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Autofagia

A Diagrama del proceso de autofagia, que produce las estructuras autofagosomas (AP) y autolisosomas (AL). B Micrografía electrónica de las estructuras autofágicas AP y AL en el ...

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A Diagrama del proceso de autofagia, que produce las estructuras autofagosomas (AP) y autolisosomas (AL). B Micrografía electrónica de las estructuras autofágicas AP y AL en el cuerpo graso de una larva de mosca de la fruta . C Autofagosomas AP marcados con fluorescencia en células hepáticas de ratones en ayunas.

La autofagia (o autofagocitosis ; del griego αὐτόφαγος , autóphagos , que significa "autodevorador" [ 1 ] y κύτος , kýtos , que significa "hueco") [ 2 ] es la degradación natural y conservada de una célula biológica que elimina componentes innecesarios o disfuncionales a través de un mecanismo regulado dependiente de lisosomas . [ 3 ] Permite la degradación y el reciclaje ordenados de los componentes celulares. [ 4 ] [ 5 ] Aunque inicialmente se caracterizó como una vía de degradación primordial inducida para proteger contra la inanición, cada vez está más claro que la autofagia también desempeña un papel importante en la homeostasis de las células no sometidas a inanición. [ 6 ] Los defectos en la autofagia se han relacionado con varias enfermedades humanas, incluyendo la neurodegeneración y el cáncer, y el interés en modular la autofagia como un posible tratamiento para estas enfermedades ha crecido rápidamente. [ 6 ] [ 7 ]

Se han identificado cuatro formas de autofagia: macroautofagia , microautofagia , autofagia mediada por chaperonas (CMA) y crinofagia. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] En la macroautofagia (la forma de autofagia más estudiada), los componentes citoplasmáticos (como las mitocondrias) son dirigidos y aislados del resto de la célula dentro de una vesícula de doble membrana conocida como autofagosoma , [ 11 ] [ 12 ] que, con el tiempo, se fusiona con un lisosoma disponible , aportando su proceso especializado de gestión y eliminación de desechos; y finalmente el contenido de la vesícula (ahora llamada autolisosoma ) se degrada y recicla. En la crinofagia (la forma de autofagia menos conocida y estudiada), los gránulos secretores innecesarios se degradan y reciclan. [ 8 ]

En las enfermedades, la autofagia se ha considerado una respuesta adaptativa al estrés, que favorece la supervivencia celular; sin embargo, en otros casos, parece promover la muerte celular y la morbilidad . En el caso extremo de inanición, la degradación de los componentes celulares promueve la supervivencia celular al mantener los niveles de energía celular.

La palabra "autofagia" existía y se usaba con frecuencia desde mediados del siglo XIX. [ 13 ] En su uso actual, el término autofagia fue acuñado por el bioquímico belga Christian de Duve en 1963, basándose en su descubrimiento de las funciones del lisosoma. [ 3 ] La identificación de genes relacionados con la autofagia en levaduras en la década de 1990 permitió a los investigadores deducir los mecanismos de la autofagia, [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] lo que finalmente condujo a la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2016 al investigador japonés Yoshinori Ohsumi . [ 19 ]

Historia

La autofagia fue observada por primera vez por Keith R. Porter y su estudiante Thomas Ashford en el Instituto Rockefeller . En enero de 1962, informaron de un aumento en el número de lisosomas en células hepáticas de rata tras la adición de glucagón , y que algunos lisosomas desplazados hacia el centro de la célula contenían otros orgánulos celulares, como mitocondrias . Denominaron a este fenómeno autólisis , en honor a Christian de Duve y Alex B. Novikoff . Sin embargo, Porter y Ashford interpretaron erróneamente sus datos como formación de lisosomas (ignorando los orgánulos preexistentes). Los lisosomas no podían ser orgánulos celulares, sino parte del citoplasma , como las mitocondrias , y las enzimas hidrolíticas eran producidas por microcuerpos. [ 20 ]

En 1963, Hruban, Spargo y sus colegas publicaron una descripción ultraestructural detallada de la "degradación citoplasmática focal", que hacía referencia a un estudio alemán de 1955 sobre el secuestro inducido por lesiones. Hruban, Spargo y sus colegas reconocieron tres etapas continuas de maduración del citoplasma secuestrado a lisosomas, y que el proceso no se limitaba a estados de lesión que funcionaban en condiciones fisiológicas para la "reutilización de materiales celulares" y la "eliminación de orgánulos" durante la diferenciación. [ 21 ] Inspirado por este descubrimiento, de Duve bautizó el fenómeno como "autofagia". A diferencia de Porter y Ashford, de Duve concibió el término como parte de la función lisosomal al describir el papel del glucagón como principal inductor de la degradación celular en el hígado. Junto con su estudiante Russell Deter, estableció que los lisosomas son responsables de la autofagia inducida por glucagón. [ 22 ] [ 23 ] Esta fue la primera vez que se estableció el hecho de que los lisosomas son los sitios de la autofagia intracelular. [ 3 ] [ 24 ] [ 25 ]

