de enlaces cruzados a base de proteínas, [ 72 ] la introducción de moléculas captadoras de radicales libres como el sorbitol y la estabilización mínima de las cadenas de HA mediante agentes químicos como el NASHA (ácido hialurónico estabilizado no animal) [ 73 ] son ​​técnicas que se han utilizado para preservar su vida útil. [ 74 ]

A finales de la década de 1970, la implantación de lentes intraoculares solía ir seguida de un edema corneal grave , debido al daño de las células endoteliales durante la cirugía. Era evidente la necesidad de un lubricante fisiológico, transparente y viscoso para prevenir dicho raspado de las células endoteliales. [ 75 ] [ 76 ]

Otros animales

El hialuronano se utiliza en el tratamiento de trastornos articulares en caballos , en particular en aquellos que participan en competiciones o realizan trabajos pesados. Está indicado para disfunciones de las articulaciones carpiana y del menudillo , pero no cuando se sospecha sepsis articular o fractura. Se utiliza especialmente para la sinovitis asociada a la osteoartritis equina. Puede inyectarse directamente en la articulación afectada o por vía intravenosa para trastornos menos localizados. Puede causar un ligero aumento de la temperatura articular si se inyecta directamente, pero esto no afecta al resultado clínico. El medicamento administrado intraarticularmente se metaboliza completamente en menos de una semana. [ 77 ]

Según la normativa canadiense, el hialuronano presente en la preparación HY-50 no debe administrarse a animales destinados al sacrificio para el consumo de carne de caballo . [ 78 ] En Europa, sin embargo, no se considera que dicha preparación tenga tal efecto, y la comestibilidad de la carne de caballo no se ve afectada. [ 79 ]

Investigación

Debido a su acumulación en las células epiteliales de las vías respiratorias en diversas enfermedades respiratorias , como la COVID-19 , la fibrosis quística , la gripe y la sepsis , el ácido hialurónico está siendo estudiado como un posible mediador de los mecanismos inflamatorios pulmonares , desde 2022. [ 80 ]

La alta biocompatibilidad del ácido hialurónico y su presencia común en la matriz extracelular de los tejidos indican su posible uso como andamio de biomaterial en ingeniería de tejidos . [ 81 ] En particular, grupos de investigación han encontrado que las propiedades del hialuronano para la ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa pueden mejorarse con la reticulación, produciendo un hidrogel. La reticulación puede permitir una forma deseada, así como administrar moléculas terapéuticas a un huésped. [ 82 ] El hialuronano puede reticularse mediante la unión de tioles (ver tiómeros ) (nombres comerciales: Extracel, HyStem), [ 83 ] hexadecilamidas (nombre comercial: Hymovis), [ 84 ] y tiraminas (nombre comercial: Corgel). [ 85 ] El hialuronano también puede reticularse directamente con formaldehído (nombre comercial: Hylan-A) o con divinilsulfona (nombre comercial: Hylan-B). [ 86 ] El ácido hialurónico también puede reticularse con un agente reticulante bifuncional, el éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE), utilizando un mezclador acústico resonante durante un período de tiempo que oscila entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 10 minutos. [ 87 ]

Debido a su capacidad para regular la angiogénesis estimulando la proliferación de células endoteliales in vitro, el hialuronano puede utilizarse para crear hidrogeles para estudiar la morfogénesis vascular. [ 88 ]

Las investigaciones muestran que el metabolismo anormal del ácido hialurónico (AH) es un factor importante en la progresión tumoral. [ 89 ] [ 90 ] La interacción entre el AH y los fragmentos de AH con las células tumorales podría activar las vías de señalización posteriores, promoviendo la proliferación , adhesión , migración e invasión celular , e induciendo la angiogénesis , la linfangiogénesis , la transición epitelio-mesenquimal, la propiedad similar a la de las células madre y la quimiorradiorresistencia en los cánceres digestivos. [ 91 ]

Modificaciones químicas

El propósito general de las modificaciones del HA es mejorar ciertas propiedades como la biocompatibilidad, la permeación y la liberación sostenida de fármacos. [ 92 ] También se puede modificar para probar la funcionalidad de ciertos grupos, como los grupos carboxilo o hidroxilo. [ 93 ] Estas mejoras del HA se logran a través de la reticulación y la bioconjugación con diversas moléculas, como derivados de ácidos, cetonas, aldehídos, biopolímeros y sondas. [ 94 ] [ 92 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 14 ]

En el HA existen tres sitios que pueden modificarse: el grupo carboxilo (COOH), el grupo hidroxilo (OH) y el grupo N-acetilo (NHCOH3). Las modificaciones del grupo carboxilo incluyen amidación, condensación de Ugi y formación de ésteres. Las modificaciones del grupo hidroxilo incluyen formación de éteres, formación de hemiacetales, formación de ésteres, formación de carbamatos y oxidación con periodato de sodio. Las modificaciones del grupo N-acetilo incluyen desacetilación, seguida de amidación o condensación de Ugi. [ 14 ]

