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cresta neural

La cresta neural es una estructura en forma de cresta que se forma transitoriamente entre el ectodermo epidérmico y la placa neural durante el desarrollo de los vertebrados . La...

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La cresta neural es una estructura en forma de cresta que se forma transitoriamente entre el ectodermo epidérmico y la placa neural durante el desarrollo de los vertebrados . Las células de la cresta neural se originan a partir de esta estructura mediante la transición epitelio-mesenquimal y, a su vez, dan lugar a un linaje celular diverso, que incluye melanocitos , cartílago y hueso craneofacial , músculo liso , dentina , neuronas periféricas y entéricas , médula suprarrenal y glía . [ 1 ] [ 2 ]

Tras la gastrulación , la cresta neural se especifica en el límite entre la placa neural y el ectodermo no neural . Durante la neurulación , los bordes de la placa neural, también conocidos como pliegues neurales , convergen en la línea media dorsal para formar el tubo neural . [ 3 ] Posteriormente, las células de la cresta neural de la placa del techo del tubo neural experimentan una transición epitelial-mesenquimal , desprendiéndose del neuroepitelio y migrando a través de la periferia, donde se diferencian en diversos tipos celulares. [ 1 ] La aparición de la cresta neural fue importante en la evolución de los vertebrados porque muchos de sus derivados estructurales son características definitorias del clado vertebrado . [ 4 ]

El desarrollo de la cresta neural se basa en una red de regulación génica , descrita como un conjunto de señales interactivas, factores de transcripción y genes efectores posteriores , que confieren características celulares como la multipotencia y la capacidad migratoria. [ 5 ] Comprender los mecanismos moleculares de la formación de la cresta neural es importante para nuestro conocimiento de las enfermedades humanas debido a su contribución a múltiples linajes celulares . Las anomalías en el desarrollo de la cresta neural causan neurocristopatías , que incluyen afecciones como la displasia frontonasal , el síndrome de Waardenburg-Shah y el síndrome de DiGeorge . [ 1 ]

Definir los mecanismos del desarrollo de la cresta neural puede revelar información clave sobre la evolución de los vertebrados y las neurocristopatías .

Historia

La cresta neural fue descrita por primera vez en el embrión de pollo por Wilhelm His Sr. en 1868 como "el cordón intermedio" (Zwischenstrang) debido a su origen entre la placa neural y el ectodermo no neural. [ 1 ] Denominó al tejido "cresta ganglionar", ya que su destino final era cada lado lateral del tubo neural, donde se diferenciaba en ganglios espinales. [ 6 ] Durante la primera mitad del siglo XX, la mayor parte de la investigación sobre la cresta neural se realizó utilizando embriones de anfibios, lo cual fue revisado por Hörstadius (1950) en una conocida monografía. [ 7 ]

Las técnicas de marcaje celular impulsaron la investigación sobre la cresta neural, ya que permitieron visualizar la migración del tejido a lo largo del desarrollo embrionario. En la década de 1960, Weston y Chibon utilizaron el marcaje radioisotópico del núcleo con timidina tritiada en embriones de pollo y anfibio, respectivamente. Sin embargo, este método presenta inconvenientes en cuanto a la estabilidad, puesto que la señal se diluye cada vez que la célula marcada se divide. También se han desarrollado técnicas modernas de marcaje celular, como el dextrano lisinado con rodamina y el colorante vital diI, para marcar transitoriamente los linajes de la cresta neural. [ 6 ]

El sistema de marcaje de polluelos de codorniz, ideado por Nicole Le Douarin en 1969, fue otra técnica fundamental utilizada para rastrear las células de la cresta neural. [ 8 ] [ 9 ] Las quimeras , generadas mediante trasplante, permitieron a los investigadores distinguir las células de la cresta neural de una especie del tejido circundante de otra especie. Con esta técnica, generaciones de científicos pudieron marcar y estudiar de forma fiable la ontogenia de las células de la cresta neural.