En la década de 1990, varios grupos de científicos descubrieron de forma independiente genes relacionados con la autofagia utilizando la levadura en ciernes . En particular, Yoshinori Ohsumi y Michael Thumm examinaron la autofagia no selectiva inducida por inanición; [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] mientras tanto, Daniel J. Klionsky descubrió la vía de direccionamiento del citoplasma a la vacuola (CVT), que es una forma de autofagia selectiva. [ 14 ] [ 18 ] Pronto descubrieron que, de hecho, estaban observando esencialmente la misma vía, solo que desde diferentes ángulos. [ 26 ] [ 27 ] Inicialmente, a los genes descubiertos por estos y otros grupos de levadura se les dieron diferentes nombres (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ y PDD). En 2003, los investigadores de levadura abogaron por una nomenclatura unificada para usar ATG para denotar los genes de autofagia. [ 28 ] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2016 fue otorgado a Yoshinori Ohsumi, [ 19 ] aunque algunos han señalado que si solo hay un receptor del premio, debe ser Ohsumi, pero que el premio podría haber sido más inclusivo. [ 29 ]

El campo de la investigación sobre la autofagia experimentó un crecimiento acelerado a principios del siglo XXI. El conocimiento de los genes ATG proporcionó a los científicos herramientas más convenientes para analizar las funciones de la autofagia en la salud y la enfermedad humanas. En 1999, el grupo de Beth Levine publicó un descubrimiento trascendental que conectaba la autofagia con el cáncer. [ 30 ] Hasta la fecha, la relación entre el cáncer y la autofagia sigue siendo un tema principal de la investigación sobre la autofagia. Los roles de la autofagia en la neurodegeneración y la defensa inmunitaria también recibieron considerable atención. En 2003, se celebró en Waterville la primera Conferencia de Investigación Gordon sobre la autofagia. [ 31 ] En 2005, Daniel J. Klionsky lanzó Autophagy , una revista científica dedicada a este campo. El primer Simposio Keystone sobre la autofagia se celebró en 2007 en Monterey. [ 32 ] En 2008, Carol A. Mercer creó una proteína de fusión BHMT (GST-BHMT), que mostró fragmentación específica del sitio inducida por inanición en líneas celulares. La degradación de la betaina homocisteína metiltransferasa (BHMT), una enzima metabólica, podría usarse para evaluar el flujo autofágico en células de mamíferos. La autofagia macro, micro y mediada por chaperonas está mediada por genes relacionados con la autofagia y sus enzimas asociadas. [ 11 ] [ 12 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] La macroautofagia se divide luego en autofagia masiva y selectiva. En la autofagia selectiva está la autofagia de orgánulos; mitofagia, [ 36 ] lipofagia, [ 37 ] pexofagia, [ 38 ] clorofagia, [ 39 ] ribofagia [ 40 ] y otras.

La macroautofagia es la vía principal, utilizada principalmente para erradicar orgánulos celulares dañados o proteínas no utilizadas . [ 41 ] Primero, el fagóforo engulle el material que necesita ser degradado, que forma una doble membrana conocida como autofagosoma , alrededor del orgánulo marcado para su destrucción. [ 34 ] [ 42 ] El autofagosoma luego viaja a través del citoplasma de la célula hasta un lisosoma en mamíferos, o vacuolas en levaduras y plantas, [ 43 ] y los dos orgánulos se fusionan. [ 34 ] Dentro del lisosoma/vacuola, el contenido del autofagosoma es degradado por la hidrolasa lisosomal ácida. [ 44 ]

Por otro lado, la microautofagia implica la fagocitosis directa de material citoplasmático hacia el lisosoma. [ 45 ] Esto ocurre por invaginación, es decir, el plegamiento hacia adentro de la membrana lisosomal, o protrusión celular. [ 42 ]

La autofagia mediada por chaperonas , o CMA, es una vía muy compleja y específica que implica el reconocimiento por parte del complejo que contiene hsc70. [ 42 ] [ 46 ] Esto significa que una proteína debe contener el sitio de reconocimiento para este complejo hsc70 , lo que le permitirá unirse a esta chaperona, formando el complejo sustrato/chaperona de CMA. [ 44 ] Este complejo se desplaza entonces hacia la proteína unida a la membrana lisosomal que reconocerá y se unirá al receptor de CMA. Tras el reconocimiento, la proteína sustrato se despliega y se transloca a través de la membrana lisosomal con la ayuda de la chaperona lisosomal hsc70. [ 33 ] [ 34 ] La CMA es significativamente diferente de otros tipos de autofagia porque transloca el material proteico de forma individual y es extremadamente selectiva en cuanto al material que cruza la barrera lisosomal. [ 41 ]

