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MT-ATP6

La superposición de 46 nucleótidos en los marcos de lectura de los genes mitocondriales humanos MT-ATP6 y MT-ATP8 . Para cada triplete de nucleótidos (entre corchetes), se indic...

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La superposición de 46 nucleótidos en los marcos de lectura de los genes mitocondriales humanos MT-ATP6 y MT-ATP8 . Para cada triplete de nucleótidos (entre corchetes), se indica el aminoácido correspondiente (código de una letra), ya sea en el marco +3 para MT-ATP6 (en azul) o en el marco +1 para MT-ATP8 (en rojo).

MT-ATP6 (o ATP6 ) es un gen mitocondrial cuyo nombre completo es "subunidad de membrana 6 de la ATP sintasa codificada mitocondrialmente" y que codifica la subunidad F o 6 de la ATP sintasa (o subunidad/cadena A) . Esta subunidad pertenece al complejo F o de la gran ATP sintasa de tipo F transmembrana. [ 5 ] Esta enzima, también conocida como complejo V, es responsable del paso final de la fosforilación oxidativa en la cadena de transporte de electrones . Específicamente, un segmento de la ATP sintasa permite que los iones con carga positiva , llamados protones , fluyan a través de una membrana especializada dentro de las mitocondrias. Otro segmento de la enzima utiliza la energía creada por este flujo de protones para convertir una molécula llamada adenosín difosfato (ADP) en ATP .Se han encontrado mutaciones en el gen MT-ATP6 en aproximadamente el 10 al 20 por ciento de las personas con síndrome de Leigh . [ 6 ]

Estructura

Localización del gen MT-ATP6 en la cadena L del genoma mitocondrial humano. MT-ATP6 es uno de los dos genes mitocondriales de la ATP sintasa (recuadros rojos).

El gen MT-ATP6 proporciona información para la producción de una proteína esencial para la función mitocondrial normal. El gen MT-ATP6 humano, ubicado en el ADN mitocondrial , tiene una longitud de 681 pares de bases . [ 7 ] Una característica inusual del MT-ATP6 es la superposición de 46 nucleótidos de sus primeros codones con el final del gen MT-ATP8 . Con respecto al marco de lectura del MT-ATP6 (+3), el gen MT-ATP8 termina en el marco de lectura +1 con un codón de parada TAG .

La proteína MT-ATP6 pesa 24,8 kDa y está compuesta por 226 aminoácidos . [ 8 ] [ 9 ] Esta proteína es una subunidad de la ATPasa F 1 F o , también conocida como Complejo V , que consta de 14 subunidades codificadas en el núcleo y 2 en la mitocondria. Como subunidad A, MT-ATP6 se ​​encuentra dentro de la porción F o transmembrana no catalítica del complejo. [ 7 ]

La nomenclatura de la enzima tiene una larga historia. La fracción F 1 deriva su nombre del término "Fracción 1" y F o (escrita como una letra subíndice "o", no "cero") deriva su nombre de ser la fracción de unión para la oligomicina , un tipo de antibiótico de origen natural que puede inhibir la unidad F o de la ATP sintasa. [ 10 ] [ 11 ] La región F o de la ATP sintasa es un poro de protones que está incrustado en la membrana mitocondrial. Consta de tres subunidades principales A, B y C, y (en humanos) seis subunidades adicionales, d , e , f , g , F6 y 8 (o A6L). La estructura 3D del homólogo de E. coli de esta subunidad se modeló basándose en datos de microscopía electrónica (cadena M de PDB : 1c17 ​) . Forma un haz transmembrana 4-α.

