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Beta-lactamasa

Estructura básica de las penicilinas (arriba) y las cefalosporinas (abajo). Anillo betalactámico en rojo. Las bacterias Escherichia coli de la derecha son sensibles a dos antibi...

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Estructura básica de las penicilinas (arriba) y las cefalosporinas (abajo). Anillo betalactámico en rojo.
Las bacterias Escherichia coli de la derecha son sensibles a dos antibióticos betalactámicos y no crecen en las regiones semicirculares que rodean a estos antibióticos. Las bacterias E. coli de la izquierda son resistentes a los antibióticos betalactámicos y crecen junto a un antibiótico (abajo), mientras que otro antibiótico (arriba) las inhibe menos.

Las betalactamasas ( β-lactamasas ) son enzimas ( EC 3.5.2.6 ) producidas por bacterias que confieren multirresistencia a antibióticos betalactámicos como penicilinas , cefalosporinas , cefamicinas , monobactámicos y carbapenémicos ( ertapenem ), aunque estos últimos son relativamente resistentes a la betalactamasa. La betalactamasa proporciona resistencia a los antibióticos al romper su estructura . Todos estos antibióticos comparten un elemento común en su estructura molecular: un anillo de cuatro átomos conocido como anillo betalactámico (β-lactámico). Mediante hidrólisis , la enzima lactamasa rompe el anillo betalactámico, desactivando así las propiedades antibacterianas de la molécula.

Las betalactamasas producidas por bacterias gramnegativas suelen ser secretadas, especialmente cuando hay antibióticos presentes en el ambiente. [ 1 ]

Estructura

La estructura de una β-lactamasa de serina de Streptomyces (SBL) se encuentra en PDB : 1BSG . El plegamiento alfa-beta ( InterPro : IPR012338 ) se asemeja al de una DD -transpeptidasa , de la cual se cree que evolucionó la enzima. Los antibióticos β-lactámicos se unen a las DD- transpeptidasas para inhibir la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Las β-lactamasas de serina se agrupan, según su similitud de secuencia, en los tipos A, C y D. 

El otro tipo de betalactamasa es de tipo metalo ("tipo B"). Las metalobetalactamasas (MBL) necesitan iones metálicos (1 o 2 iones Zn²⁺ [ 2 ] ) en su sitio activo para su actividad catalítica. [ 3 ] La estructura de la metalobetalactamasa 1 de Nueva Delhi se encuentra en PDB : 6C89 . Se asemeja a una RNasa Z , de la cual se cree que evolucionó.

Mecanismo de acción

Los dos tipos de betalactamasas funcionan sobre la base de los dos mecanismos básicos de apertura del anillo betalactámico. [ 2 ]

Las SBL son similares en estructura y mecanismo a las proteínas de unión a penicilina (PBP), diana de los betalactámicos, que son necesarias para la formación y modificación de la pared celular. Tanto las SBL como las PBP modifican covalentemente un residuo de serina del sitio activo. La diferencia entre las PBP y las SBL radica en que estas últimas generan enzima libre y antibiótico inactivo mediante la hidrólisis ultrarrápida del intermedio acil-enzima. [ 4 ]

Las MBL utilizan los iones Zn²⁺ para activar una molécula de agua en el sitio de unión para la hidrólisis del anillo β-lactámico. Recientemente se han investigado los quelantes de zinc como inhibidores de metalo-β-lactamasas, ya que a menudo son capaces de restaurar la susceptibilidad a los carbapenémicos. [ 5 ]

Penicilinasa

La penicilinasa es un tipo específico de β-lactamasa que muestra especificidad por las penicilinas , hidrolizando el anillo β-lactámico . Los pesos moleculares de las distintas penicilinasas tienden a agruparse alrededor de los 50 kilodaltons.

La penicilinasa fue la primera β-lactamasa identificada. Fue aislada por primera vez por Abraham y Chain en 1940 de E. coli (una bacteria gramnegativa), incluso antes de que la penicilina se utilizara clínicamente. [ 6 ] Sin embargo, la producción de penicilinasa se extendió rápidamente a bacterias que anteriormente no la producían o la producían solo ocasionalmente. Se desarrollaron betalactámicos resistentes a la penicilinasa, como la meticilina , pero actualmente existe una resistencia generalizada incluso a estos.