La mitofagia es la degradación selectiva de mitocondrias mediante autofagia. Suele ocurrir en mitocondrias defectuosas tras sufrir daños o estrés. La mitofagia promueve la renovación mitocondrial y previene la acumulación de mitocondrias disfuncionales, lo que puede provocar degeneración celular. Está mediada por Atg32 (en levaduras) y NIX y su regulador BNIP3 en mamíferos. La mitofagia está regulada por las proteínas PINK1 y parkina . La mitofagia no se limita a las mitocondrias dañadas, sino que también afecta a las intactas. [ 35 ]

La lipofagia es la degradación de lípidos por autofagia, [ 37 ] una función que se ha demostrado que existe tanto en células animales como fúngicas. [ 47 ] Sin embargo, el papel de la lipofagia en las células vegetales sigue siendo incierto. [ 48 ] En la lipofagia, el objetivo son estructuras lipídicas llamadas gotas lipídicas (LD), "orgánulos" esféricos con un núcleo compuesto principalmente de triacilgliceroles (TAG) y una monocapa de fosfolípidos y proteínas de membrana . En las células animales, la principal vía lipofágica es mediante la ingestión de LD por el fagóforo, macroautofagia. En las células fúngicas, por otro lado, la microlipofagia constituye la vía principal y está especialmente bien estudiada en la levadura Saccharomyces cerevisiae . [ 49 ] La lipofagia se descubrió por primera vez en ratones y se publicó en 2009. [ 50 ]

Interacción dirigida entre patógenos bacterianos y autofagia del huésped

La autofagia actúa sobre proteínas específicas de cada género, por lo que las proteínas ortólogas que comparten homología de secuencia son reconocidas como sustratos por una proteína específica de la autofagia. Existe una complementariedad entre las proteínas de la autofagia que potencialmente aumenta el riesgo de infección en caso de mutación. La falta de solapamiento entre las dianas de las tres proteínas de la autofagia y el amplio solapamiento en cuanto a los géneros demuestran que la autofagia podría actuar sobre diferentes conjuntos de proteínas bacterianas del mismo patógeno. Por un lado, la redundancia en la acción sobre los mismos géneros resulta beneficiosa para un reconocimiento robusto del patógeno. Sin embargo, por otro lado, la complementariedad en las proteínas bacterianas específicas podría aumentar la susceptibilidad del huésped a trastornos e infecciones crónicas si el gen que codifica una de las proteínas de la autofagia muta y el sistema de autofagia se sobrecarga o sufre otras disfunciones. Además, la autofagia actúa sobre factores de virulencia, y los factores de virulencia responsables de funciones más generales, como la adquisición de nutrientes y la motilidad, son reconocidos por múltiples proteínas de la autofagia. Y los factores de virulencia especializados, como las autolisinas y las proteínas secuestradoras de hierro, son potencialmente reconocidos de forma única por una sola proteína de direccionamiento de la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2/NDP52 y MAP1LC3/LC3 podrían haber evolucionado específicamente para dirigir patógenos o proteínas patógenas hacia la degradación autofágica. Mientras que SQSTM1/p62 dirige proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo diana pero no están relacionadas con la virulencia. [ 51 ]

Por otro lado, las proteínas bacterianas de diversos géneros patógenos también pueden modular la autofagia. Existen patrones específicos de género en las fases de la autofagia que potencialmente están regulados por un grupo de patógenos determinado. Algunas fases de la autofagia solo pueden ser moduladas por patógenos específicos, mientras que otras son moduladas por múltiples géneros de patógenos. Algunas de las proteínas bacterianas relacionadas con la interacción tienen actividad proteolítica y postraduccional, como la fosforilación y la ubiquitinación, y pueden interferir con la actividad de las proteínas de la autofagia. [ 51 ]

Biología molecular

ATG es la abreviatura de " A u T opha G y"-related (relacionado con la autofagia), que se aplica tanto a genes como a proteínas relacionadas con el proceso biológico de la autofagia. [ 52 ] Hay alrededor de 16-20 genes ATG conservados que codifican muchas proteínas ATG centrales conservadas desde la levadura hasta los humanos. [ 52 ] ATG puede ser parte del nombre de la proteína (como ATG7 ) o parte del nombre del gen (como ATG7 ), [ 53 ] aunque no todas las proteínas y genes ATG siguen este patrón (como ULK1 ). [ 52 ]