Función

Esta subunidad es un componente clave del canal de protones y puede desempeñar un papel directo en la translocación de protones a través de la membrana. La catálisis en el complejo F1 depende de la rotación del tallo central y del anillo c de F0 , que a su vez es impulsada por el flujo de protones a través de la membrana mediante la interfaz entre el anillo c de F0 y la subunidad A. El tallo periférico une la subunidad A a la superficie externa del dominio F1 y se cree que actúa como un estator para contrarrestar la tendencia de la subunidad A y la porción catalítica alfa 3 beta 3 de F1 a rotar con el elemento rotatorio central. [ 12 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en MT-ATP6 y otros genes que afectan la fosforilación oxidativa en las mitocondrias se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos y cardiovasculares , incluyendo la deficiencia del complejo V mitocondrial, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a un accidente cerebrovascular ( MELAS ), el síndrome de Leigh y el síndrome NARP . La mayoría de las células del cuerpo contienen miles de mitocondrias, cada una con una o más copias de ADN mitocondrial . La gravedad de algunos trastornos mitocondriales está asociada con el porcentaje de mitocondrias en cada célula que tiene un cambio genético particular. Las personas con síndrome de Leigh debido a una mutación en el gen MT-ATP6 tienden a tener un porcentaje muy alto de mitocondrias con la mutación (de más del 90 por ciento al 95 por ciento). Las características menos graves del NARP resultan de un porcentaje más bajo de mitocondrias con la mutación, típicamente del 70 por ciento al 90 por ciento. Debido a que estas dos afecciones resultan de los mismos cambios genéticos y pueden presentarse en diferentes miembros de una misma familia, los investigadores creen que podrían representar un espectro de características superpuestas en lugar de dos síndromes distintos. [ 6 ]

Deficiencia del complejo V mitocondrial

La deficiencia del complejo V mitocondrial es una carencia (deficiencia) o pérdida de función en el complejo V de la cadena de transporte de electrones que puede causar una amplia variedad de signos y síntomas que afectan a muchos órganos y sistemas del cuerpo, en particular el sistema nervioso y el corazón . El trastorno puede ser potencialmente mortal en la infancia o la primera infancia. Los individuos afectados pueden tener problemas de alimentación, crecimiento lento, tono muscular bajo ( hipotonía ), fatiga extrema ( letargo ) y retraso del desarrollo . Tienden a desarrollar niveles elevados de ácido láctico en la sangre ( acidosis láctica ), que puede causar náuseas, vómitos, debilidad y respiración rápida. Los niveles altos de amoníaco en la sangre ( hiperamonemia ) también pueden ocurrir en los individuos afectados, y en algunos casos resultan en una función cerebral anormal ( encefalopatía ) y daño a otros órganos. [ 13 ] Se han observado ataxia , microcefalia , retraso del desarrollo y discapacidad intelectual en pacientes con una mutación de cambio de marco en MT-ATP6. Esto provoca una inserción de C en la posición 8612 que da como resultado una proteína truncada de solo 36 aminoácidos de longitud, y dos polimorfismos de un solo nucleótido T > C en las posiciones 8610 y 8614 que dan como resultado un tramo homopolimérico de citosina . [ 14 ]

Otra característica común de la deficiencia del complejo V mitocondrial es la miocardiopatía hipertrófica . Esta afección se caracteriza por el engrosamiento ( hipertrofia ) del músculo cardíaco que puede conducir a insuficiencia cardíaca . [ 13 ] La mutación m.8528T>C ocurre en la región superpuesta de los genes MT-ATP6 y MT-ATP8 y se ha descrito en múltiples pacientes con miocardiopatía infantil. Esta mutación cambia el codón de iniciación en MT-ATP6 a treonina , así como un cambio de triptófano a arginina en la posición 55 de MT-ATP8 . [ 15 ] [ 16 ] Las personas con deficiencia del complejo V mitocondrial también pueden tener un patrón característico de rasgos faciales, que incluye frente alta, cejas curvas, comisuras externas de los ojos que apuntan hacia abajo ( fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo ), puente nasal prominente, orejas de implantación baja, labios delgados y mentón pequeño ( micrognatia ). [ 13 ]

