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La 2,5-dicetopiperazina es un compuesto orgánico con la fórmula (NHCH 2 C(O)) 2 . El compuesto presenta un anillo de seis miembros que contiene dos grupos amida en posiciones opuestas en el anillo. Fue el primer compuesto que contenía un enlace peptídico que se caracterizó por cristalografía de rayos X en 1938. [1] Es el progenitor de una gran clase de 2,5-dicetopiperazinas ( 2,5-DKP ) con la fórmula (NHCH 2 (R)C(O)) 2 (R = H, CH 3 , etc.). Son péptidos ubicuos en la naturaleza. A menudo se encuentran en caldos de fermentación y cultivos de levadura, así como incrustados en arquitecturas más grandes y complejas en una variedad de productos naturales , así como en varios medicamentos. [2] Además, a menudo se producen como productos de degradación de polipéptidos , especialmente en alimentos y bebidas procesados. [3] También se han identificado en el contenido de los cometas . [4]
Presencia como productos naturales
El núcleo de 2,5-dicetopiperazina está ampliamente presente en productos naturales biológicamente activos. Los productos naturales de 2,5-dicetopiperazina estructuralmente más diversos se basan en triptófano y prolina modificados por heterociclación y adición de isoprenilo. Estos van desde la brevianamida F hepatotóxica (ciclo( L -Trp- L -Pro)) hasta el verruculogen tremogénico anulado y la espirotriprostatina B espiroanulada que representan una clase prometedora de agentes de detención antimitóticos, hasta la (+)- estefacidina A estructuralmente compleja, una 2,5-dicetopiperazina puenteada que posee un sistema de anillo central de biciclo[2.2.2]diazaoctano único y es activa contra la línea celular HCT-116 del colon humano . [2]
- Productos naturales de triptófano-prolina biológicamente activa 2,5-dicetopiperazina
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(+) Estefacidina A
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Otras 2,5-dicetopiperazinas con puentes incluyen la biciclomicina , un agente antibacteriano utilizado como aditivo alimentario para prevenir la diarrea en animales, mientras que los derivados tio, como la epipolitiodioxopiperazina con puentes citotóxicos, están representados por la gliotoxina . Los derivados insaturados están representados por la fenilahistina , el agente de unión a microtúbulos anticancerígeno , y la micotoxina roquefortina C que se encuentra en los quesos azules. [2]
- Otros productos naturales biológicamente activos de 2,5-Diketopiperazina
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Presencia en alimentos y bebidas
Las 2,5-dicetopiperazinas se forman a menudo durante el procesamiento químico y térmico de alimentos y bebidas como productos de degradación de polipéptidos. Se han detectado en carne de res estofada, cerveza, pan, licores Awamori , cacao, esencia de pollo, café tostado, queso Comte , calamares secos, sake añejo y extracto de levadura. En los sistemas alimentarios, se ha demostrado que las 2,5-dicetopiperazinas son compuestos sensoriales importantes que contribuyen al sabor de los productos finales y se perciben como astringentes , salados, granulados, metálicos o amargos. Aunque estos van desde prolina, aromáticos, alifáticos hasta polares 2,5-dicetopiperazinas, las 2,5-dicetopiperazinas prolina son las 2,5-dicetopiperazinas más abundantes y estructuralmente diversas que se encuentran en los alimentos. El derivado de valina ciclo( L -Val- L -Pro) a una concentración de 1742 ppm, fue identificado como la 2,5-dicetopiperazina amarga más importante que contribuye al sabor amargo del cacao tostado. También se ha encontrado como una de las principales 2,5-dicetopiperazinas en extracto de levadura autolizada y carne de res guisada y también está presente en esencia de pollo y café. [3] También se ha aislado de una variedad de microorganismos marinos y se ha identificado como una molécula de señal de detección de quórum LasI activa importante para la promoción del crecimiento de las plantas por Pseudomonas aeruginosa . [2] La más estudiada de todas las 2,5-dicetopiperazinas simples es la histidil-prolina 2,5-dicetopiperazina ciclo( L -His- L -Pro) [5] que se encuentra en una variedad de alimentos, con concentraciones particularmente altas en pescado y productos pesqueros. Se absorbe bien por vía oral y atraviesa la barrera hematoencefálica a través de un mecanismo no saturable. También se encuentra en los seres humanos [6] como metabolito de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y presenta una amplia variedad de efectos en el sistema nervioso central, endocrino, electrofisiológico y cardiovascular. [5] Los derivados de ciclo(L-His-L-Pro) se han estudiado ampliamente para desarrollar agentes terapéuticos para la neurodegeneración . [7] [2]