Para dar ejemplos específicos, la enzima UKL1 (complejo quinasa) induce la biogénesis del autofagosoma , y ​​ATG13 ( proteína 13 relacionada con la autofagia ) es necesaria para la formación del fagosoma . [ 54 ]

La autofagia es ejecutada por genes ATG. Antes de 2003, se usaban diez o más nombres, pero después de ese momento los investigadores de la autofagia fúngica idearon una nomenclatura unificada. [ 55 ] Los primeros genes de autofagia se identificaron mediante cribados genéticos realizados en Saccharomyces cerevisiae . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Tras su identificación, esos genes fueron caracterizados funcionalmente y sus ortólogos en una variedad de organismos diferentes fueron identificados y estudiados. [ 11 ] [ 56 ] Hoy, treinta y seis proteínas Atg han sido clasificadas como especialmente importantes para la autofagia, de las cuales 18 pertenecen a la maquinaria central. [ 57 ]

En los mamíferos, la detección de aminoácidos y señales adicionales como factores de crecimiento y especies reactivas de oxígeno regulan la actividad de las proteínas quinasas mTOR y AMPK . [ 56 ] [ 58 ] Estas dos quinasas regulan la autofagia a través de la fosforilación inhibitoria de las quinasas tipo Unc-51 ULK1 y ULK2 (homólogos de mamíferos de Atg1). [ 59 ] La inducción de la autofagia resulta en la desfosforilación y activación de las quinasas ULK. ULK es parte de un complejo proteico que contiene Atg13 , Atg101 y FIP200 . ULK fosforila y activa Beclin-1 (homólogo de mamíferos de Atg6 ), [ 60 ] que también es parte de un complejo proteico. El complejo Beclin-1 inducible por autofagia [ 61 ] contiene las proteínas PIK3R4 (p150), Atg14L y la fosfatidilinositol 3-fosfato quinasa (PI(3)K) de clase III Vps34 . [ 62 ] Los complejos ULK y Beclin-1 activos se relocalizan en el sitio de iniciación del autofagosoma, el fagóforo, donde ambos contribuyen a la activación de los componentes de autofagia posteriores. [ 63 ] [ 64 ]

Una vez activa, VPS34 fosforila el lípido fosfatidilinositol para generar fosfatidilinositol 3-fosfato (PtdIns(3)P) en la superficie del fagóforo. El PtdIns(3)P generado se utiliza como punto de anclaje para proteínas que contienen un motivo de unión a PtdIns(3)P. Recientemente se demostró que WIPI2 , una proteína de unión a PtdIns(3)P de la familia de proteínas WIPI (proteína con repetición WD que interactúa con fosfoinosítidos), se une físicamente a ATG16L1 . [ 65 ] Atg16L1 es un miembro de un complejo proteico tipo E3 involucrado en uno de los dos sistemas de conjugación tipo ubiquitina esenciales para la formación del autofagosoma. Las membranas derivadas del cis-Golgi FIP200 se fusionan con las membranas endosomales positivas para ATG16L1 para formar el profagoforo denominado HyPAS (estructura preautofagosómica híbrida). [ 66 ] La unión de ATG16L1 a WIPI2 [ 67 ] media la actividad de ATG16L1. Esto conduce a la conversión posterior del profagoforo en un fagóforo positivo para ATG8 [ 66 ] a través de un sistema de conjugación similar a la ubiquitina.

El primero de los dos sistemas de conjugación tipo ubiquitina involucrados en la autofagia une covalentemente la proteína tipo ubiquitina Atg12 a Atg5 . La proteína conjugada resultante se une luego a ATG16L1 para formar un complejo tipo E3 que funciona como parte del segundo sistema de conjugación tipo ubiquitina. [ 68 ] Este complejo se une y activa Atg3 , que une covalentemente homólogos de mamíferos de la proteína de levadura tipo ubiquitina ATG8 ( LC3A-C , GATE16 y GABARAPL1-3), siendo las proteínas LC3 las más estudiadas, al lípido fosfatidiletanolamina (PE) en la superficie de los autofagosomas. [ 69 ] La LC3 lipidada contribuye al cierre de los autofagosomas, [ 70 ] y permite el acoplamiento de cargas específicas y proteínas adaptadoras como Sequestosome-1/ p62 . [ 71 ] El autofagosoma completo se fusiona con un lisosoma mediante la acción de múltiples proteínas, incluidas las SNARE [ 72 ] [ 73 ] y UVRAG . [ 74 ] Tras la fusión, LC3 se retiene en el lado interno de la vesícula y se degrada junto con la carga, mientras que las moléculas de LC3 unidas al lado externo son escindidas por Atg4 y recicladas. [ 75 ] El contenido del autolisosoma se degrada posteriormente y sus componentes se liberan de la vesícula mediante la acción de permeasas . [ 76 ]