Síndrome de Leigh

Se sabe que las variantes patogénicas del gen mitocondrial MT-ATP6 causan el síndrome de Leigh asociado al ADNmt , un trastorno cerebral progresivo que suele aparecer en la infancia o la primera infancia. Los niños afectados pueden experimentar retraso en el desarrollo , debilidad muscular, problemas de movimiento o dificultad para respirar. [ 6 ] Otras variantes conocidas que causan el síndrome de Leigh asociado al ADNmt incluyen MT-TL1 , MT-TK , MT-TW , MT-TV , MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT -ND4 , MT-ND5 , MT-ND6 y MT-CO3 . Las anomalías en la generación de energía mitocondrial dan lugar a trastornos neurodegenerativos como el síndrome de Leigh , que se caracteriza por un inicio de los síntomas entre los 12 meses y los tres años de edad. Los síntomas frecuentemente se presentan después de una infección viral e incluyen trastornos del movimiento y neuropatía periférica , así como hipotonía , espasticidad y ataxia cerebelosa . Aproximadamente la mitad de los pacientes afectados mueren por insuficiencia respiratoria o cardíaca antes de los tres años. El síndrome de Leigh es un trastorno de herencia materna y su diagnóstico se establece mediante pruebas genéticas de los genes mitocondriales mencionados, incluido el MT-ATP6. [ 17 ] Las mutaciones del gen MT-ATP6 asociadas con el síndrome de Leigh modifican un componente básico del ADN ( nucleótido ) en el gen MT-ATP6. El cambio genético más común reemplaza el nucleótido timina por guanina en la posición 8993 (escrito como T8993G). Las mutaciones que causan el síndrome de Leigh alteran la función o la estabilidad del complejo ATP sintasa , inhibiendo la producción de ATP y afectando la fosforilación oxidativa . Aunque el mecanismo exacto no está claro, los investigadores creen que la alteración de la fosforilación oxidativa puede provocar la muerte celular. because of decreased energy available in the cell. Certain tissues that require large amounts of energy, such as the brain, muscles, and heart, seem especially sensitive to decreases in cellular energy. Cell death in the brain likely causes the characteristic changes in the brain seen in Leigh syndrome, which contribute to the signs and symptoms of the condition. Cell death in other sensitive tissues may also contribute to the features of Leigh syndrome. A heteroplasmic T→C MT-ATP6 mutation at position 9185 results in the substitution of a highly conserved leucine to proline at codon 220 and a heteroplasmic T→C missense mutation at position 9191 converted a highly conserved leucine to a proline at position 222 of the polypeptide, leading to a Leigh-type phenotype. The T9185C mutation resulted in a mild and reversible phenotype, with 97% of the patient's muscle and blood samples reflecting the mutation. The T9191C mutation presented a much more severe phenotype that resulted in the death of the patient at 2 years of age.[18]

NARP syndrome

Some of the mutations of the ATP6 gene that cause Leigh syndrome are also responsible for a similar, but less severe, condition called neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP).[19] A small number of mutations in the MT-ATP6 gene have been identified in people with NARP. Each of these mutations changes one nucleotide in the MT-ATP6 gene. As in Leigh syndrome, the most common genetic change associated with NARP replaces the nucleotidethymine with guanine at position 8993 (written as T8993G). The mutations that cause NARP alter the structure or function of ATP synthase, reducing the ability of mitochondria to produce ATP. Although the precise effects of these mutations are unclear, researchers continue to investigate how changes in the MT-ATP6 gene interfere with ATP production and lead to muscle weakness, vision loss, and the other features of NARP.[6]

Familial bilateral striatal necrosis

Una afección denominada necrosis estriatal bilateral familiar, similar al síndrome de Leigh, también puede ser consecuencia de alteraciones en el gen MT-ATP6. En los pocos casos reportados con estas mutaciones, los niños afectados han presentado retraso en el desarrollo, problemas de movimiento y coordinación, hipotonía (tono muscular débil) y microcefalia (cabeza inusualmente pequeña ). Los investigadores aún no han determinado por qué las mutaciones del gen MT-ATP6 dan lugar a esta combinación de signos y síntomas en niños con necrosis estriatal bilateral. [ 6 ]

Interacciones

Se ha demostrado que MT-ATP6 tiene 20 interacciones proteína-proteína binarias , incluidas 17 interacciones de co-complejo. MT-ATP6 parece interactuar con SP1 . [ 20 ]

Investigación

La Fundación de Investigación SENS ha publicado un artículo que detalla la expresión alotópica exitosa de ADN de reemplazo para el gen MT-ATP6 en el ADN nuclear celular. [ 21 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000198899 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000064357 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (abril de 1981). "Secuencia y organización del genoma mitocondrial humano". Nature . 290 ( 5806): 457– 65. Bibcode : 1981Natur.290..457A . doi : 10.1038/290457a0 . PMID 7219534. S2CID 4355527 .  
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  15. ↑ Imai A, Fujita S, Kishita Y, Kohda M, Tokuzawa Y, Hirata T, Mizuno Y, Harashima H, Nakaya A, Sakata Y, Takeda A, Mori M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y (marzo de 2016). "Miocardiopatía infantil rápidamente progresiva con deficiencia del complejo V de la cadena respiratoria mitocondrial debido a la pérdida de la proteína ATPasa 6 y 8". International Journal of Cardiology . 207 : 203–5 . doi : 10.1016/j.ijcard.2016.01.026 . PMID 26803244 . 
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Lecturas adicionales

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  • MT-ATP6+protein,+human at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .