Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Receptor del factor estimulante de colonias 1

El receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R), también conocido como receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSFR) y CD115 (Cluster of Differenti...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R), también conocido como receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSFR) y CD115 (Cluster of Differentiation 115), es una proteína de superficie celular codificada por el gen humano CSF1R (también conocido como c-FMS). [ 5 ] [ 6 ] El CSF1R es un receptor que puede ser activado por dos ligandos : el factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) y la interleucina-34 (IL-34). El CSF1R se expresa en gran medida en las células mieloides , y la señalización del CSF1R es necesaria para la supervivencia , proliferación y diferenciación de muchos tipos de células mieloides in vivo e in vitro . La señalización del CSF1R está implicada en muchas enfermedades y es un objetivo en terapias para el cáncer , la neurodegeneración y las enfermedades óseas inflamatorias .

Gene

En el genoma humano, el gen CSF1R se encuentra en el cromosoma 5 (5q32), y en ratones el gen Csf1r se encuentra en el cromosoma 18 (18D). CSF1R tiene una longitud de 60.002 kilobases (kbs). Las células madre hematopoyéticas expresan CSF1R en niveles bajos, pero CSF1R se expresa en altos niveles en tipos de células mieloides más diferenciadas como monocitos , macrófagos , osteoclastos , células dendríticas mieloides , microglía y células de Paneth . [ 7 ] La expresión de CSF1R está controlada por dos promotores alternativos que son activos en tipos de tejido específicos. El exón 1 de CSF1R se transcribe específicamente en células trofoblásticas mientras que el exón 2 se transcribe específicamente en macrófagos. La activación de la transcripción de CSF1R está regulada por varios factores de transcripción incluidos Ets y PU.1 . La expresión del gen CSF1R en macrófagos está regulada por el promotor situado aguas arriba del exón 2 y otra región altamente conservada denominada elemento regulador intrónico fms (FIRE). El FIRE es una región de 250 pb en el intrón 2 que regula la elongación del transcrito durante la transcripción de CSF1R en macrófagos. La deleción específica del FIRE impide la diferenciación de tipos específicos de macrófagos, como la microglía cerebral y los macrófagos de la piel, el riñón, el corazón y el peritoneo , mientras que la deleción del gen Csf1r completo del ratón impide ampliamente la diferenciación de macrófagos, causando graves defectos del desarrollo. [ 8 ] Además, el primer intrón del gen CSF1R contiene un pseudogén procesado por la proteína ribosómica L7 , transcripcionalmente inactivo , orientado en dirección opuesta al gen CSF1R . [ 5 ]

Proteína

Esquema que muestra cómo la unión del ligando a las tirosina quinasas receptoras (RTK), como el CSF1R, promueve la dimerización del receptor, lo cual es importante para la señalización del receptor.

CSF1R, la proteína codificada por el gen CSF1R, es un receptor transmembrana de tirosina quinasa y miembro de la familia de receptores CSF1/ PDGF de tirosina-proteína quinasas. CSF1R tiene 972 aminoácidos, se predice que tiene un peso molecular de 107,984 kilodaltons y está compuesto por un dominio extracelular y un dominio citoplasmático . El dominio extracelular tiene 3 dominios de inmunoglobulina (Ig) N-terminales (D1-D3) que se unen al ligando, 2 dominios Ig (D4-D5) que estabilizan el ligando, una región de enlace y una hélice transmembrana de paso único. El dominio citoplasmático tiene un dominio yuxtamembrana y un dominio de tirosina quinasa que está interrumpido por un dominio de inserción de quinasa. En reposo, el dominio yuxtamembrana de CSF1R entra en una posición autoinhibitoria para prevenir la señalización del dominio citosólico de CSF1R. [ 8 ] Tras la unión del ligando a los dominios Ig extracelulares, CSF1R se dimeriza de forma no covalente y autofosforila varios residuos de tirosina. Esta primera ola de fosforilación de tirosina de CSF1R crea dominios de unión a fosfotirosina a los que las proteínas efectoras pueden unirse e iniciar diversas respuestas celulares. Muchas proteínas se fosforilan en tirosina en respuesta a la señalización de CSF1R ( Tabla 1 ) incluyendo p85 , Cbl y Gab3 que son importantes para la supervivencia, diferenciación, quimiotaxis y el citoesqueleto de actina de las células mieloides. La primera ola de fosforilación de tirosina también conduce a la dimerización covalente de CSF1R a través de enlaces disulfuro . La dimerización covalente de CSF1R es importante para una serie de modificaciones en el propio CSF1R, incluyendo una segunda ola de fosforilación de tirosina, fosforilación de serina, ubiquitinación y, finalmente, endocitosis , que termina la señalización mediante el transporte del complejo ligando-CSF1R al lisosoma para su degradación. [ 9 ] El factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) y la interleucina-34 (IL-34) son ambos ligandos de CSF1R . Ambos ligandos regulan la supervivencia, proliferación y diferenciación de las células mieloides, pero CSF-1 e IL-34 difieren en su estructura, distribución en el cuerpo y las cascadas de señalización celular específicas que se desencadenan al unirse a CSF1R. [ 8 ]

Función

Osteoclastos

Sección transversal ilustrada de un osteoclasto activado.

Los osteoclastos son células multinucleadas que absorben y eliminan hueso, lo cual es fundamental para el crecimiento de nuevos huesos y el mantenimiento de la resistencia ósea. Los osteoclastos son esenciales para el ciclo de remodelación ósea , que se logra mediante la formación de hueso por los osteoblastos , la reabsorción por los osteoclastos y la remodelación por los osteoblastos. [ 10 ] Las células precursoras de osteoclastos y los osteoclastos maduros requieren la estimulación de CSF1R para su supervivencia. El bloqueo de la señalización de CSF1R impide que las células precursoras de osteoclastos proliferen, maduren y se fusionen en células multinucleadas. La estimulación de CSF1R promueve la osteoclastogénesis (diferenciación de monocitos en osteoclastos). La señalización de CSF1R en los precursores de osteoclastos promueve la supervivencia mediante la regulación positiva de la proteína Bcl-X(L) , un inhibidor de la caspasa-9 proapoptótica . La señalización de CSF1R en osteoclastos maduros promueve la supervivencia al estimular la quinasa mTOR/S6 y el cotransportador de Na/HCO3, NBCn1. [ 11 ] La señalización de CSF1R también regula directamente la función de los osteoclastos. Los osteoclastos migran a lo largo de la superficie ósea y luego se adhieren al hueso para degradar y reabsorber la matriz ósea. La señalización de CSF1R regula positivamente este comportamiento, aumentando la quimiotaxis de los osteoclastos y la reabsorción ósea. [ 10 ]

Monocitos y macrófagos

Esquema ilustrado de monocitos, macrófagos derivados de monocitos y células de Kupffer residentes en el hígado.

Los monocitos y macrófagos son fagocitos mononucleares . Los monocitos circulan en la sangre y son capaces de diferenciarse en macrófagos o células dendríticas , y los macrófagos son células residentes de los tejidos con diferenciación terminal . La señalización de CSF1R es necesaria para la diferenciación de la microglía y las células de Langerhans que se derivan de células progenitoras del saco vitelino con alta expresión de CSF1R. [ 7 ] La señalización de CSF1R es solo parcialmente necesaria para otros macrófagos tisulares, y no es necesaria para la monocitopoyesis (producción de monocitos y macrófagos) a partir de células madre hematopoyéticas . [ 7 ] Los macrófagos del timo y los ganglios linfáticos son casi completamente independientes de la señalización de CSF1R. En los macrófagos cuya supervivencia depende total o parcialmente de la señalización de CSF1R, CSF1R promueve la supervivencia activando PI3K . [ 9 ] La señalización de CSF1R también regula la función de los macrófagos. Una función de la señalización de CSF1R es promover la protección y la cicatrización de los tejidos tras una lesión. El daño renal provoca una regulación positiva de CSF-1 y CSF1R en las células epiteliales tubulares. Esto promueve la proliferación y la supervivencia de las células epiteliales tubulares lesionadas y fomenta fenotipos antiinflamatorios en los macrófagos residentes para promover la cicatrización renal. [ 10 ] Por último, la activación de CSF1R es una potente señal quimiocinética que induce la polarización y la quimiotaxis de los macrófagos hacia la fuente del ligando de CSF1R. Esta respuesta de los macrófagos requiere cambios morfológicos rápidos, que se logran mediante la remodelación del citoesqueleto de actina a través de las vías de señalización Src/ Pyk2 y PI3K . [ 9 ]

Microglía

Tinción por inmunofluorescencia de la microglía homeostática en la retina de un ratón adulto sano.

Las microglías son los fagocitos residentes en los tejidos del sistema nervioso central . La señalización del CSF1R promueve la migración de células precursoras de microglía primitiva desde el saco vitelino embrionario hacia el cerebro en desarrollo antes de la formación de la barrera hematoencefálica . En el desarrollo perinatal, las microglías son fundamentales en la poda sináptica , un proceso en el que las microglías fagocitan sinapsis débiles e inactivas mediante la unión del receptor 3 del complemento de la microglía (CR3) (complejo de CD11b y CD18 ) al iC3b unido a la sinapsis. La pérdida de función del Csf1r inhibe la poda sináptica y conduce a un exceso de sinapsis no funcionales en el cerebro. En la edad adulta, el CSF1R es necesario para la proliferación y supervivencia de las microglías. [ 12 ] La inhibición de la señalización de CSF1R en la edad adulta causa una disminución casi completa (>99%) (muerte) de la microglía cerebral; sin embargo, la reversión de la inhibición de CSF1R estimula a la microglía restante a proliferar y repoblar nichos libres de microglía en el cerebro. [ 13 ] La producción de los ligandos de CSF1R, CSF-1 e IL-34, aumenta en el cerebro después de una lesión o infección viral, lo que dirige a la microglía a proliferar y ejecutar respuestas inmunitarias. [ 12 ]

células progenitoras neuronales

Tinción por inmunofluorescencia de células progenitoras neuronales (verde), vasculatura (rojo) y astrocitos (azul).