Inducción

Una cascada molecular de eventos interviene en el establecimiento de las características migratorias y multipotentes de las células de la cresta neural. Esta red de regulación génica puede subdividirse en las cuatro subredes que se describen a continuación.

señales inductivas

En primer lugar, las moléculas de señalización extracelular, secretadas desde la epidermis adyacente y el mesodermo subyacente , como Wnts , BMPs y Fgfs, separan el ectodermo no neural (epidermis) de la placa neural durante la inducción neural . [ 1 ] [ 4 ]

Se ha demostrado la participación de la señalización Wnt en la inducción de la cresta neural en varias especies mediante experimentos de ganancia y pérdida de función. En consonancia con esta observación, la región promotora de slug (un gen específico de la cresta neural) contiene un sitio de unión para factores de transcripción implicados en la activación de genes diana dependientes de Wnt, lo que sugiere un papel directo de la señalización Wnt en la especificación de la cresta neural. [ 10 ]

El papel actual de la BMP en la formación de la cresta neural está asociado con la inducción de la placa neural. Los antagonistas de la BMP que se difunden desde el ectodermo generan un gradiente de actividad de la BMP. De esta manera, el linaje de la cresta neural se forma a partir de niveles intermedios de señalización de la BMP necesarios para el desarrollo de la placa neural (baja BMP) y la epidermis (alta BMP). [ 1 ]

Se ha sugerido que el Fgf del mesodermo paraxial es una fuente de señal inductora de la cresta neural. Los investigadores han demostrado que la expresión del receptor Fgf dominante negativo en explantes de ectodermo bloquea la inducción de la cresta neural cuando se recombina con el mesodermo paraxial. [ 11 ] La comprensión del papel de las vías BMP, Wnt y Fgf en la expresión de los especificadores de la cresta neural aún es incompleta.

Especificadores del borde de la placa neural

Los eventos de señalización que establecen el borde de la placa neural conducen a la expresión de un conjunto de factores de transcripción aquí descritos como especificadores del borde de la placa neural. Estas moléculas incluyen factores Zic, Pax3 /7, Dlx5 y Msx1/2, que pueden mediar la influencia de Wnts, BMPs y Fgfs. Estos genes se expresan ampliamente en la región del borde de la placa neural y preceden a la expresión de marcadores de la cresta neural propiamente dichos. [ 4 ]

La evidencia experimental sitúa a estos factores de transcripción río arriba de los especificadores de la cresta neural. Por ejemplo, en Xenopus , Msx1 es necesario y suficiente para la expresión de Slug, Snail y FoxD3. [ 12 ] Además, Pax3 es esencial para la expresión de FoxD3 en embriones de ratón. [ 13 ]

Especificadores de la cresta neural

Tras la expresión de los especificadores del borde de la placa neural, se activa un conjunto de genes que incluye Slug/Snail, FoxD3, Sox10, Sox9, AP-2 y c-Myc. Este conjunto de genes, denominados aquí especificadores de la cresta neural, se activa en las células emergentes de la cresta neural. Al menos en Xenopus, cada especificador de la cresta neural es necesario o suficiente para la expresión de todos los demás especificadores, lo que demuestra la existencia de una extensa regulación cruzada. [ 4 ] Además, este organismo modelo fue fundamental para dilucidar el papel de la vía de señalización Hedgehog en la especificación de la cresta neural, donde el factor de transcripción Gli2 desempeña un papel clave. [ 14 ]

Fuera de la red estrictamente regulada de especificadores de la cresta neural se encuentran otros dos factores de transcripción: Twist e Id. Twist, un factor de transcripción bHLH , es necesario para la diferenciación mesenquimal de las estructuras del arco faríngeo . [ 15 ] Id es un objetivo directo de c-Myc y se sabe que es importante para el mantenimiento de las células madre de la cresta neural. [ 16 ]

Genes efectores de la cresta neural

Finalmente, los especificadores de la cresta neural activan la expresión de genes efectores, que confieren ciertas propiedades como la migración y la multipotencia. Dos efectores de la cresta neural, las GTPasas Rho y las cadherinas , intervienen en la delaminación regulando la morfología celular y las propiedades adhesivas. Sox9 y Sox10 regulan la diferenciación de la cresta neural activando numerosos efectores específicos de cada tipo celular, como Mitf, P0, Cx32, Trp y cKit. [ 4 ]

Cresta neural.
Posible red reguladora de genes de la cresta neural que funciona en el borde de la placa neural en vertebrados. Las flechas rojas representan interacciones reguladoras directas comprobadas. Las flechas negras muestran interacciones genéticas basadas en estudios de pérdida y ganancia de función. Las líneas grises indican represión. Adaptado de Bronner-Fraser 2004.