Resistencia en bacterias gramnegativas

Entre las bacterias gramnegativas, la aparición de resistencia a las cefalosporinas de amplio espectro ha sido motivo de gran preocupación. Inicialmente, se observó en un número limitado de especies bacterianas ( E. cloacae , C. freundii , S. marcescens y P. aeruginosa ) que podían mutar para hiperproducir su β-lactamasa cromosómica de clase C. Unos años más tarde, la resistencia apareció en especies bacterianas que no producían naturalmente enzimas AmpC ( K. pneumoniae , Salmonella spp., P. mirabilis ) debido a la producción de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) de tipo TEM o SHV. Característicamente, dicha resistencia ha incluido oximino- (por ejemplo , ceftizoxima , cefotaxima , ceftriaxona y ceftazidima , así como el oximino-monobactámico aztreonam ), pero no 7-alfa-metoxi-cefalosporinas ( cefamicinas ; en otras palabras, cefoxitina y cefotetán ); ha sido bloqueada por inhibidores como clavulanato , sulbactam o tazobactam y no involucró carbapenémicos ni temocilina . Las β-lactamasas AmpC mediadas cromosómicamente representan una nueva amenaza, ya que confieren resistencia a 7-alfa-metoxi-cefalosporinas ( cefamicinas ) como cefoxitina o cefotetán , pero no se ven afectadas por los inhibidores de β-lactamasas disponibles comercialmente y pueden, en cepas con pérdida de porinas de la membrana externa, proporcionar resistencia a carbapenémicos. [ 7 ]

Betalactamasa de espectro extendido (BLEE)

Los miembros de esta familia suelen expresar β-lactamasas (p. ej., TEM-3, TEM-4, [ 8 ] y SHV-2 [ 9 ] ) que confieren resistencia a las cefalosporinas de amplio espectro (espectro extendido). A mediados de la década de 1980, se detectó este nuevo grupo de enzimas, las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), (detección por primera vez en 1979). [ 10 ] La prevalencia de bacterias productoras de BLEE ha ido aumentando gradualmente en los hospitales de cuidados intensivos. [ 11 ] La prevalencia en la población general varía entre países, p. ej., aproximadamente un 6 % en Alemania [ 12 ] y Francia, [ 13 ] un 13 % en Arabia Saudita, [ 14 ] y un 63 % en Egipto. [ 15 ]

Las ESBL son betalactamasas que hidrolizan cefalosporinas de amplio espectro con una cadena lateral de oximino. Estas cefalosporinas incluyen cefotaxima , ceftriaxona y ceftazidima , así como el monobactámico oximino aztreonam . Por lo tanto, las ESBL confieren multirresistencia a estos antibióticos y betalactámicos oximino relacionados. En circunstancias típicas, derivan de genes para TEM-1, TEM-2 o SHV-1 mediante mutaciones que alteran la configuración de aminoácidos alrededor del sitio activo de estas betalactamasas. Un conjunto más amplio de antibióticos betalactámicos son susceptibles a la hidrólisis por estas enzimas. Recientemente se ha descrito un número creciente de ESBL que no pertenecen al linaje TEM o SHV. [ 16 ] Las ESBL frecuentemente están codificadas en plásmidos. Los plásmidos responsables de la producción de ESBL frecuentemente portan genes que codifican resistencia a otras clases de fármacos (por ejemplo, aminoglucósidos). Por lo tanto, las opciones de antibióticos para el tratamiento de organismos productores de ESBL son extremadamente limitadas. Los carbapenémicos son el tratamiento de elección para infecciones graves causadas por organismos productores de ESBL, sin embargo, recientemente se han notificado aislados resistentes a carbapenémicos (principalmente resistentes a ertapenem ). [ 17 ] Los organismos productores de ESBL pueden parecer sensibles a algunas cefalosporinas de amplio espectro . Sin embargo, el tratamiento con dichos antibióticos se ha asociado con altas tasas de fracaso.