Se ha descubierto que la señalización de CSF1R desempeña funciones importantes en células no mieloides, como las células progenitoras neuronales, células multipotentes capaces de autorrenovarse o diferenciarse terminalmente en neuronas , astrocitos y oligodendrocitos . Los ratones con pérdida de función de Csf1r tienen significativamente más células progenitoras neuronales en las zonas generativas y menos neuronas maduras en el prosencéfalo.láminas del prosencéfalo debido a fallas en la maduración de las células progenitoras y la migración radial. Estos fenotipos también se observaron en animales con deleción condicional de Csf1r específicamente en células progenitoras neurales, lo que sugiere que la señalización de CSF1R por parte de las células progenitoras neurales es importante para la maduración de ciertas neuronas. [ 11 ] Estudios que utilizan células progenitoras neurales cultivadas también muestran que la señalización de CSF1R estimula la maduración de las células progenitoras neurales. [ 12 ]

Células germinales

El CSF1R se expresa en los ovocitos , el trofoblasto y los embriones fertilizados antes de la implantación en el útero . [ 8 ] Estudios realizados con embriones de ratón en etapas tempranas in vitro han demostrado que la activación del CSF1R estimula la formación de la cavidad del blastocisto y aumenta el número de células del trofoblasto. Los ratones con pérdida de función del Csf1r presentan diversas anomalías en el sistema reproductivo, como alteraciones en el ciclo estral y en las tasas de ovulación , así como una reducción de los folículos antrales y de los macrófagos ováricos . No está claro si la disfunción ovulatoria en estos ratones se debe a la pérdida de los efectos protectores de los macrófagos ováricos o a la pérdida de la señalización del CSF1R en los propios ovocitos. [ 11 ]

Importancia clínica

Enfermedad ósea

La radiografía (A), la tomografía computarizada (B) y la resonancia magnética (C, D) muestran osteólisis ósea en el cráneo de un individuo con la enfermedad de Gorham-Stout.

La remodelación ósea está regulada por la regulación cruzada mutua entre osteoclastos y osteoblastos. Como resultado, la disfunción de la señalización de CSF1R afecta directamente la reabsorción (osteoclastos) e indirectamente la deposición ósea (osteoblastos). En afecciones de artritis inflamatoria como la artritis reumatoide , la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn , la citocina proinflamatoria TNF-α es secretada por los macrófagos sinoviales, que estimula a las células estromales y a los osteoblastos para producir CSF-1. El aumento de CSF-1 promueve la proliferación de osteoclastos y precursores de osteoclastos y aumenta la reabsorción ósea osteoclástica. Este aumento patogénico en la actividad de los osteoclastos causa pérdida ósea anormal u osteólisis . [ 14 ] En modelos animales de artritis reumatoide, la administración de CSF-1 aumenta la gravedad de la enfermedad, mientras que la pérdida de función de Csf1r reduce la inflamación y la erosión articular. [ 10 ] En una enfermedad ósea rara llamada enfermedad de Gorham-Stout , la producción elevada de CSF-1 por las células endoteliales linfáticas produce de manera similar osteoclastogénesis y osteólisis excesivas. [ 8 ] Además, se ha descubierto que la pérdida de estrógeno posmenopáusica también afecta la señalización de CSF1R y causa osteoporosis . La deficiencia de estrógeno causa osteoporosis al regular positivamente la producción de TNF-α por las células T activadas . Como en la artritis inflamatoria, el TNF-α estimula a las células estromales para producir CSF-1, lo que aumenta la señalización de CSF1R en los osteoclastos. [ 15 ]

Cáncer

Esquema del microambiente tumoral del cáncer de mama. Los cánceres secretan numerosas señales, incluido el factor estimulante de colonias, que activa el receptor CSF1R de los macrófagos asociados al tumor (TAM CSF1R) y promueve el crecimiento y la supervivencia del tumor.

Los macrófagos asociados a tumores (TAM) reaccionan a los cánceres en etapas tempranas con respuestas inmunes antiinflamatorias que apoyan la supervivencia del tumor a expensas del tejido sano. La infiltración tumoral por TAM que expresan CSF1R produce un pronóstico negativo y se correlaciona con bajas tasas de supervivencia para individuos con linfoma y tumores sólidos. El microambiente tumoral a menudo produce altos niveles de CSF-1, creando un ciclo de retroalimentación positiva en el que el tumor estimula la supervivencia de los TAM y los TAM promueven la supervivencia y el crecimiento del tumor. Por lo tanto, la señalización de CSF1R en los TAM está asociada con la supervivencia tumoral, la angiogénesis , la resistencia a la terapia y la metástasis . La producción de CSF-1 por tumores cerebrales llamados glioblastomas hace que la microglia (macrófagos residentes del cerebro) exhiba fenotipos inmunosupresores y permisivos del tumor. [ 16 ] La inhibición de CSF1R en modelos de glioblastoma de ratón es beneficiosa y mejora la supervivencia al inhibir las funciones promotoras de tumores de la microglia. En un modelo murino de carcinoma de células renales metastásico , el eje IL-34/CSF1R puede impulsar la migración y acumulación de macrófagos asociados a tumores derivados de monocitos en el microambiente tumoral y, en consecuencia, induce inmunosupresión y vasculatura no funcional, dos características clave de la resistencia a la terapia. El bloqueo de CSF1R con pexidartinib reduce la acumulación de MD-TAM impulsada por IL-34, mejora la integridad vascular y, cuando se combina con sunitinib o terapia anti- PD-1 , limita el crecimiento metastásico mejor que las monoterapias en ratones tratados. [ 17 ] Los modelos murinos de cáncer de mama también muestran que la pérdida de función de Csf1r retrasa la infiltración de TAM y la metástasis. Debido a que los macrófagos y la microglía anticancerígenos dependen de la señalización de GM-CSF e IFN-γ en lugar de CSF-1, la inhibición de la señalización de CSF1R se ha propuesto como un objetivo terapéutico en el cáncer para agotar preferentemente los TAM permisivos del tumor. [ 8 ] [ 12 ] Además, las mutaciones en el propio gen CSF1R están asociadas con ciertos cánceres como la leucemia mielomonocítica crónica y la leucemia mieloblástica aguda tipo M4 . [ 18 ]