La sirtuina 1 (SIRT1) estimula la autofagia al prevenir la acetilación de proteínas (mediante desacetilación) necesarias para la autofagia, como se ha demostrado en células cultivadas y tejidos embrionarios y neonatales. [ 77 ] Esta función establece un vínculo entre la expresión de sirtuinas y la respuesta celular a la limitación de nutrientes debido a la restricción calórica. [ 78 ]

Funciones

Privación de nutrientes

La autofagia participa en diversas funciones celulares. Un ejemplo particular se observa en las levaduras, donde la privación de nutrientes induce un alto nivel de autofagia. Esto permite la degradación de proteínas innecesarias y el reciclaje de aminoácidos para la síntesis de proteínas esenciales para la supervivencia. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] En eucariotas superiores, la autofagia se induce en respuesta al agotamiento de nutrientes que ocurre en los animales al nacer tras la interrupción del suministro transplacentario de alimento, así como en células y tejidos cultivados con privación de nutrientes. [ 82 ] [ 83 ] Las células de levadura mutantes con capacidad autofágica reducida perecen rápidamente en condiciones de deficiencia nutricional. [ 84 ] Estudios sobre mutantes apg sugieren que la autofagia a través de cuerpos autofágicos es indispensable para la degradación de proteínas en las vacuolas en condiciones de inanición, y que al menos 15 genes APG participan en la autofagia en levaduras. [ 84 ] Un gen conocido como ATG7 ha sido implicado en la autofagia mediada por nutrientes, ya que estudios en ratones han demostrado que la autofagia inducida por inanición estaba alterada en ratones deficientes en atg7 . [ 83 ]

Infección

Se cree que el virus de la estomatitis vesicular es captado por el autofagosoma desde el citosol y translocado a los endosomas , donde es detectado por un receptor de reconocimiento de patrones llamado receptor tipo Toll 7 , que detecta ARN monocatenario . Tras la activación del receptor tipo Toll, se inician cascadas de señalización intracelular que conducen a la inducción de interferón y otras citocinas antivirales . Un subconjunto de virus y bacterias subvierte la vía autofágica para promover su propia replicación. [ 85 ] Recientemente se ha identificado a la galectina-8 como un "receptor de peligro" intracelular, capaz de iniciar la autofagia contra patógenos intracelulares. Cuando la galectina-8 se une a una vacuola dañada , recluta un adaptador de autofagia como NDP52, lo que conduce a la formación de un autofagosoma y la degradación bacteriana. [ 86 ]

Mecanismo de reparación

La autofagia degrada orgánulos dañados, membranas celulares y proteínas, y se cree que la autofagia insuficiente es una de las principales razones de la acumulación de células dañadas y el envejecimiento . [ 87 ] La autofagia y los reguladores de la autofagia participan en la respuesta al daño lisosomal, a menudo dirigida por galectinas como la galectina-3 y la galectina-8 .

La reparación del ADN dañado implica el reclutamiento de enzimas al sitio dañado, pero estas enzimas deben eliminarse una vez completado el proceso de reparación. El complejo de escisión de la topoisomerasa I se emplea en el procesamiento de daños en el ADN (por ejemplo, enlaces cruzados ADN-proteína) en vertebrados, y este complejo se degrada selectivamente por autofagia, presumiblemente cuando ya no es necesario. [ 88 ] [ 89 ]

Muerte celular programada

Uno de los mecanismos de la muerte celular programada (PCD) está asociado con la aparición de autofagosomas y depende de proteínas de autofagia. Esta forma de muerte celular probablemente corresponde a un proceso que se ha definido morfológicamente como PCD autofágica. Sin embargo, una pregunta que surge constantemente es si la actividad autofágica en las células moribundas es la causa de la muerte o si, en realidad, es un intento de prevenirla. Hasta el momento, los estudios morfológicos e histoquímicos no han demostrado una relación causal entre el proceso autofágico y la muerte celular. De hecho, recientemente se han presentado argumentos sólidos que sugieren que la actividad autofágica en las células moribundas podría ser, en realidad, un mecanismo de supervivencia. [ 90 ] [ 91 ]

Estudios sobre la metamorfosis de insectos han mostrado células que experimentan una forma de muerte celular programada (PCD) que parece distinta de otras formas; estas se han propuesto como ejemplos de muerte celular autofágica. [ 92 ] Estudios farmacológicos y bioquímicos recientes han propuesto que la supervivencia y la autofagia letal pueden distinguirse por el tipo y el grado de señalización reguladora durante el estrés, particularmente después de una infección viral. [ 93 ] Si bien prometedores, estos hallazgos no se han examinado en sistemas no virales.