Modificaciones de ácidos carboxílicos (COOH)

amidación

El HA puede conjugarse con polímeros y sondas en el grupo carboxilo mediante una reacción de amidación que involucra 1-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]-carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS). [ 14 ] Esta reacción se lleva a cabo en agua y se utiliza para formar intermedios más resistentes a la hidrólisis y no reordenables que evitan la formación del subproducto irreversible N-acilurea, impidiendo así la formación del enlace amida. [ 14 ]

El grupo amida en esta reacción también puede modificarse para contener un grupo tiol, lo que permite que los tioles se unan covalentemente al HA. [ 95 ] La modificación con tioles puede mejorar muchas propiedades del HA, como la biocompatibilidad, la permeación y la liberación sostenida de un fármaco. [ 92 ] Esto se debe a que, en presencia de componentes biológicos, los tioles muestran una gran cantidad de quimioselectividad y capacidad de entrecruzamiento. [ 94 ]

Condensación de Ugi

También se puede utilizar una reacción de condensación de Ugi en el grupo carboxilo empleando diamina, formaldehído e isocianuro de ciclohexilo a un pH bajo. Esta reacción produce enlaces diamida entre las cadenas de polisacáridos. [ 14 ]

Esterificación

El HA puede reaccionar con un epóxido como el metacrilato de glicidilo y la trietilamina en agua para formar estos enlaces éster. Los haluros de alquilo, los tosilatos y el diazometano también pueden utilizarse para crear enlaces éster, pero esta reacción requiere convertir la sal sódica nativa del HA en su sal de TBA, lo que puede llevar mucho tiempo. [ 14 ] Estas reacciones de esterificación en el grupo carboxilo generalmente requieren un pH bajo. [ 14 ] Existen muchos tipos diferentes de reacciones de esterificación tanto en los grupos carboxilo como hidroxilo. [ 14 ]

Modificaciones de hidroxilo (OH)

Esterificación

El HA puede formar enlaces éster en los grupos hidroxilo en la reacción del metacrilato de glicidilo, pero esa reacción es reversible, mientras que la esterificación del epóxido carboxílico no lo es. [ 14 ] Algunas reacciones de esterificación pueden ser más rápidas en el grupo hidroxilo que en el grupo carboxilo (6 h frente a 24 h). [ 14 ] Sin embargo, muchas reacciones de esterificación en el grupo hidroxilo requieren un pH muy alto (>10). [ 14 ]

Formación de éter

Los métodos comunes de formación de éteres son mediante la apertura de epóxidos, como con butanodiol-diglicidil éter (BDDE) [ 97 ] o 1,2,3,4-diepoxibutano [ 98 ] , así como otros reticulantes como la divinil sulfona (DVS) [ 99 ] y el sulfuro de etileno [ 100 ] . Estos enlaces éter son estables a la hidrólisis, lo que proporciona una integridad a largo plazo.

Modificaciones de N-acetilo (NHCOH3)

Desacetilación

Las modificaciones del grupo N-acetilo implican primero la desacetilación, que produce un grupo amino. La desacetilación se suele lograr mediante hidrazinólisis del HA utilizando sulfato de hidrazina. Sin embargo, esto puede provocar la fragmentación de la molécula de HA, por lo que no se prefieren las modificaciones en este sitio. [ 101 ]

amidación

Después de la desacetilación, el grupo amino puede reaccionar con una variedad de electrófilos o con un ácido carboxílico mediante amidación. [ 14 ]

Condensación de Ugi

Los grupos amina del HA desacetilado también pueden utilizarse para la reticulación mediante condensación de Ugi. [ 96 ]

Véase también

  • El hialuronato de sodio es la sal sódica del ácido hialurónico, un glicosaminoglicano presente en diversos tejidos conectivos humanos.
  • Producción microbiana de ácido hialurónico : proceso mediante el cual se utilizan microorganismos en la fermentación para sintetizar ácido hialurónico.
  • Ácido algurónico , nombre comercial de una mezcla de polisacáridos producidos por microalgas. Inhibe la producción de enzimas que degradan el ácido hialurónico.
  • Bloomage , una empresa de biomateriales con sede en China, se especializa principalmente en ácido hialurónico y otros productos con sustancias bioactivas.

Referencias

  1. ↑ "Ácido hialurónico | Definición de ácido hialurónico según el Diccionario Oxford" . Diccionarios Lexico | Inglés . Archivado del original el 6 de octubre de 2019.
  2. ↑ "Ácido hialurónico" . wordreference.com .
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