Trastornos neurológicos

Leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta

Debido a la importancia del gen CSF1R en la supervivencia, maduración y función de las células mieloides, la pérdida de función en ambas copias heredadas del gen CSF1R causa mortalidad posnatal. Las mutaciones heterocigotas en el gen CSF1R impiden la señalización posterior de CSF1R y causan una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante llamada leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta , que se caracteriza por demencia , disfunción ejecutiva y convulsiones . La pérdida parcial de CSF1R en la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta hace que la microglía presente déficits morfológicos y funcionales (producción de citocinas y fagocitosis alteradas ) que se asocian con daño axonal , desmielinización y pérdida neuronal. La señalización por un complejo DAP12 - TREM2 en la microglía es posterior a la señalización de CSF1R y es necesaria para la fagocitosis de restos celulares por parte de la microglía y el mantenimiento de la homeostasis cerebral. [ 19 ] [ 12 ] La deficiencia de TREM2 en células mieloides cultivadas impide la estimulación de la proliferación por el tratamiento con CSF-1. Las similitudes entre la enfermedad de Nasu-Hakola (causada por mutaciones en DAP12 o TREM2 ) y la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta sugieren que la pérdida parcial de la señalización de CSF1R en la microglía promueve la neurodegeneración. También se observan defectos en la neurogénesis y la supervivencia neuronal en la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta debido a la alteración de la señalización de CSF1R en las células progenitoras neurales. [ 12 ]

Otras enfermedades y trastornos cerebrales

Esquema de la microglía cerebral y los macrófagos periféricos infiltrantes que generan respuestas inmunitarias contra la placa β-amiloide.

La señalización de CSF1R está involucrada en varias enfermedades y trastornos del sistema nervioso central . Investigaciones con modelos animales de epilepsia ( convulsiones inducidas por ácido kaínico ) sugieren que la señalización de CSF1 durante las convulsiones protege a las neuronas mediante la activación de la señalización neuronal de CREB . El agonismo de CSF1R durante las convulsiones aumenta la supervivencia neuronal, mientras que la pérdida de función de Csf1r específica de neuronas empeora la excitotoxicidad del ácido kaínico , lo que sugiere que la señalización de CSF1R en las neuronas protege directamente contra el daño neuronal relacionado con las convulsiones. [ 12 ] Aunque la señalización de CSF1R es beneficiosa en ciertos contextos, es perjudicial en enfermedades donde la microglía impulsa el daño tisular. En la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 , la secreción de CSF-1 por las células endoneurales estimula la proliferación y activación de macrófagos y microglía que causan desmielinización. De igual modo, en la esclerosis múltiple , la señalización de CSF1R apoya la supervivencia de la microglía inflamatoria que promueve la desmielinización. La inhibición de CSF1R reduce profilácticamente la desmielinización en el modelo animal de encefalomielitis autoinmune experimental . El papel de la señalización de CSF1R en la enfermedad de Alzheimer es más complejo porque la microglía protege y daña el cerebro en respuesta a la patología de la enfermedad de Alzheimer. CSF-1 estimula a la microglía humana cultivada primaria para fagocitar los péptidos tóxicos Aβ 1–42 . La microglía también inicia respuestas inmunitarias dependientes de TREM2 a las placas amiloides que protegen las neuronas. [ 20 ] [ 21 ] Sin embargo, la microglía de la enfermedad de Alzheimer también secreta excesivamente citocinas inflamatorias y poda sinapsis promoviendo la pérdida de sinapsis, la muerte neuronal y el deterioro cognitivo . [ 22 ] Tanto la estimulación como la inhibición de CSF1R mejoran la función cognitiva en modelos de la enfermedad de Alzheimer. [ 12 ] Por lo tanto, la microglía parece tener funciones tanto protectoras como neurotóxicas durante la neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer. [ 23 ] [ 24 ] Se han reportado hallazgos similares en estudios de lesiones del cerebro de ratón, que mostraron que la inhibición de CSF1R después de la lesión mejora la recuperación, pero la inhibición durante la lesión la empeora. [ 12 ]Las terapias dirigidas al receptor CSF1R para trastornos neurológicos pueden afectar tanto a las funciones perjudiciales como a las beneficiosas de la microglía.