Mitosis

Los ovocitos fetales de mamíferos enfrentan varios desafíos para su supervivencia durante las etapas de la profase I meiótica previa al ensamblaje del folículo primordial . [ 94 ] Cada folículo primordial contiene un ovocito primario inmaduro. Antes de que los ovocitos sean encerrados en un folículo primordial, las deficiencias de nutrientes o factores de crecimiento podrían activar la autofagia protectora, pero esto puede provocar la muerte de los ovocitos si la inanición se prolonga. [ 94 ]

Ejercicio

La autofagia es esencial para la homeostasis basal ; también es extremadamente importante para mantener la homeostasis muscular durante el ejercicio físico. [ 95 ] [ 96 ] La autofagia a nivel molecular solo se comprende parcialmente. Un estudio en ratones muestra que la autofagia es importante para las demandas siempre cambiantes de sus necesidades nutricionales y energéticas, particularmente a través de las vías metabólicas del catabolismo de proteínas. En un estudio de 2012 realizado por el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas , se probaron ratones mutantes (con una mutación de inserción de los sitios de fosforilación de BCL2 para producir descendencia que mostraba niveles normales de autofagia basal pero deficientes en la autofagia inducida por estrés) para desafiar esta teoría. Los resultados mostraron que, en comparación con un grupo de control, estos ratones mostraron una disminución en la resistencia y un metabolismo de la glucosa alterado durante el ejercicio agudo. [ 97 ]

Otro estudio demostró que las fibras musculares esqueléticas de colágeno VI en ratones knockout mostraron signos de degeneración debido a una insuficiencia de autofagia que condujo a una acumulación de mitocondrias dañadas y muerte celular excesiva . [ 98 ] Sin embargo, la autofagia inducida por el ejercicio no tuvo éxito; pero cuando se indujo artificialmente la autofagia después del ejercicio, se previno la acumulación de orgánulos dañados en las fibras musculares deficientes en colágeno VI y se mantuvo la homeostasis celular. Ambos estudios demuestran que la inducción de la autofagia puede contribuir a los efectos metabólicos beneficiosos del ejercicio y que es esencial para el mantenimiento de la homeostasis muscular durante el ejercicio, particularmente en las fibras de colágeno VI. [ 97 ] [ 96 ] [ 98 ]

Un trabajo realizado en el Instituto de Biología Celular de la Universidad de Bonn demostró que un tipo específico de autofagia, la autofagia selectiva asistida por chaperonas (CASA) , se induce en los músculos en contracción y es necesaria para mantener el sarcómero muscular bajo tensión mecánica. [ 99 ] El complejo de chaperonas CASA reconoce los componentes del citoesqueleto dañados mecánicamente y los dirige a través de una vía de clasificación autofágica dependiente de ubiquitina hacia los lisosomas para su eliminación. Esto es necesario para mantener la actividad muscular. [ 99 ] [ 100 ]

Osteoartritis

Dado que la autofagia disminuye con la edad y la edad es un factor de riesgo importante para la osteoartritis , se sugiere el papel de la autofagia en el desarrollo de esta enfermedad. Las proteínas involucradas en la autofagia se reducen con la edad tanto en el cartílago articular humano como en el de ratón . [ 101 ] La lesión mecánica en explantes de cartílago en cultivo también redujo las proteínas de autofagia. [ 102 ] La autofagia se activa constantemente en el cartílago normal, pero se ve comprometida con la edad y precede a la muerte celular del cartílago y al daño estructural. [ 103 ] Por lo tanto, la autofagia está involucrada en un proceso protector normal ( condroprotección ) en la articulación.

Cáncer

El cáncer suele producirse cuando se alteran varias vías que regulan la diferenciación celular. La autofagia desempeña un papel importante en el cáncer, tanto protegiéndolo como contribuyendo potencialmente a su crecimiento. [ 90 ] [ 104 ] La autofagia puede contribuir al cáncer al promover la supervivencia de células tumorales que han sido privadas de nutrientes o que degradan mediadores apoptóticos mediante la autofagia: en estos casos, el uso de inhibidores de las últimas etapas de la autofagia (como la cloroquina ) en las células que la utilizan para sobrevivir aumenta el número de células cancerosas eliminadas por fármacos antineoplásicos. [ 105 ]