Migración

Delaminación de las células de la cresta neural durante el desarrollo. La disminución de la expresión de las moléculas de adhesión celular (CAM) y las proteínas de las uniones estrechas va seguida de la secreción de metaloproteinasas de matriz (MMP) y la posterior delaminación.

La migración de las células de la cresta neural implica una cascada de eventos altamente coordinada que comienza con el cierre del tubo neural dorsal .

Delaminación

Después de la fusión de los pliegues neurales para crear el tubo neural , las células originalmente ubicadas en el borde de la placa neural se convierten en células de la cresta neural . [ 17 ] Para que comience la migración, las células de la cresta neural deben sufrir un proceso llamado delaminación que implica una transición epitelio-mesenquimal (EMT) completa o parcial. [ 18 ] La delaminación se define como la separación del tejido en diferentes poblaciones, en este caso las células de la cresta neural se separan del tejido circundante. [ 19 ] Por el contrario, la EMT es una serie de eventos que coordinan un cambio de un fenotipo epitelial a mesenquimal . [ 18 ] Por ejemplo, la delaminación en embriones de pollo es desencadenada por una cascada BMP / Wnt que induce la expresión de factores de transcripción que promueven la EMT como SNAI2 y FOXD3 . [ 19 ] Aunque todas las células de la cresta neural experimentan EMT, el momento de la delaminación ocurre en diferentes etapas en diferentes organismos: en los embriones de Xenopus laevis hay una delaminación masiva que ocurre cuando la placa neural no está completamente fusionada, mientras que la delaminación en el embrión de pollo ocurre durante la fusión del pliegue neural . [ 19 ]

Antes de la delaminación, las presuntas células de la cresta neural se anclan inicialmente a las células vecinas mediante proteínas de unión estrecha como la ocludina y moléculas de adhesión celular como NCAM y N - cadherina . [ 20 ] Las BMP expresadas dorsalmente inician la delaminación al inducir la expresión de los factores de transcripción de la proteína de dedo de zinc snail , slug y twist . [ 17 ] Estos factores desempeñan un papel directo en la inducción de la transición epitelio-mesenquimal al reducir la expresión de ocludina y N-cadherina, además de promover la modificación de las NCAM con residuos de ácido polisialico para disminuir la adhesividad. [ 17 ] [ 21 ] Las células de la cresta neural también comienzan a expresar proteasas capaces de degradar cadherinas como ADAM10 [ 22 ] y a secretar metaloproteinasas de matriz (MMP) que degradan la lámina basal suprayacente del tubo neural para permitir que las células de la cresta neural escapen. [ 20 ] Además, durante la migración, las células de la cresta neural comienzan a expresar integrinas que se asocian con proteínas de la matriz extracelular , como colágeno , fibronectina y laminina . [ 23 ] Una vez que la lámina basal se vuelve permeable, las células de la cresta neural pueden comenzar a migrar por todo el embrión.

Migración

Migración de las células de la cresta neural durante el desarrollo. Las flechas grises indican la dirección de las rutas de migración de las células de la cresta. (R=Rostral, C=Caudal)

La migración de las células de la cresta neural ocurre en dirección rostral a caudal sin necesidad de un andamiaje neuronal como a lo largo de una célula glial radial . Por esta razón, el proceso de migración de las células de la cresta se denomina "migración libre". En lugar de andamiaje en células progenitoras , la migración de la cresta neural es el resultado de la guía repulsiva a través de la señalización de EphB / EphrinB y semaforina / neuropilina , interacciones con la matriz extracelular e inhibición por contacto entre sí. [ 17 ] Si bien las proteínas Ephrin y Eph tienen la capacidad de experimentar señalización bidireccional, la repulsión de las células de la cresta neural emplea predominantemente señalización hacia adelante para iniciar una respuesta dentro de la célula de la cresta neural portadora del receptor . [ 23 ] Las células de la cresta neural en crecimiento expresan EphB, una tirosina quinasa receptora , que se une al ligando transmembrana EphrinB expresado en la mitad caudal de cada somita . Cuando estos dos dominios interactúan, provocan la fosforilación de tirosina del receptor, la activación de las rhoGTPasas y, finalmente, reordenamientos del citoesqueleto dentro de las células de la cresta neural, induciéndolas a repelerse. Este fenómeno permite que las células de la cresta neural se desplacen a través de la porción rostral de cada somita. [ 17 ]