Terapéutica

Estructura química de Pexidartinib (PLX3397), un inhibidor de molécula pequeña del CSF1R aprobado por la FDA.
Estructura del anticuerpo monoclonal Emactuzumab, complejo de cadena ligera y pesada con CSF1R.

Debido a que la señalización TAM CSF1R permite el crecimiento tumoral y puede causar resistencia al tratamiento tumoral, la señalización CSF1R es una diana terapéutica prometedora en el tratamiento del cáncer. Varios estudios han investigado la eficacia del inhibidor de CSF1R como monoterapia y como terapia combinada en cánceres refractarios y metastásicos. Varios inhibidores de moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales dirigidos a CSF1R se encuentran en desarrollo clínico para la terapia del cáncer ( Tabla 2 ). Pexidartinib (PLX3397) es un inhibidor de tirosina de molécula pequeña de CSFR (así como de cKIT , FLT3 y VEGFR ) con el mayor desarrollo clínico hasta la fecha. Varios ensayos clínicos completados y concurrentes han probado la eficacia y seguridad de Pexidartinib como monoterapia para melanoma con mutación de c-kit , cáncer de próstata , glioblastoma , linfoma de Hodgkin clásico , neurofibroma , sarcoma y leucemias . [ 16 ] En 2019, la FDA aprobó el pexidartinib para el tratamiento de los tumores de células gigantes tenosinoviales de tipo difuso , un tumor no maligno que se desarrolla a partir del tejido sinovial que recubre las articulaciones. [ 25 ]

Seguridad de la inhibición de CSF1R

La seguridad de los inhibidores de CSF1R se ha caracterizado exhaustivamente en ensayos clínicos para las diferentes moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales de la Tabla 2. En algunos estudios, no se encontró toxicidad limitante de la dosis para los inhibidores de CSF1R , mientras que otros sí observaron toxicidad a dosis altas y definieron una dosis máxima tolerada . En múltiples estudios, los efectos adversos más frecuentes incluyeron fatiga , elevación de las enzimas hepáticas ( creatina quinasa , lactato deshidrogenasa , aspartato aminotransferasa , alanina transaminasa ), edema , náuseas , lagrimeo y disminución del apetito, pero no se encontraron signos de toxicidad hepática . Existen algunas diferencias en los efectos secundarios de los anticuerpos monoclonales en comparación con los inhibidores de CSF1R de molécula pequeña. El edema fue más común con el tratamiento con anticuerpos monoclonales en comparación con las moléculas pequeñas, lo que sugiere que la respuesta inmune a los anticuerpos monoclonales puede ser la causa de algunos efectos secundarios. Además, algunos inhibidores de molécula pequeña no son específicos para CSF1R, y los efectos fuera de objetivo podrían explicar los efectos secundarios observados. Por ejemplo, se descubrió que el tratamiento con pexidartinib cambiaba el color del cabello, presumiblemente por su impacto en la quinasa KIT . En general, los inhibidores de CSF1R tienen perfiles de seguridad favorables con toxicidad limitada. [ 16 ]