El papel de la autofagia en el cáncer ha sido ampliamente investigado y revisado. Existe evidencia que destaca su función tanto como supresor tumoral como factor de supervivencia de las células tumorales. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que, según varios modelos, la autofagia tiene mayor probabilidad de actuar como supresor tumoral. [ 104 ]

Supresor de tumores

Se han realizado varios experimentos con ratones y diferentes niveles de Beclin1, una proteína que regula la autofagia. Cuando el gen Beclin1 se alteró para ser heterocigoto (Beclin 1±), se encontró que los ratones eran propensos a desarrollar tumores. [ 106 ] Sin embargo, cuando se sobreexpresó Beclin1, se inhibió el desarrollo de tumores. [ 30 ] Se debe tener cuidado al interpretar los fenotipos de los mutantes de beclin y atribuir las observaciones a un defecto en la autofagia, sin embargo: Beclin1 generalmente es necesario para la producción de fosfatidilinositol 3-fosfato y como tal afecta numerosas funciones lisosomales y endosomales, incluyendo la endocitosis y la degradación endocítica de los receptores de factores de crecimiento activados. Como apoyo a la posibilidad de que Beclin1 afecte el desarrollo del cáncer a través de una vía independiente de la autofagia, cabe destacar que factores clave de la autofagia, como Atg7 o Atg5, que no se sabe que afecten otros procesos celulares y, definitivamente, no se sabe que afecten la proliferación ni la muerte celular, muestran un fenotipo muy diferente cuando se inactiva el gen correspondiente, el cual no incluye la formación de tumores. Además, la inactivación total de Beclin1 es letal en la etapa embrionaria, mientras que la inactivación de Atg7 o Atg5 no lo es.

También se ha demostrado que la necrosis y la inflamación crónica se limitan mediante la autofagia, que ayuda a proteger contra la formación de células tumorales. [ 107 ]

Cáncer colorrectal

La incidencia de cáncer colorrectal se asocia con una dieta rica en grasas, y dicha dieta está vinculada a niveles elevados de ácidos biliares en el colon , particularmente ácido desoxicólico . [ 108 ] El ácido desoxicólico induce autofagia en células epiteliales del colon no cancerosas , y esta inducción de autofagia contribuye a la supervivencia celular cuando las células están estresadas. [ 109 ] Además, la autofagia es una vía de supervivencia que está presente de forma constitutiva en las células de cáncer de colon resistentes a la apoptosis . [ 109 ] La activación constitutiva de la autofagia en las células de cáncer de colon es, por lo tanto, una estrategia de supervivencia de estas células que debe superarse en la terapia del cáncer de colon. [ 109 ]

Mecanismo de muerte celular

Las células que experimentan un estrés extremo sufren muerte celular por apoptosis o necrosis . La activación prolongada de la autofagia conlleva una alta tasa de recambio de proteínas y orgánulos. Una tasa elevada, superior al umbral de supervivencia, puede eliminar las células cancerosas con un umbral apoptótico alto. [ 110 ] [ 111 ] Esta técnica puede utilizarse como tratamiento terapéutico contra el cáncer. [ 90 ]

Supervivencia de las células tumorales

Alternativamente, también se ha demostrado que la autofagia juega un papel importante en la supervivencia de las células tumorales. En las células cancerosas, la autofagia se utiliza como una forma de lidiar con el estrés celular. [ 112 ] La inducción de la autofagia por miRNA-4673, por ejemplo, es un mecanismo de supervivencia que mejora la resistencia de las células cancerosas a la radiación. [ 113 ] Una vez que se inhibieron estos genes relacionados con la autofagia, se potenció la muerte celular. [ 114 ] El aumento de la energía metabólica se compensa con las funciones de la autofagia. Estos estrés metabólicos incluyen hipoxia, privación de nutrientes y un aumento de la proliferación. Estos estrés activan la autofagia para reciclar el ATP y mantener la supervivencia de las células cancerosas. [ 110 ] Se ha demostrado que la autofagia permite el crecimiento continuo de las células tumorales al mantener la producción de energía celular. Al inhibir los genes de la autofagia en estas células tumorales, se encontró regresión del tumor y supervivencia prolongada de los órganos afectados por los tumores. Además, también se ha demostrado que la inhibición de la autofagia mejora la eficacia de las terapias contra el cáncer. [ 110 ]

Objetivo terapéutico

Nuevos avances en la investigación han revelado que la autofagia dirigida podría ser una solución terapéutica viable para combatir el cáncer. Como se mencionó anteriormente, la autofagia desempeña un papel tanto en la supresión tumoral como en la supervivencia de las células tumorales. Por lo tanto, las propiedades de la autofagia pueden utilizarse como estrategia para la prevención del cáncer. La primera estrategia consiste en inducir la autofagia y potenciar sus atributos de supresión tumoral. La segunda estrategia consiste en inhibir la autofagia e inducir así la apoptosis. [ 114 ]