Tipos

Betalactamasas TEM (clase A)

TEM-1 es la betalactamasa más común en bacterias gramnegativas . Hasta el 90% de la resistencia a la ampicilina en E. coli se debe a la producción de TEM-1. [ 18 ] También es responsable de la resistencia a la ampicilina y la penicilina que se observa cada vez con mayor frecuencia en Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae . Aunque las betalactamasas de tipo TEM se encuentran con mayor frecuencia en Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae , también se encuentran en otras especies de bacterias gramnegativas con una frecuencia creciente. Las sustituciones de aminoácidos responsables del fenotipo de betalactamasa de espectro extendido (BLEE) se agrupan alrededor del sitio activo de la enzima y cambian su configuración, permitiendo el acceso a sustratos de oximino-betalactámicos. La apertura del sitio activo a los sustratos de betalactámicos también suele aumentar la susceptibilidad de la enzima a los inhibidores de betalactamasas, como el ácido clavulánico. Las sustituciones de un solo aminoácido en las posiciones 104, 164, 238 y 240 producen el fenotipo ESBL, pero las ESBL con el espectro más amplio suelen tener más de una sustitución de aminoácido. Basándose en diferentes combinaciones de cambios, actualmente se han descrito 140 enzimas de tipo TEM. TEM-10, TEM-12 y TEM-26 se encuentran entre las más comunes en Estados Unidos. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] El término TEM proviene del nombre de la paciente ateniense (Temoniera) de la que se recuperó el aislado en 1963. [ 22 ]

Betalactamasas SHV (clase A)

SHV-1 comparte el 68 por ciento de sus aminoácidos con TEM-1 y tiene una estructura general similar. La betalactamasa SHV-1 se encuentra con mayor frecuencia en K. pneumoniae y es responsable de hasta el 20% de la resistencia a la ampicilina mediada por plásmidos en esta especie. Las ESBL de esta familia también presentan cambios de aminoácidos alrededor del sitio activo, con mayor frecuencia en las posiciones 238 o 238 y 240. Se conocen más de 60 variedades de SHV. SHV-5 y SHV-12 se encuentran entre las más comunes. [ 19 ] Las iniciales significan "reactivo variable de sulfhidrilo". [ 23 ]

betalactamasas CTX-M (clase A)

Estas enzimas fueron nombradas por su mayor actividad contra la cefotaxima que otros sustratos oximino-beta-lactámicos (p. ej., ceftazidima , ceftriaxona o cefepima ). En lugar de surgir por mutación, representan ejemplos de adquisición de genes de betalactamasa por plásmidos que normalmente se encuentran en el cromosoma de especies de Kluyvera , un grupo de organismos comensales raramente patógenos. Estas enzimas no están muy relacionadas con las betalactamasas TEM o SHV, ya que muestran solo aproximadamente un 40 % de identidad con estas dos betalactamasas comúnmente aisladas. Actualmente se conocen más de 172 [ 24 ] enzimas CTX-M. A pesar de su nombre, algunas son más activas en ceftazidima que en cefotaxima . Se describen ampliamente entre especies de Enterobacteriaceae , principalmente E. coli y K. pneumoniae . Detectadas en la década de 1980, se han extendido desde principios de la década de 2000 y ahora son el tipo de ESBL predominante en el mundo. Generalmente se agrupan en cinco grupos según sus homologías de secuenciación: CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8, CTX-M-9 y CTX-M-25. CTX-M-15 (que pertenece al grupo CTX-M-1) es el gen CTX-M más prevalente. [ 25 ] Se ha encontrado que un ejemplo de betalactamasa CTX-M-15, junto con IS Ecp1 , se ha transpuesto al cromosoma de Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-2146. [ 26 ] Las iniciales significan "Cefotaxima-Múnich". [ 27 ]

OXA betalactamasas (clase D)