Controversia

Los inhibidores de CSF1R como PLX5622 se utilizan ampliamente para estudiar el papel de la microglía en modelos preclínicos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular , lesión cerebral traumática y envejecimiento . PLX5622 se utiliza típicamente para la investigación de la microglía porque PLX5622 tiene una mayor biodisponibilidad cerebral y especificidad de CSF1R en comparación con otros inhibidores de CSF1R como PLX3397 . [ 13 ] En 2020, los investigadores David Hume ( Universidad de Queensland ) y Kim Green ( UCI ) publicaron una carta en la revista académica PNAS defendiendo el uso de inhibidores de CSF1R de molécula pequeña para estudiar la microglía en enfermedades cerebrales. [ 26 ] Esta carta fue en respuesta a un artículo de investigación primaria publicado en PNAS por el corresponsal principal Eleftherios Paschalis ( HMS ) y otros que proporcionó evidencia de que la investigación de la microglía que utiliza PLX5622 está sesgada por la inhibición de CSF1R en macrófagos periféricos. Paschalis y sus colegas publicaron una carta posterior en PNAS defendiendo los hallazgos de su investigación publicada. [ 27 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor del factor estimulante de colonias 1 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000182578 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000024621 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 EntrezGene 1436
  6. ↑ Galland F, Stefanova M, Lafage M, Birnbaum D (1992). "Localización del extremo 5' del oncogén MCF2 en el cromosoma humano 15q15----q23". Cytogenetics and Cell Genetics . 60 (2): 114– 116. doi : 10.1159/000133316 . PMID 1611909 . 
  7. 1 2 3 Stanley ER, Chitu V (junio de 2014). "Señalización del receptor CSF-1 en células mieloides" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 6 (6) a021857. doi : 10.1101/cshperspect.a021857 . PMC 4031967. PMID 24890514 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 7 Mun SH, Park PS, Park-Min KH (agosto de 2020). "El receptor M-CSF en osteoclastos y más allá" . Medicina Experimental y Molecular . 52 (8): 1239– 1254. doi : 10.1038/s12276-020-0484-z . PMC 8080670. PMID 32801364 .  
  9. 1 2 3 4 Pixley FJ, Stanley ER (noviembre de 2004). "Regulación del macrófago errante por CSF-1: complejidad en acción". Trends in Cell Biology . 14 (11): 628– 638. doi : 10.1016/j.tcb.2004.09.016 . PMID 15519852 . 
  10. 1 2 3 4 El-Gamal MI, Al-Ameen SK, Al-Koumi DM, Hamad MG, Jalal NA, Oh CH (julio de 2018). "Avances recientes de la quinasa del receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1R) y sus inhibidores". Journal of Medicinal Chemistry . 61 (13): 5450– 5466. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00873 . PMID 29293000 . 
  11. 1 2 3 Chitu V, Stanley ER (2017). "Regulación del desarrollo embrionario y postnatal por el receptor CSF-1" . Temas actuales en biología del desarrollo . 123. Elsevier: 229–275 . doi : 10.1016/bs.ctdb.2016.10.004 . ISBN 978-0-12-801513-1. PMC 5479137 . PMID 28236968 .  
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Chitu V, Gokhan Ş, Nandi S, Mehler MF, Stanley ER (junio de 2016). " Funciones emergentes del receptor CSF-1 y sus ligandos en el sistema nervioso" . Trends in Neurosciences . 39 (6): 378– 393. doi : 10.1016/j.tins.2016.03.005 . PMC 4884457. PMID 27083478 .  
  13. 1 2 Green KN, Crapser JD, Hohsfield LA (septiembre de 2020). "Para matar una microglía: un caso para los inhibidores de CSF1R" . Trends in Immunology . 41 (9): 771– 784. doi : 10.1016/j.it.2020.07.001 . PMC 7484341. PMID 32792173 .  
  14. ↑ Mbalaviele G, Novack DV, Schett G, Teitelbaum SL (junio de 2017). "Osteólisis inflamatoria: una conspiración contra el hueso" . The Journal of Clinical Investigation . 127 (6): 2030–2039 . doi : 10.1172/JCI93356 . PMC 5451216. PMID 28569732 .  
  15. ↑ Zhao R (2012). "Regulación inmunitaria de la función de los osteoclastos en la osteoporosis posmenopáusica: una perspectiva interdisciplinaria crítica" . International Journal of Medical Sciences . 9 (9): 825– 832. doi : 10.7150/ijms.5180 . PMC 3491443. PMID 23136547 .  
  16. 1 2 3 4 Cannarile MA, Weisser M, Jacob W, Jegg AM, Ries CH, Rüttinger D (julio de 2017). "Inhibidores del receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R) en la terapia del cáncer" . Journal for Immunotherapy of Cancer . 5 (1) 53. doi : 10.1186/s40425-017-0257- y . PMC 5514481. PMID 28716061 .  