La señalización repulsiva semaforina-neuropilina funciona sinérgicamente con la señalización EphB para guiar a las células de la cresta neural hacia la mitad rostral de los somitas en ratones. En embriones de pollo, la semaforina actúa en la región cefálica para guiar a las células de la cresta neural a través de los arcos faríngeos . Además de la señalización repulsiva, las células de la cresta neural expresan integrinas β1 y α4 que permiten la unión e interacción guiada con el colágeno , la laminina y la fibronectina de la matriz extracelular a medida que viajan. Adicionalmente, las células de la cresta tienen inhibición de contacto intrínseca entre sí mientras invaden libremente tejidos de diferente origen como el mesodermo . [ 17 ] Las células de la cresta neural que migran a través de la mitad rostral de los somitas se diferencian en neuronas sensoriales y simpáticas del sistema nervioso periférico . La otra ruta principal que toman las células de la cresta neural es dorsolateralmente entre la epidermis y el dermamiotomo . Las células que migran a través de esta vía se diferencian en células pigmentarias de la dermis . La diferenciación y especificación posterior de las células de la cresta neural en su tipo celular final está condicionada por su exposición espaciotemporal a señales morfogenéticas como BMP, Wnt, FGF, Hox y Notch . [ 20 ]

Importancia clínica

Las neurocristopatías resultan de la especificación, migración, diferenciación o muerte anormal de las células de la cresta neural durante el desarrollo embrionario. [ 24 ] [ 25 ] Este grupo de enfermedades comprende un amplio espectro de malformaciones congénitas que afectan a muchos recién nacidos. Además, surgen debido a defectos genéticos que afectan la formación de la cresta neural y a la acción de teratógenos . [ 26 ]

síndrome de Waardenburg

El síndrome de Waardenburg es una neurocristopatía que resulta de una migración defectuosa de las células de la cresta neural. Las principales características de la afección incluyen piebaldismo y sordera congénita . En el caso del piebaldismo, las áreas de piel sin color son causadas por una ausencia total de melanocitos productores de pigmento derivados de la cresta neural . [ 27 ] Hay cuatro tipos diferentes de síndrome de Waardenburg, cada uno con características genéticas y fisiológicas distintas. Los tipos I y II se distinguen según si los miembros de la familia del individuo afectado tienen o no distopia cantal . [ 28 ] El tipo III da lugar a anomalías en las extremidades superiores. Por último, el tipo IV también se conoce como síndrome de Waardenburg-Shah, y los individuos afectados muestran tanto el síndrome de Waardenburg como la enfermedad de Hirschsprung . [ 29 ] Los tipos I y III se heredan de forma autosómica dominante , [ 27 ] mientras que los tipos II y IV presentan un patrón de herencia autosómica recesiva . En general, el síndrome de Waardenburg es poco frecuente, con una incidencia de aproximadamente 2 casos por cada 100 000 personas en Estados Unidos. Afecta por igual a personas de todas las razas y sexos . [ 27 ] Actualmente no existe cura ni tratamiento para el síndrome de Waardenburg.

enfermedad de Hirschsprung

También implicada en defectos relacionados con el desarrollo y la migración de las células de la cresta neural se encuentra la enfermedad de Hirschsprung , caracterizada por una falta de inervación en regiones del intestino . Esta falta de inervación puede provocar otras anomalías fisiológicas como un colon agrandado ( megacolon ), obstrucción intestinal o incluso retraso del crecimiento. En un desarrollo normal, las células de la cresta neural migran al intestino y forman los ganglios entéricos . Los genes que desempeñan un papel en la migración normal de estas células de la cresta neural al intestino incluyen RET , GDNF , GFRα , EDN3 y EDNRB . RET , una tirosina quinasa receptora (RTK), forma un complejo con GDNF y GFRα . EDN3 y EDNRB están implicados en la misma red de señalización. Cuando esta señalización se interrumpe en ratones, se produce aganglionosis , o la ausencia de estos ganglios entéricos. [ 30 ]