Las betalactamasas OXA se reconocieron desde hace tiempo como una variedad de betalactamasa menos común, pero también mediada por plásmidos, que podía hidrolizar oxacilina y penicilinas antiestafilocócicas relacionadas. Estas betalactamasas difieren de las enzimas TEM y SHV en que pertenecen a la clase molecular D y al grupo funcional 2d. Las betalactamasas de tipo OXA confieren resistencia a la ampicilina y la cefalotina y se caracterizan por su alta actividad hidrolítica contra la oxacilina y la cloxacilina y el hecho de que son poco inhibidas por el ácido clavulánico . Las sustituciones de aminoácidos en las enzimas OXA también pueden dar el fenotipo ESBL. Si bien la mayoría de las ESBL se han encontrado en E. coli , K. pneumoniae y otras Enterobacteriaceae , las ESBL de tipo OXA se han encontrado principalmente en P. aeruginosa . Las β- lactamasas de espectro extendido (BLEE) de tipo OXA se han encontrado principalmente en aislados de Pseudomonas aeruginosa procedentes de Turquía y Francia. La familia de β-lactamasas OXA se creó originalmente como un grupo fenotípico, más que genotípico, para unas pocas β-lactamasas con un perfil de hidrólisis específico. Por lo tanto, existe tan solo un 20 % de homología de secuencia entre algunos de los miembros de esta familia. Sin embargo, las incorporaciones recientes a esta familia muestran cierto grado de homología con uno o más de los miembros existentes de la familia de β-lactamasas OXA. Algunas confieren resistencia predominantemente a la ceftazidima, pero la OXA-17 confiere mayor resistencia a la cefotaxima y al cefepima que a la ceftazidima.

Otros

Se han descrito otras ESBL mediadas por plásmidos, como PER, VEB, GES e IBC, pero son poco comunes y se han encontrado principalmente en P. aeruginosa y en un número limitado de sitios geográficos. PER-1 en aislados de Turquía, Francia e Italia; VEB-1 y VEB-2 en cepas del sudeste asiático; y GES-1, GES-2 e IBC-2 en aislados de Sudáfrica, Francia y Grecia. PER-1 también es común en especies de Acinetobacter multirresistentes en Corea y Turquía. Algunas de estas enzimas también se encuentran en Enterobacteriaceae, mientras que otras ESBL poco comunes (como BES-1, IBC-1, SFO-1 y TLA-1) se han encontrado solo en Enterobacteriaceae.

Tratamiento

Si bien los organismos productores de ESBL se asociaban anteriormente con hospitales y atención institucional, ahora se encuentran cada vez con mayor frecuencia en la comunidad. La E. coli CTX-M-15 positiva es una causa de infecciones urinarias adquiridas en la comunidad en el Reino Unido, [ 28 ] y tiende a ser resistente a todos los antibióticos betalactámicos orales, así como a las quinolonas y sulfonamidas . Las opciones de tratamiento pueden incluir nitrofurantoína , fosfomicina , mecilinam y cloranfenicol . En casos extremos, también se pueden utilizar inyecciones diarias de ertapenem o gentamicina .

β-lactamasas resistentes a los inhibidores

Aunque las β-lactamasas resistentes a inhibidores no son ESBL, a menudo se las compara con estas últimas porque también son derivadas de las enzimas clásicas de tipo TEM o SHV. Inicialmente, a estas enzimas se les asignó la designación IRT (β-lactamasa TEM resistente a inhibidores); sin embargo, posteriormente se les cambió el nombre a todas con designaciones numéricas TEM. Existen al menos 19 β-lactamasas TEM resistentes a inhibidores distintas. Estas β-lactamasas se han encontrado principalmente en aislados clínicos de E. coli , pero también en algunas cepas de K. pneumoniae , Klebsiella oxytoca , P. mirabilis y Citrobacter freundii . Aunque las variantes de TEM resistentes a los inhibidores son resistentes a la inhibición por ácido clavulánico y sulbactam , mostrando así resistencia clínica a las combinaciones de betalactámicos e inhibidores de la lactamasa como amoxicilina - clavulanato ( co-amoxiclav ), ticarcilina - clavulanato ( co-ticarclav ) y ampicilina/sulbactam , normalmente siguen siendo susceptibles a la inhibición por tazobactam y, posteriormente, a la combinación de piperacilina/tazobactam , si bien se ha descrito resistencia. Esta ya no es una epidemiología principalmente europea; se encuentra con frecuencia en el norte de América y debe evaluarse en casos de ITU complejas. [ 20 ]