  17. ↑ Emanuelli A, et al. (mayo de 2025). "La modulación del eje IL34-CSF1R mejora el resultado del tratamiento del carcinoma de células renales metastásico mediante la regulación de la comunicación cruzada inmuno-vascular". iScience . 28 (6). PMID 40538439 .  
  18. ↑ Ridge SA, Worwood M, Oscier D, Jacobs A, Padua RA (febrero de 1990). "Mutaciones de FMS en sujetos mielodisplásicos, leucémicos y normales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (4): 1377– 1380. Bibcode : 1990PNAS...87.1377R . doi : 10.1073/pnas.87.4.1377 . JSTOR 2353838. PMC 53478. PMID 2406720 .   
  19. ↑ Jay TR, von Saucken VE, Landreth GE (agosto de 2017). "TREM2 en enfermedades neurodegenerativas" . Molecular Neurodegeneration . 12 ( 1) 56. doi : 10.1186/s13024-017-0197-5 . PMC 5541421. PMID 28768545 .  
  20. ↑ Ulrich JD, Ulland TK, Colonna M, Holtzman DM (abril de 2017). "Dilucidando el papel de TREM2 en la enfermedad de Alzheimer" . Neuron . 94 (2): 237– 248. doi : 10.1016/j.neuron.2017.02.042 . PMID 28426958. S2CID 4943986 .  
  21. ↑ De Strooper B, Karran E (febrero de 2016). "La fase celular de la enfermedad de Alzheimer" . Cell . 164 (4): 603– 615. doi : 10.1016/j.cell.2015.12.056 . PMID 26871627. S2CID 14832382 .  
  22. ↑ Song WM, Colonna M (octubre de 2018). " La identidad y función de la microglía en la neurodegeneración". Nature Immunology . 19 (10): 1048– 1058. doi : 10.1038/s41590-018-0212-1 . PMID 30250185. S2CID 52822422 .  
  23. ↑ Podleśny-Drabiniok A, Marcora E, Goate AM (diciembre de 2020). "Fagocitosis microglial: un proceso asociado a la enfermedad que surge de la genética de la enfermedad de Alzheimer" . Trends in Neurosciences . 43 (12): 965– 979. doi : 10.1016/j.tins.2020.10.002 . PMC 9080913. PMID 33127097 .  
  24. ↑ Sierksma A, Escott-Price V, De Strooper B (octubre de 2020). "Traduciendo el riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer en conocimiento mecanicista y objetivos farmacológicos" . Science . 370 ( 6512): 61– 66. Bibcode : 2020Sci...370...61S . doi : 10.1126/science.abb8575 . PMID 33004512. S2CID 222080969 .  
  25. ↑ "La FDA aprueba pexidartinib para el tumor de células gigantes tenosinoviales" . Administración de Alimentos y Medicamentos . 20 de diciembre de 2019. Archivado del original el 28 de septiembre de 2019.
  26. ↑ Green KN, Hume DA (enero de 2021). "Sobre la utilidad de los inhibidores de CSF1R" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 118 (4) e2019695118. Bibcode : 2021PNAS..11819695G . doi : 10.1073/pnas.2019695118 . PMC 7848745. PMID 33446486 .  
  27. ↑ Lei F, Cui N, Zhou C, Chodosh J, Vavvas DG, Paschalis EI (enero de 2021). "Respuesta a Green y Hume: efectos inmunitarios periféricos no microgliales de la inhibición a corto plazo de CSF1R con PLX5622" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 118 (4) e2020660118. Bibcode : 2021PNAS..11820660L . doi : 10.1073/pnas.2020660118 . PMC 7848750. PMID 33446487 .  
  28. ↑ Mancini A, Koch A, Wilms R, Tamura T (abril de 2002). "c-Cbl se asocia directamente con la cola C-terminal del receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos, c-Fms, y modula negativamente este receptor pero no el oncogén viral v-Fms" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (17): 14635– 14640. doi : 10.1074/jbc.M109214200 . PMID 11847211 . 
  29. ↑ Courtneidge SA, Dhand R, Pilat D, Twamley GM, Waterfield MD, Roussel MF (marzo de 1993). "Activación de las quinasas de la familia Src por el factor estimulante de colonias-1 y su asociación con su receptor" . The EMBO Journal . 12 (3): 943– 950. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05735.x . PMC 413295. PMID 7681396 .  
  30. ↑ Mancini A, Niedenthal R, Joos H, Koch A, Trouliaris S, Niemann H, Tamura T (septiembre de 1997). "Identificación de un segundo sitio de unión de Grb2 en la tirosina quinasa v-Fms" . Oncogene . 15 (13): 1565– 1572. doi : 10.1038/sj.onc.1201518 . PMID 9380408 . 
  31. ↑ Bourette RP, De Sepulveda P, Arnaud S, Dubreuil P, Rottapel R, Mouchiroud G (junio de 2001). "El supresor de la señalización de citoquinas 1 interactúa con el receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos y regula negativamente su señal de proliferación" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (25): 22133– 22139. doi : 10.1074/jbc.M101878200 . PMID 11297560 . 