La primera estrategia se ha probado analizando los efectos antitumorales dosis-respuesta durante las terapias inducidas por autofagia. Estas terapias han demostrado que la autofagia aumenta de forma dosis-dependiente. Esto está directamente relacionado con el crecimiento de las células cancerosas también de forma dosis-dependiente. [ 112 ] [ 111 ] Estos datos respaldan el desarrollo de terapias que fomenten la autofagia. En segundo lugar, la inhibición de las vías proteicas que se sabe que inducen directamente la autofagia también puede servir como terapia anticancerígena. [ 114 ] [ 111 ]

La segunda estrategia se basa en la idea de que la autofagia es un sistema de degradación de proteínas utilizado para mantener la homeostasis y en los hallazgos de que la inhibición de la autofagia suele provocar apoptosis. La inhibición de la autofagia es más arriesgada, ya que puede conducir a la supervivencia celular en lugar de la muerte celular deseada. [ 112 ]

Reguladores negativos de la autofagia

Los reguladores negativos de la autofagia, como mTOR , cFLIP , EGFR , (GAPR-1) y Rubicon , se coordinan para funcionar en diferentes etapas de la cascada autofágica. Los productos finales de la digestión autofágica también pueden servir como un mecanismo regulador de retroalimentación negativa para detener la actividad prolongada. [ 115 ]

Interfaz entre inflamación y autofagia

Los reguladores de la autofagia controlan los reguladores de la inflamación, y viceversa. [ 116 ] Las células de los organismos vertebrados normalmente activan la inflamación para mejorar la capacidad del sistema inmunitario para eliminar infecciones e iniciar los procesos que restauran la estructura y función del tejido. [ 117 ] Por lo tanto, es fundamental acoplar la regulación de los mecanismos para la eliminación de desechos celulares y bacterianos a los principales factores que regulan la inflamación: La degradación de componentes celulares por el lisosoma durante la autofagia sirve para reciclar moléculas vitales y generar un conjunto de bloques de construcción para ayudar a la célula a responder a un microambiente cambiante. [ 118 ] Las proteínas que controlan la inflamación y la autofagia forman una red que es fundamental para las funciones tisulares, la cual está desregulada en el cáncer: En las células cancerosas, las proteínas mutantes y expresadas de forma aberrante aumentan la dependencia de la supervivencia celular de la red "reconfigurada" de sistemas proteolíticos que protege a las células malignas de las proteínas apoptóticas y del reconocimiento por parte del sistema inmunitario. [ 119 ] Esto hace que las células cancerosas sean vulnerables a la intervención en los reguladores de la autofagia.

diabetes tipo 2

La actividad excesiva de la forma de autofagia crinofágica en las células beta productoras de insulina del páncreas podría reducir la cantidad de insulina disponible para su secreción, lo que conduce a la diabetes tipo 2. [ 8 ]

Véase también

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Lecturas adicionales

  • Liu Y, Bassham DC (2012). "Autofagia: vías para la autodigestión en células vegetales". Annual Review of Plant Biology . 63 (1): 215– 37. Bibcode : 2012AnRPB..63..215L . doi : 10.1146/annurev-arplant-042811-105441 . PMID 22242963 . 
  • Starokadomskyy P, Dmytruk KV (julio de 2013). " Una visión general de la autofagia" . Autophagy . 9 (7): 1121– 6. doi : 10.4161/auto.24544 . PMC 3722328. PMID 23615436 .  
  • Tavassoly I (febrero de 2015). Dinámica de la decisión del destino celular mediada por la interacción de la autofagia y la apoptosis en células cancerosas: modelado matemático y observaciones experimentales . Tesis de Springer. Springer. doi : 10.1007/978-3-319-14962-2 . ISBN 978-3-319-14961-5. S2CID 89307028 . 
  • "Función y mecanismo de la autofagia y sus puntos clave" . Biomentors.net .
  • Autophagy , una revista producida por Landes Bioscience y editada por DJ Klionsky.
  • Entrada de LongevityMeme que describe un artículo de PubMed sobre los efectos de la autofagia y la longevidad.
  • Autofagolisosoma en Drugs.com
  • HADb , una base de datos dedicada a la autofagia humana.
  • Autophagy DB , una base de datos de autofagia que abarca todos los eucariotas.
  • El comportamiento autodestructivo en las células podría ser clave para una vida más larga.
  • El ejercicio como limpieza del cuerpo
  • El centro AIM
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