β-lactamasas de tipo AmpC (clase C)

Las β-lactamasas de tipo AmpC se aíslan comúnmente de bacterias gramnegativas resistentes a cefalosporinas de amplio espectro. Estas β-lactamasas (también denominadas clase C o grupo 1) suelen estar codificadas en el cromosoma de muchas bacterias gramnegativas, incluidas especies de Citrobacter , Serratia y Enterobacter, donde su expresión suele ser inducible ; también pueden encontrarse en Escherichia coli , pero no suelen ser inducibles, aunque pueden sobreexpresarse. Las β-lactamasas de tipo AmpC también pueden estar presentes en plásmidos. [ 7 ] Las β-lactamasas AmpC, a diferencia de las ESBL, hidrolizan cefalosporinas de amplio y extendido espectro (cefamicinas, así como oximino-β-lactámicos), pero no suelen ser inhibidas por los inhibidores de β-lactamasas ácido clavulánico y tazobactam , mientras que avibactam puede mantener la actividad inhibitoria contra esta clase de β-lactamasas. [ 29 ] Los organismos de β-lactamasa de tipo AmpC a menudo se agrupan clínicamente mediante el acrónimo "SPACE": Serratia , Pseudomonas o Proteus , Acinetobacter , Citrobacter y Enterobacter .

Carbapenemasas

Los carbapenémicos son conocidos por su estabilidad frente a las β-lactamasas AmpC y las β-lactamasas de espectro extendido. Las carbapenemasas constituyen un grupo diverso de β-lactamasas activas no solo contra las oximinocefalosporinas y las cefamicinas, sino también contra los carbapenémicos. El aztreonam es estable frente a las metalo-β-lactamasas, pero muchos productores de IMP y VIM presentan resistencia debido a otros mecanismos. Anteriormente se creía que las carbapenemasas derivaban únicamente de las clases A, B y D, pero se ha descrito una carbapenemasa de clase C.

Carbapenemasas de tipo IMP (metalo-β-lactamasas) (clase B)

Las carbapenemasas de tipo IMP mediadas por plásmidos (IMP significa activas sobre imipenem), de las cuales se conocen actualmente 19 variedades, se establecieron en Japón en la década de 1990 tanto en microorganismos entéricos gramnegativos como en especies de Pseudomonas y Acinetobacter . Las enzimas IMP se extendieron lentamente a otros países del Lejano Oriente, se notificaron en Europa en 1997 y se han encontrado en Canadá y Brasil.

VIM (metalo-β-lactamasa codificada por integrón de Verona) (Clase B)

En 1999 se informó sobre una segunda familia de carbapenemasas en auge, la familia VIM, originaria de Italia. Actualmente, esta familia cuenta con 10 miembros, con una amplia distribución geográfica en Europa, Sudamérica y el Lejano Oriente, y también se ha detectado en Estados Unidos. La VIM-1 se descubrió en P. aeruginosa en Italia en 1996; desde entonces, la VIM-2, ahora la variante predominante, se ha encontrado repetidamente en Europa y el Lejano Oriente; la VIM-3 y la VIM-4 son variantes minoritarias de la VIM-2 y la VIM-1, respectivamente.

La diversidad de secuencias de aminoácidos alcanza hasta un 10 % en la familia VIM, un 15 % en la familia IMP y un 70 % entre VIM e IMP. Sin embargo, las enzimas de ambas familias son similares. Ambas están asociadas a integrones, a veces dentro de plásmidos. Ambas hidrolizan todos los β-lactámicos excepto los monobactámicos y evaden todos los inhibidores de β-lactámicos. Las enzimas VIM se encuentran entre las MBL más ampliamente distribuidas, con más de 40 variantes de VIM descritas. Estudios bioquímicos y biofísicos revelaron que las variantes de VIM presentan solo pequeñas variaciones en sus parámetros cinéticos, pero diferencias sustanciales en sus estabilidades térmicas y perfiles de inhibición. [ 30 ]

OXA (oxacilinasa), grupo de β-lactamasas (clase D)