Estructura y conformación
Estos dipéptidos cíclicos incorporan grupos donantes y aceptores para la unión de hidrógeno . Son andamios casi planos conformacionalmente restringidos. La diversidad se puede introducir en hasta seis posiciones y la estereoquímica se puede controlar en hasta cuatro posiciones. Son estables a la proteólisis . Estas características sustentan su actividad biológica y utilidad en la química médica. Como consecuencia de su origen biosintético predominante a partir de L -α- aminoácidos, la mayoría de los 2,5-DKP naturales están configurados cis como los isómeros ciclo( L -Xaa- L -Yaa) . Los 2,5-DKP se epimerizan en condiciones básicas, ácidas y térmicas. La composición de los isómeros cis y trans en el estado de equilibrio varía ampliamente dependiendo del volumen de las cadenas laterales, si hay un anillo (por ejemplo, prolina ) o si los átomos de nitrógeno están alquilados. Aunque históricamente la epimerización ha sido un problema en la síntesis de 2,5-DKP, recientemente se han desarrollado varios métodos suaves que evitan la epimerización. [2]
Biosíntesis
Los 2,5-DKP son sintetizados por una variedad de organismos, incluidos los humanos. En general, surgen por la acción de una ciclodipéptido sintasa dependiente de ARNt , un tipo de enzima responsable de crear un enlace amida cíclico entre dos péptidos. [8] Las enzimas ciclodipéptido oxidasa y O/N metiltransferasas dependientes de S-adenosil-metionina actúan en tándem para modificar químicamente los dipéptidos cíclicos. [8]
Síntesis
Las 2,5-dicetopiperazinas se preparan típicamente mediante uno de tres métodos: formación de enlace amida , N - alquilación y C - acilación .
Formación de enlaces amida
La mayoría de las veces, las 2,5-dicetopiperazinas se generan por ciclización de dipéptidos. Además de los muchos métodos de síntesis de péptidos , se puede aplicar la reacción de Ugi . Los dipéptidos con un extremo éster se ciclan espontáneamente a menudo. La racemización puede ser problemática. [9] La reacción de Ugi que utiliza un isonitrilo, un aminoácido, un aldehído y una amina puede producir un dipéptido con un rendimiento y una pureza óptica igualmente altos que los formados por acoplamientos de péptidos estándar. [10] Comúnmente, se elige un isonitrilo para dar una amida terminal lábil que permita la ciclización. Por ejemplo, la formación directa del anillo 2,5-DKP a través de un grupo saliente activado utilizando el isonitrilo convertible estable, fácilmente accesible y versátil 1-isociano-2-(2,2-dimetoxietil)-benceno 4 dio una síntesis en un solo recipiente de 2,5-dicetopiperazinas N-sustituidas 7 . [11]
La activación post Ugi ligeramente ácida y quimioselectiva de 5 que implica la formación simultánea de indolamida y la eliminación de terc-butoxicarbonilo (Boc) proporciona la amida activa 6 que permite la ciclización a 7 sin afectar otras fracciones peptídicas o incluso ésteres y con retención estereoquímica de los centros quirales .
norte-Alquilación
La N -alquilación intramolecular de amidas de alfa -haloacetamida 8 con hidróxido de potasio etanólico mediante ultrasonicación dio las 2,5-dicetopiperazinas 9 , donde 8 se obtuvo mediante una reacción de Ugi [12] entre aminas, aldehídos, isocianuros y ácido cloroacético . Sin embargo, esta ruta está limitada por la epimerización en el centro estereogénico y la imposibilidad de obtener el anillo de 2,5-dicetopiperazina si R 1 = Alquilo.
do-Acilación
La formación del anillo de 2,5-dicetopiperazina por acilación del enolato [13] se utilizó en la construcción del anillo de 2,5-dicetopiperazina en 11 por ciclización intramolecular del enolato de 10 sobre el carbonilo del carbamato de fenilo para dar 11 con un rendimiento del 90%.
Reacciones
Reactividad en el carbono (C-3 y C-6)
La funcionalización C regio- y estereocontrolada de 2,5-dicetopiperazinas en C-3 y C-6 involucra enolato , radicales y precursores catiónicos (y ion N -aciliminio) y son sensibles a efectos polares y estéricos.