Trastorno del espectro alcohólico fetal

El trastorno del espectro alcohólico fetal se encuentra entre las causas más comunes de defectos del desarrollo . [ 31 ] Dependiendo del grado de exposición y la gravedad de las anomalías resultantes, los pacientes son diagnosticados dentro de un continuo de trastornos denominados en términos generales trastorno del espectro alcohólico fetal (TEAF). El TEAF grave puede afectar la migración de la cresta neural , como lo demuestran las anomalías craneofaciales características, que incluyen fisuras palpebrales cortas , un labio superior alargado y un filtrum liso . Sin embargo, debido a la naturaleza promiscua de la unión del etanol , los mecanismos por los cuales surgen estas anomalías aún no están claros. Los explantes de cultivo celular de células de la cresta neural, así como los embriones de pez cebra en desarrollo in vivo expuestos al etanol, muestran una disminución en el número de células migratorias y una disminución en las distancias recorridas por las células de la cresta neural migratorias. Los mecanismos detrás de estos cambios no se comprenden bien, pero la evidencia sugiere que la exposición prenatal al alcohol (EPA) puede aumentar la apoptosis debido al aumento de los niveles de calcio citosólico causado por la liberación de calcio de los depósitos intracelulares mediada por IP3 . También se ha propuesto que la disminución de la viabilidad de las células de la cresta neural expuestas al etanol se debe a un aumento del estrés oxidativo . A pesar de estos y otros avances, aún queda mucho por descubrir sobre cómo el etanol afecta el desarrollo de la cresta neural. Por ejemplo, parece que el etanol afecta de manera diferente a ciertas células de la cresta neural que a otras; es decir, mientras que las anomalías craneofaciales son comunes en la exposición prenatal al etanol, las células pigmentarias derivadas de la cresta neural parecen verse mínimamente afectadas. [ 32 ]

Síndrome de DiGeorge

El síndrome de DiGeorge se asocia con deleciones o translocaciones de un pequeño segmento en el cromosoma 22 humano . Esta deleción puede alterar la migración o el desarrollo de las células de la cresta neural rostral . Algunos defectos observados están relacionados con el sistema de la bolsa faríngea , que recibe contribuciones de las células de la cresta migratoria rostral. Los síntomas del síndrome de DiGeorge incluyen defectos cardíacos congénitos , defectos faciales y algunas discapacidades neurológicas y del aprendizaje . También se ha informado que los pacientes con deleciones 22q11 tienen una mayor incidencia de esquizofrenia y trastorno bipolar . [ 33 ]

Síndrome de Treacher Collins

El síndrome de Treacher Collins (STC) se produce por un desarrollo deficiente del primer y segundo arco faríngeo durante la etapa embrionaria temprana, lo que finalmente conduce a anomalías en la parte media e inferior del rostro. El STC es causado por una mutación de sentido erróneo en el gen TCOF1 , que provoca la apoptosis de las células de la cresta neural durante la embriogénesis . Si bien las mutaciones del gen TCOF1 se encuentran entre las mejor caracterizadas en su papel en el STC, también se han relacionado mutaciones en los genes POLR1C y POLR1D con la patogénesis de este síndrome. [ 34 ]

Linajes celulares

Las células de la cresta neural, que se originan en diferentes posiciones a lo largo del eje anteroposterior , se desarrollan en diversos tejidos. Estas regiones de la cresta neural se pueden dividir en cuatro dominios funcionales principales: la cresta neural craneal, la cresta neural del tronco, la cresta neural vagal y sacra, y la cresta neural cardíaca.

cresta neural craneal

La cresta neural craneal migra dorsolateralmente para formar el mesénquima craneofacial que se diferencia en varios ganglios craneales, cartílagos y huesos craneofaciales. [ 21 ] Estas células entran en las bolsas y arcos faríngeos, donde contribuyen al timo , los huesos del oído medio y la mandíbula, y los odontoblastos de los primordios dentales. [ 35 ]