El grupo OXA de β-lactamasas se encuentra principalmente en especies de Acinetobacter y se divide en dos grupos. Las carbapenemasas OXA hidrolizan los carbapenémicos muy lentamente in vitro , y las altas CMI observadas en algunos huéspedes de Acinetobacter (>64  mg/L) pueden reflejar mecanismos secundarios. En ocasiones, se ven potenciadas en aislados clínicos por mecanismos de resistencia adicionales, como la impermeabilidad o el eflujo. Las carbapenemasas OXA también tienden a tener una eficiencia hidrolítica reducida frente a las penicilinas y las cefalosporinas. [ 31 ]

KPC ( carbapenemasa de K. pneumoniae ) (clase A)

Algunas enzimas de clase A, sobre todo las enzimas KPC mediadas por plásmidos, también son carbapenemasas eficaces. Se conocen diez variantes, de KPC-2 a KPC-11, que se distinguen por una o dos sustituciones de aminoácidos (KPC-1 fue resecuenciada en 2008 y se encontró que era 100% homóloga a las secuencias publicadas de KPC-2). KPC-1 se encontró en Carolina del Norte, KPC-2 en Baltimore y KPC-3 en Nueva York. Tienen solo un 45% de homología con las enzimas SME y NMC/IMI y, a diferencia de estas, pueden ser codificadas por plásmidos autotransmisibles.

A fecha de febrero de 2009La carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae de clase A ( KPC ) ha sido la carbapenemasa más común a nivel mundial y se detectó por primera vez en 1996 en Carolina del Norte , EE. UU. [ 32 ] Una publicación de 2010 indicó que las Enterobacteriaceae productoras de KPC se estaban volviendo comunes en los Estados Unidos. [ 33 ]

CMY (clase C)

La primera carbapenemasa de clase C se describió en 2006 y se aisló de una cepa virulenta de Enterobacter aerogenes . [ 34 ] Se encuentra en un plásmido, pYMG-1, y por lo tanto es transmisible a otras cepas bacterianas. [ 35 ]

SME (enzimas de Serratia marcescens), IMI (β-lactamasa hidrolizante de IMIpenem), NMC y CcrA

En general, estas enzimas tienen una importancia clínica limitada. [ 36 ] CcrA (también conocida como CfiA) está codificada por un gen presente en aproximadamente el 1-3% de los aislados de Bacteroides fragilis; sin embargo, solo un subconjunto expresa la enzima, ya que la expresión generalmente requiere la activación por una secuencia de inserción corriente arriba. [ 37 ] Las cepas productoras de CcrA se identificaron antes de la introducción clínica de imipenem, y su prevalencia ha mostrado poco aumento posterior. [ 38 ]

NDM-1 (metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi) (clase B)

Descrito originalmente en Nueva Delhi en 2009, este gen ahora está ampliamente distribuido en Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae de India y Pakistán. A mediados de 2010, se introdujeron bacterias portadoras de NDM-1 en otros países (incluidos Estados Unidos y Reino Unido), muy probablemente debido a la gran cantidad de turistas que viajan por el mundo, quienes podrían haber adquirido la cepa del medio ambiente, ya que se han encontrado cepas que contienen el gen NDM-1 en muestras ambientales en India. [ 39 ] NDM tiene varias variantes que comparten diferentes propiedades. [ 30 ]