Lecturas adicionales

  • Rettenmier CW, Roussel MF, Sherr CJ (1988). "El receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) (producto del protooncogén c-fms) y su ligando" . Journal of Cell Science. Suplemento . 9 : 27–44 . doi : 10.1242/jcs.1988.Supplement_9.2 . PMID 2978516 . 
  • Stanley ER, Berg KL, Einstein DB, Lee PS, Pixley FJ, Wang Y, Yeung YG (enero de 1997). "Biología y acción del factor estimulante de colonias-1". Reproducción molecular y desarrollo . 46 (1): 4– 10. doi : 10.1002/(SICI)1098-2795(199701)46:1 < 4::AID - MRD2 > 3.0.CO ; 2-V . PMID 8981357. S2CID 20846803 .  
  • Gout I, Dhand R, Panayotou G, Fry MJ, Hiles I, Otsu M, Waterfield MD (diciembre de 1992). "Expresión y caracterización de la subunidad p85 del complejo fosfatidilinositol 3-quinasa y una proteína beta p85 relacionada mediante el sistema de expresión de baculovirus" . The Biochemical Journal . 288 (Pt 2): 395–405 . doi : 10.1042/bj2880395 . PMC 1132024. PMID 1334406 .  
  • Boultwood J, Rack K, Kelly S, Madden J, Sakaguchi AY, Wang LM, et  al. (julio de 1991). "Pérdida de ambos alelos CSF1R (FMS) en pacientes con mielodisplasia y una deleción del cromosoma 5" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (14): 6176– 6180. Bibcode : 1991PNAS...88.6176B . doi : 10.1073/pnas.88.14.6176 . PMC 52045. PMID 1829836 .  
  • Roussel MF, Cleveland JL, Shurtleff SA, Sherr CJ (septiembre de 1991). "Rescate de Myc de un receptor CSF-1 mutante con señalización mitogénica alterada". Nature . 353 ( 6342): 361– 363. Bibcode : 1991Natur.353..361R . doi : 10.1038/353361a0 . PMID 1833648. S2CID 4304762 .  
  • Reedijk M, Liu XQ, Pawson T (noviembre de 1990). "Interacciones de la fosfatidilinositol quinasa, la proteína activadora de GTPasa (GAP) y las proteínas asociadas a GAP con el receptor del factor estimulante de colonias 1" . Biología Molecular y Celular . 10 (11): 5601– 5608. doi : 10.1128/mcb.10.11.5601 . PMC 361316. PMID 2172781 .  
  • Sherr CJ, Rettenmier CW, Sacca R, Roussel MF, Look AT, Stanley ER (julio de 1985). "El producto del protooncogén c-fms está relacionado con el receptor del factor de crecimiento de fagocitos mononucleares, CSF-1". Cell . 41 ( 3): 665– 676. doi : 10.1016/S0092-8674(85)80047-7 . PMID 2408759. S2CID 32037918 .  
  • Coussens L, Van Beveren C, Smith D, Chen E, Mitchell RL, Isacke CM, et al. (1986). "  Alteración estructural del homólogo viral del protooncogén receptor fms en el extremo carboxilo". Nature . 320 (6059): 277– 280. Bibcode : 1986Natur.320..277C . doi : 10.1038/320277a0 . PMID 2421165. S2CID 4365127 .  
  • Hampe A, Shamoon BM, Gobet M, Sherr CJ, Galibert F (1989). "Secuencia de nucleótidos y organización estructural del protooncogén FMS humano". Oncogene Research . 4 (1): 9– 17. PMID 2524025 . 
  • Visvader J, Verma IM (marzo de 1989). "Transcripción diferencial del exón 1 del gen humano c-fms en trofoblastos placentarios y monocitos" . Biología Molecular y Celular . 9 (3): 1336– 1341. doi : 10.1128/mcb.9.3.1336 . PMC 362728. PMID 2524648 .  
  • Roberts WM, Look AT, Roussel MF, Sherr CJ (noviembre de 1988). "Vínculo en tándem de los genes del receptor humano CSF-1 (c-fms) y del receptor PDGF". Cell . 55 ( 4): 655– 661. doi : 10.1016/0092-8674(88)90224-3 . PMID 2846185. S2CID 44261532 .  
  • Xu DQ, Guilhot S, Galibert F (mayo de 1985). "Polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción del gen humano c-fms" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (9): 2862– 2865. Bibcode : 1985PNAS...82.2862X . doi : 10.1073/pnas.82.9.2862 . JSTOR 25278. PMC 397666. PMID 2986142 .   
  • Sherr CJ, Rettenmier CW (1986). "El gen fms y el receptor CSF-1". Cancer Surveys . 5 (2): 221– 232. PMID 3022923 . 
  • Le Beau MM, Westbrook CA, Diaz MO, Larson RA, Rowley JD, Gasson JC, et  al. (febrero de 1986). "Evidencia de la participación de GM-CSF y FMS en la deleción (5q) en trastornos mieloides". Science . 231 (4741): 984– 987. Bibcode : 1986Sci...231..984L . doi : 10.1126/science.3484837 . PMID 3484837 . 
  • Wheeler EF, Roussel MF, Hampe A, Walker MH, Fried VA, Look AT, et  al. (agosto de 1986). "El dominio amino-terminal del producto del oncogén v-fms incluye un péptido señal funcional que dirige la síntesis de una glicoproteína transformadora en ausencia de secuencias gag del virus de la leucemia felina" . Journal of Virology . 59 (2): 224– 233. doi : 10.1128/JVI.59.2.224-233.1986 . PMC 253070. PMID 3525854 .  
  • Verbeek JS, Roebroek AJ, van den Ouweland AM, Bloemers HP, Van de Ven WJ (febrero de 1985). "Protooncogén humano c-fms: análisis comparativo con un alelo anormal" . Biología Molecular y Celular . 5 (2): 422– 426. doi : 10.1128/mcb.5.2.422 . PMC 366728 . PMID 3974576 .  
  • Lee AW, Nienhuis AW (septiembre de 1990). "Mecanismo de activación de la quinasa en el receptor del factor estimulante de colonias 1" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (18): 7270– 7274. Bibcode : 1990PNAS...87.7270L . doi : 10.1073/pnas.87.18.7270 . PMC 54725. PMID 2169623 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Colony_stimulating_factor_1_receptor&oldid=1361808635 "
Lecturas relacionadas
6 articulos
ProteínaProteínaRepresentación de la estructura 3D de la proteína mioglobina que muestra hélices α de color turquesa . Esta proteína fue la primera en tener su est...Fotografía de Gregor MendelGeneEn biología , la palabra gen tiene dos significados. El gen mendeliano es una unidad básica de la herencia . El gen molecular es una secuencia de n...Receptor inmuneReceptor inmuneUn receptor inmunitario (o receptor inmunológico ) es un receptor , generalmente ubicado en la membrana celular , que se une a un ligando (generalm...LigandoLigandoComplejo de cobalto HCo(CO) 4 con cinco ligandos En química de coordinación , un ligando [a] es un ion o molécula con un grupo funcional que se une...Factor estimulante de colonias de macrófagosEl factor estimulante de colonias 1 ( CSF1 ), también conocido como factor estimulante de colonias de macrófagos ( M-CSF ), es una citocina secreta...Interleucina 34Interleucina 344DKC, 4DKD, 4DKE, 4DKF