Alquilación de enolatos
La alquilación del 2,5-DKP 1 protegido con bis- para metoxibencilo ( pMB ) utilizando la base LHMDS y un bromuro de alquilo R 1 Br, dio el derivado monoalquilado 2 , que en una alquilación adicional dio el derivado trans -disustituido simétrico 3
Halogenación y desplazamiento
Los 3-monobromuros 6 y los 3,6-dibromuros 5 se preparan a partir del 2,5-DKP 4 protegido con bencilo mediante halogenación radicalaria con N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono. El desplazamiento de estos bromuros lábiles ocurre fácilmente con una variedad de nucleófilos SR, OR, NR2, alquilo y arilo para dar 7. [ 2]
Adición aldólica
Una condensación aldólica simple o doble de 2,5-DKP 8 N -acetilado da acceso a 3-deshidro-2,5-dicetopiperazinas 9 y 3,6-didehidro-2,5-dicetopiperazinas 10 y la condensación de 8 puede controlarse de manera gradual usando trietilamina en dimetilformamida para dar las 3,6-didehidro-2,5-dicetopiperazinas asimétricas 10 (R 1 = Ar 1 , R 2 = Ar 2 ). [2]
Reactividad en nitrógeno
Alquilación
El método más común para la alquilación del nitrógeno de la lactama de las 2,5-dicetopiperazinas se basa en el uso de hidruro de sodio como base. Sin embargo, la epimerización puede ocurrir especialmente con 2,5-dicetopiperazinas fusionadas con prolina, incluso con métodos más suaves, como en condiciones de catalizador de transferencia de fase, por ejemplo 1 a 2. [2 ]
Reactividad en carbonos carbonílicos (C-2 y C-5)
Reducción
La reducción de los grupos carbonilo de la 2,5-dicetopiperazina quiral con hidruro de litio y aluminio (LiAlH 4 ) produce de forma limpia las piperazinas quirales correspondientes . Por ejemplo, el ciclo( L -Phe- L -Phe) 1 produce la piperazina quiral (2 S ,5 S )-dibencilpiperazina 2. [14]
Síntesis de dihidropirazina y pirazina
La reacción de los fosfatos de enol derivados de lactama 4 de 2,5-dicetopiperazinas con reacciones catalizadas por paladio (reducción, reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki y Stille ) permite la síntesis de una gama de 1,4-dihidropirazinas 5 funcionalizadas que pueden aromatizarse a 1,4- pirazinas 6 en presencia de ácido. [15]
Funciones Biológicas
Se ha demostrado que las 2,5-DKP desempeñan un papel en la detección de quórum entre especies bacterianas . Por ejemplo, se ha demostrado que el 2,5-DKP ciclo(Phe-Pro) desempeña un papel en la regulación de la expresión génica en múltiples especies diferentes de bacterias, incluidas V. fishceri, V. cholera , Lactobacillus reuteri y Staphylococcus aureus , entre otras. [8]
Aplicaciones
Terapéutica
Numerosas 2,5-DKP naturales y sintéticas son bioactivas . Estas pequeñas plantillas quirales, conformacionalmente rígidas, tienen múltiples funciones de aceptor y donador de enlaces de hidrógeno y tienen múltiples sitios para la elaboración estructural de diversos grupos funcionales con estereoquímica definida. Estas características no solo les permiten unirse con alta afinidad a una gran variedad de receptores, mostrando una amplia gama de actividades biológicas, sino que también permiten el desarrollo de las propiedades fisicoquímicas similares a las de los fármacos requeridas para el proceso de optimización multiobjetivo de transformar un producto principal en un fármaco. La relación estructura-actividad (SAR) se ha explorado para muchas de estas plantillas de 2,5-DKP, y varias de ellas se han desarrollado para convertirse en fármacos clínicos. Estos incluyen tadalafil (un inhibidor de la PDE5 para la disfunción eréctil ), retosiban (un antagonista de la oxitocina para el parto prematuro ), aplaviroc (un antagonista del CCR5 para el VIH ), epelsiban (un antagonista de la oxitocina para la eyaculación precoz ) y el fármaco experimental contra el cáncer plinabulina (NPI-2358/KPU-2) que es activo en líneas de células tumorales resistentes a múltiples fármacos (MDR). [2]
- Terapéutica a base de 2,5-dicetopiperazina
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Debido a su papel en la comunicación bacteriana, las 2,5-DKP tienen potencial para ser utilizadas como medicamento para tratar enfermedades bacterianas. Por ejemplo, se ha demostrado que el 2,5-DKP cis- ciclo(Leu-Tyr) inhibe la formación de biopelículas bacterianas; esta propiedad se puede utilizar para tratar infecciones causadas por la formación de biopelículas bacterianas. Estas sustancias químicas se pueden utilizar para imitar señales de detección de quórum para regular la expresión genética de bacterias patógenas y ayudar a combatir las infecciones bacterianas. [8]
Reactivos
La dicetopiperazina obtenida a partir de la glicilserina es un reactivo para la preparación de derivados alquilados en C de la glicina. Este enfoque es útil para la producción de aminoácidos no naturales con control estereoquímico. El esqueleto de la dicetopiperazina protege tanto los extremos N como O de la glicina. Para esta aplicación, la dicetopiperazina se alquila en O con N -desprotonación concomitante para dar lo que se denomina reactivo de Schöllkopf . [16]
Referencias
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