Tratamiento de patógenos que producen ESBL/AmpC/carbapenemasas

Descripción general

En general, se sospecha que un aislado es productor de ESBL cuando muestra susceptibilidad in vitro a las cefamicinas ( cefoxitina , cefotetán ) pero resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y al aztreonam . Además, se debe sospechar de estas cepas cuando el tratamiento con estos agentes para infecciones por gramnegativos fracasa a pesar de la susceptibilidad in vitro reportada . Una vez que se detecta una cepa productora de ESBL, el laboratorio debe reportarla como "resistente" a todas las penicilinas, cefalosporinas y aztreonam, incluso si se ha probado (in vitro) como sensible. La resistencia asociada a aminoglucósidos y trimetoprima - sulfametoxazol , así como la alta frecuencia de coexistencia de resistencia a fluoroquinolonas , crea problemas. Los inhibidores de betalactamasas como el clavulanato , el sulbactam y el tazobactam inhiben in vitro la mayoría de las ESBL, pero no se puede confiar en la eficacia clínica de las combinaciones de betalactámicos/inhibidores de betalactamasas de forma consistente para el tratamiento. Las cefamicinas ( cefoxitina y cefotetán ) no son hidrolizadas por la mayoría de las ESBL, pero sí por la betalactamasa de tipo AmpC asociada. Además, las combinaciones de betalactámicos/inhibidores de betalactamasas pueden no ser eficaces contra organismos que producen betalactamasa de tipo AmpC. A veces, estas cepas disminuyen la expresión de proteínas de la membrana externa, lo que las hace resistentes a las cefamicinas. Los estudios in vivo han arrojado resultados mixtos contra K. pneumoniae productora de ESBL . ( La cefepima , una cefalosporina de cuarta generación, ha demostrado estabilidad in vitro en presencia de numerosas cepas productoras de ESBL/AmpC). Actualmente, los carbapenémicos se consideran, en general, el fármaco de elección para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos productores de ESBL. Los carbapenémicos son resistentes a la hidrólisis mediada por ESBL y presentan una excelente actividad in vitro contra cepas de Enterobacteriaceae que expresan ESBL.

Según los genes

ESBL

Las cepas que producen únicamente ESBL son sensibles a las cefamicinas y los carbapenémicos in vitro y muestran poco o ningún efecto del inóculo con estos agentes.

En los organismos que producen ESBL de tipo TEM y SHV , es común la sensibilidad aparente in vitro a cefepima y a piperacilina/tazobactam , pero ambos fármacos muestran un efecto de inóculo, con una susceptibilidad disminuida a medida que el tamaño del inóculo aumenta de 10⁵ a 10⁷ organismos .

En las pruebas realizadas, las cepas que contienen algunas β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) de tipo CTX-M y de tipo OXA son resistentes a la cefepima , a pesar de utilizar un inóculo estándar.

β-lactamasas resistentes a los inhibidores

Aunque las variantes de TEM resistentes a los inhibidores son resistentes a la inhibición por ácido clavulánico y sulbactam , mostrando así resistencia clínica a las combinaciones de betalactámicos e inhibidores de betalactamasas de amoxicilina - clavulanato ( Co-amoxiclav ), ticarcilina - clavulanato y ampicilina/sulbactam , siguen siendo susceptibles a la inhibición por tazobactam y, posteriormente, por la combinación de piperacilina/tazobactam .

AmpC

Las cepas productoras de AmpC suelen ser resistentes a los betalactámicos oximino y a las cefamicinas , y sensibles a los carbapenémicos ; sin embargo, una expresión reducida de porinas también puede hacer que dicha cepa sea resistente a los carbapenémicos.

Carbapenemasas

Las cepas con carbapenemasas de tipo IMP, VIM y OXA generalmente permanecen sensibles. La resistencia a los antibióticos no betalactámicos es común en las cepas que producen cualquiera de estas enzimas, por lo que es necesario determinar las opciones alternativas para la terapia con antibióticos no betalactámicos mediante pruebas de sensibilidad directas. La resistencia a las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos es especialmente alta.

Según la especie

Escherichia coli o Klebsiella

Para las infecciones causadas por Escherichia coli o especies de Klebsiella productoras de ESBL , el tratamiento con imipenem o meropenem se ha asociado con los mejores resultados en términos de supervivencia y eliminación bacteriológica. Cefepima y piperacilina/tazobactam han tenido menor éxito. Ceftriaxona , cefotaxima y ceftazidima han fracasado con aún mayor frecuencia, a pesar de la susceptibilidad del microorganismo al antibiótico in vitro . Varios informes han documentado el fracaso de la terapia con cefamicina como resultado de la resistencia debida a la pérdida de porinas. Algunos pacientes han respondido a la terapia con aminoglucósidos o quinolonas , pero, en una comparación reciente de ciprofloxacino e imipenem para la bacteriemia por K. pneumoniae productora de ESBL , imipenem produjo el mejor resultado.

