Terapia antisentido

Los fármacos basados ​​en ASO emplean cadenas monocatenarias altamente modificadas de ácidos nucleicos sintéticos que logran una amplia distribución tisular con vidas medias muy largas. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Por ejemplo, muchos fármacos basados ​​en ASO contienen sustituciones de fosforotioato y modificaciones de azúcar en la posición 2' para inhibir la degradación por nucleasas , lo que permite su administración a las células sin necesidad de un vehículo. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Los ASO de fosforotioato pueden administrarse a las células sin necesidad de un vehículo de administración. Los ASO no atraviesan la barrera hematoencefálica cuando se administran sistémicamente, pero pueden distribuirse a través del neuroeje si se inyectan en el líquido cefalorraquídeo, generalmente por vía intratecal . Las formulaciones más recientes que utilizan ligandos conjugados mejoran considerablemente la eficiencia de la administración y la especificidad de la focalización en el tipo celular. ^{[ 7 ]}

Tofersen (comercializado como Qalsody) fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada a SOD1 en 2023. ^{[ 9 ]} Fue desarrollado por Biogen bajo un acuerdo de licencia con Ionis Pharmaceuticals. En los ensayos, se observó que el fármaco reducía los niveles de un biomarcador de la ELA, el cambio de luz del neurofilamento, y en extensiones de ensayos a largo plazo, ralentizó la progresión de la enfermedad. ^{[ 9 ]} Bajo los términos del programa de aprobación acelerada de la FDA, se llevará a cabo un estudio confirmatorio en portadores presintomáticos del gen para proporcionar evidencia adicional. ^{[ 10 ]}

Milasen es un nuevo agente terapéutico individualizado diseñado y aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Batten . Esta terapia sirve como ejemplo de medicina personalizada. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

En 2019, se publicó un informe que detallaba el desarrollo de milasen, un fármaco oligonucleótido antisentido para la enfermedad de Batten , bajo un protocolo clínico de investigación de acceso ampliado autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). ^{[ 11 ]} Milasen «sigue siendo un fármaco en investigación y no es adecuado para el tratamiento de otros pacientes con la enfermedad de Batten» porque se personalizó para la mutación específica de un solo paciente. ^{[ 11 ]} Sin embargo, es un ejemplo de intervención terapéutica de medicina genómica individualizada . ^{[ 11 ] [ 13 ]}

Fomivirsen (comercializado como Vitravene) fue aprobado por la FDA de EE. UU. en agosto de 1998 como tratamiento para la retinitis por citomegalovirus . ^{[ 14 ]}

Se han aprobado varios oligonucleótidos morfolino para tratar grupos específicos de mutaciones que causan la distrofia muscular de Duchenne . En septiembre de 2016, eteplirsen (ExonDys51) recibió la aprobación de la FDA ^{[ 15 ]} para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse de la omisión del exón 51 del transcrito de distrofina. En diciembre de 2019, golodirsen (Vyondys 53) recibió la aprobación de la FDA ^{[ 16 ]} para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse de la omisión del exón 53 del transcrito de distrofina. En agosto de 2020, viltolarsen (Viltepso) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse de la omisión del exón 53 del transcrito de distrofina. ^{[ 17 ]}

Valeriasen es un oligonucleótido antisentido en investigación diseñado para reducir la expresión de KCNT1 , un gen que codifica el canal de potasio activado por sodio K _Na 1.1 ^{[ 18 ]} Las variantes patogénicas de ganancia de función en KCNT1 están asociadas con encefalopatía epiléptica y del desarrollo , incluida la epilepsia infantil con crisis focales migratorias (EIMFS), un síndrome de epilepsia grave de inicio temprano caracterizado por crisis resistentes al tratamiento, deterioro del desarrollo y mayor mortalidad infantil. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} La estrategia terapéutica utiliza una terapia dirigida al ARN activador de la RNasa H para reducir los niveles de transcripción de KCNT1 en lugar de corregir una variante específica a nivel del ADN . En 2026, Nakayama et al informaron la administración intratecal de valeriasen en dos niños con EIMFS grave asociada a KCNT1 p.Arg474His bajo un protocolo clínico de investigación. El tratamiento se asoció con reducciones en la frecuencia y gravedad de las convulsiones, pero se observó agrandamiento ventricular o hidrocefalia en ambos pacientes, lo que indica un posible problema de seguridad para algunos ASO de silenciamiento administrados intratecalmente. ^{[ 18 ]}

Un estudio traslacional humano complementario realizado por Golinski et al. investigó la biología del desarrollo y la viabilidad preclínica de la inhibición de KCNT1 en el útero. El estudio informó sobre la conductancia funcional de K _Na 1.1 en tejido cerebral humano prenatal y neonatal, corrientes de potasio con ganancia de función en neuronas excitadoras e inhibidoras derivadas de pacientes, y que la inhibición mediada por ASO alteró la actividad neuronal en neuronas humanas primarias a mitad de la gestación, lo que respalda la hipótesis de que la terapia con ASO dirigida a KCNT1 puede actuar sobre la fisiología neuronal relevante para la enfermedad durante el desarrollo temprano del cerebro humano. ^{[ 22 ]}

Volanesorsen fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar en mayo de 2019. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

En enero de 2013, la FDA aprobó el mipomersén (comercializado como Kynamro) para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

Inotersen recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina en octubre de 2018. ^{[ 28 ]} La solicitud de inotersen recibió la designación de medicamento huérfano . ^{[ 28 ]} Fue desarrollado por Ionis Pharmaceuticals y licenciado a Akcea Therapeutics . Patisiran (vendido bajo el nombre de Onpattro) fue desarrollado por Alnylam Pharmaceuticals y también fue aprobado para su uso en EE. UU. y la UE en 2018 con la designación de medicamento huérfano. ^{[ 29 ]} Su mecanismo de acción es la sustancia activa del ARN de interferencia pequeño (siRNA) , que le permite interferir y bloquear la producción de transtiretina . ^{[ 30 ]} Como tal, fue el primer tratamiento con siRNA aprobado por la FDA. ^{[ 29 ]}

En 2004, se inició el desarrollo de una terapia antisentido para la atrofia muscular espinal . En los años siguientes, Ionis Pharmaceuticals desarrolló un oligonucleótido antisentido, posteriormente denominado nusinersén , bajo un acuerdo de licencia con Biogen . En diciembre de 2016, nusinersén recibió la aprobación regulatoria de la FDA ^{[ 31 ] [ 32 ]} y, poco después, de otras agencias reguladoras a nivel mundial.

A partir de 2020, más de 50 oligonucleótidos antisentido estaban en ensayos clínicos, incluyendo más de 25 en ensayos clínicos avanzados (fase II o III). ^{[ 7 ] [ 33 ]}

Actualmente se están investigando varios ASO en modelos de enfermedades para la enfermedad de Alexander , ^{[ 37 ]} esclerosis lateral amiotrófica ATXN2 (gen) y FUS (gen) , síndrome de Angelman , ^{[ 38 ]} enfermedad de Lafora , linfoma , mieloma múltiple , distrofia miotónica , enfermedad de Parkinson , ^{[ 39 ]} enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher , ^{[ 40 ] [ 41 ]} y enfermedad priónica , ^{[ 42 ]} síndrome de Rett , ^{[ 43 ]} ataxia espinocerebelosa tipo 3 .