Cresta neural del tronco

La cresta neural del tronco da origen a dos poblaciones de células. [ 36 ] Un grupo de células destinadas a convertirse en melanocitos migra dorsolateralmente hacia el ectodermo, en dirección a la línea media ventral. Un segundo grupo de células migra ventrolateralmente a través de la porción anterior de cada esclerotomo . Las células que permanecen en el esclerotomo forman los ganglios de la raíz dorsal , mientras que las que continúan más ventralmente forman los ganglios simpáticos, la médula suprarrenal y los nervios que rodean la aorta. [ 35 ]

Cresta neural vagal y sacra

Las células de la cresta neural vagal y sacra se desarrollan en los ganglios del sistema nervioso entérico y los ganglios parasimpáticos. [ 35 ]

cresta neural cardíaca

La cresta neural cardíaca se desarrolla en melanocitos, cartílago, tejido conectivo y neuronas de algunos arcos faríngeos. Además, este dominio da origen a regiones del corazón como el tejido musculoconectivo de las grandes arterias y parte del tabique , que separa la circulación pulmonar de la aorta. [ 35 ] Según nuevas investigaciones, las válvulas semilunares del corazón están asociadas con células de la cresta neural. [ 37 ]

Evolución

Varias estructuras que distinguen a los vertebrados de otros cordados se forman a partir de derivados de células de la cresta neural. En su teoría de la "nueva cabeza", Gans y Northcut argumentan que la presencia de la cresta neural fue la base de características específicas de los vertebrados, como los ganglios sensoriales y el esqueleto craneal. Además, la aparición de estas características fue fundamental en la evolución de los vertebrados, ya que posibilitó un estilo de vida depredador. [ 38 ] [ 39 ]

Sin embargo, considerar la cresta neural como una innovación de los vertebrados no significa que haya surgido de novo . En cambio, las nuevas estructuras suelen surgir mediante la modificación de programas reguladores del desarrollo existentes. Por ejemplo, los programas reguladores pueden modificarse mediante la cooptación de nuevos reguladores ascendentes o mediante el empleo de nuevos genes diana descendentes, lo que sitúa las redes existentes en un contexto novedoso. [ 40 ] [ 41 ] Esta idea está respaldada por datos de hibridación in situ que muestran la conservación de los especificadores del borde de la placa neural en protocordados , lo que sugiere que parte de la red precursora de la cresta neural estaba presente en un ancestro común de los cordados. [ 5 ] En algunos cordados no vertebrados, como los tunicados , se ha identificado un linaje de células (melanocitos) similares a las células de la cresta neural en los vertebrados. Esto implica que existía una cresta neural rudimentaria en un ancestro común de vertebrados y tunicados. [ 42 ]

Derivados de la cresta neural

Ectomesénquima (también conocido como mesectodermo ): [ 43 ] odontoblastos , papilas dentales , el condrocráneo ( cápsula nasal , cartílago de Meckel , huesecillos esclerales , cuadrado, articular, hioides y columela), cartílago traqueal y laríngeo , el dermatocráneo (huesos membranosos), aletas dorsales y plastrón de tortuga (vertebrados inferiores), pericitos y músculo liso de arterias y venas branquiales, tendones de músculos oculares y masticatorios, tejido conectivo de glándulas de cabeza y cuello (hipófisis, salivales, lagrimales, timo, tiroides), dermis y tejido adiposo de la bóveda craneal, cuello ventral y cara

Células endocrinas : células cromafines de la médula suprarrenal, células glómicas tipo I/II.

Sistema nervioso periférico : Neuronas sensoriales y glía de los ganglios de la raíz dorsal , ganglios cefálicos (VII y en parte, V, IX y X), células de Rohon-Beard , algunas células de Merkel en el bigote, [ 44 ] [ 45 ] Células gliales satélite de todos los ganglios autonómicos y sensoriales, células de Schwann de todos los nervios periféricos.

Células entéricas : Células enterocromafines . [ 46 ]

Melanocitos , músculo del iris y células pigmentarias , e incluso asociadas con algunos tumores (como el tumor neuroectodérmico melanótico de la infancia ).

Véase también

Referencias

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