Pseudomonas aeruginosa

Se han realizado pocos estudios clínicos para definir la terapia óptima para las infecciones causadas por cepas de Pseudomonas aeruginosa productoras de ESBL .

Uso como producto farmacéutico

En 1957, en medio de la preocupación por las reacciones alérgicas a los antibióticos que contenían penicilina, se vendió una betalactamasa como antídoto bajo la marca Neutrapen. [ 40 ] Se teorizó que la descomposición de la penicilina por la enzima trataría la reacción alérgica. [ 41 ] Si bien no fue útil en el choque anafiláctico agudo, mostró resultados positivos en casos de urticaria y dolor articular que se sospechaba que eran causados ​​por alergia a la penicilina. [ 42 ] [ 43 ] Se propuso su uso en casos pediátricos donde se descubrió alergia a la penicilina después de la administración de la vacuna contra la polio, que usaba penicilina como conservante. [ 44 ] Sin embargo, algunos pacientes desarrollaron alergia a Neutrapen. [ 45 ] [ 46 ] El Hospital Albany lo retiró de su formulario en 1960, solo dos años después de agregarlo, citando falta de uso. [ 47 ] Algunos investigadores continuaron usándolo en experimentos sobre resistencia a la penicilina hasta 1972. [ 48 ] Fue retirado voluntariamente del mercado estadounidense por 3M Pharmaceuticals en 1997. [ 49 ]

Detección

La actividad enzimática de la betalactamasa se puede detectar utilizando nitrocefina , un sustrato cromogénico de cefalosporina que cambia de color de amarillo a rojo tras la hidrólisis mediada por la betalactamasa. [ 50 ]

La detección de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) se puede realizar mediante difusión en disco. Se utilizan discos de cefpodoxima, ceftazidima, aztreonam, cefotaxima y/o ceftriaxona. [ 51 ]

Evolución

Las betalactamasas son enzimas bacterianas antiguas. Las metalo-betalactamasas ("clase B") son estructuralmente similares a la RNasa Z y pueden haber evolucionado a partir de ella. De las tres subclases B1, B2 y B3, se teoriza que B1 y B2 evolucionaron hace aproximadamente mil millones de años , mientras que B3 parece haber surgido de forma independiente, posiblemente antes de la divergencia de las eubacterias grampositivas y gramnegativas hace aproximadamente dos mil millones de años. [ 52 ] PNGM-1 (Papua New Guinea Metallo-β-lactamasa-1) tiene actividades tanto de metalo-betalactamasa (MBL) como de tRNasa Z, lo que sugiere que se cree que PNGM-1 evolucionó a partir de una tRNasa Z, y que la actividad B3 MBL de PNGM-1 es una actividad promiscua y se cree que las MBL de la subclase B3 evolucionaron a través de la actividad de PNGM-1. [ 53 ] Las subclases B1 y B3 se han subdividido aún más. [ 54 ]

Las betalactamasas de serina (clases A, C y D) parecen haber evolucionado a partir de las DD - transpeptidasas , que son proteínas de unión a la penicilina involucradas en la biosíntesis de la pared celular y, como tales, son uno de los principales objetivos de los antibióticos betalactámicos. [ 55 ] Estas tres clases muestran una similitud de secuencia indetectable entre sí, pero aún pueden compararse mediante homología estructural. Los grupos A y D son taxones hermanos y el grupo C divergió antes que A y D. [ 56 ] Estas enzimas basadas en serina, como las betalactamasas del grupo B, son de origen antiguo y se teoriza que evolucionaron hace unos dos mil millones de años. [ 57 ]

Se postula que el grupo OXA (de la clase D), en particular, evolucionó en cromosomas y se trasladó a plásmidos en al menos dos ocasiones distintas. [ 58 ]

Etimología

La "β" ( beta ) se refiere a la posición del nitrógeno en el segundo carbono del anillo. La lactama es una mezcla de lactona (del latín lactis , leche , ya que el ácido láctico se aisló de la leche agria) y amida . El sufijo -asa , que indica una enzima, deriva de diastasa (del griego diastasis , "separación"), la primera enzima descubierta en 1833 por Payen y Persoz. [ 59 ]

Véase también

Referencias

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