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Vitamina D

La vitamina D es un grupo de secosteroides liposolubles responsables de aumentar la absorción intestinal de calcio , magnesio y fosfato , junto con numerosas otras funciones bio...

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La vitamina D es un grupo de secosteroides liposolubles responsables de aumentar la absorción intestinal de calcio , magnesio y fosfato , junto con numerosas otras funciones biológicas. [1] [2] En los humanos, los compuestos más significativos dentro de este grupo son la vitamina D 3 ( colecalciferol ) y la vitamina D 2 ( ergocalciferol ). [2] [3]

A diferencia de las otras doce vitaminas, la vitamina D solo es condicionalmente esencial: en una sociedad preindustrial, las personas tenían una exposición adecuada a la luz solar y la vitamina era una hormona, ya que la principal fuente natural de vitamina D era la síntesis de colecalciferol en las capas inferiores de la epidermis de la piel , desencadenada por una reacción fotoquímica con la radiación ultravioleta B (UVB) de la luz solar o lámparas UV-B . El colecalciferol y el ergocalciferol también se pueden obtener a través de la dieta y los suplementos dietéticos . Los alimentos como la carne de pescado graso son buenas fuentes de vitamina D, aunque hay pocos otros alimentos en los que aparezca de forma natural en cantidades significativas. [2] [4] En los EE. UU. y otros países, la leche de vaca y los sustitutos de la leche de origen vegetal están fortificados con vitamina D 3 , al igual que muchos cereales para el desayuno. Las recomendaciones dietéticas del gobierno generalmente asumen que toda la vitamina D de una persona se toma por vía oral, dada la posibilidad de una exposición insuficiente a la luz solar debido a la vida urbana, las elecciones culturales sobre la cantidad de ropa que se usa al aire libre y el uso de protector solar debido a las preocupaciones sobre los niveles seguros de exposición a la luz solar , incluido el riesgo de cáncer de piel . [2] [5] : 362–394  La realidad es que para la mayoría de las personas, la síntesis de la piel contribuye más que las fuentes de la dieta. [6]

El colecalciferol se convierte en el hígado en calcifediol (también conocido como calcidiol o 25-hidroxicolecalciferol), mientras que el ergocalciferol se convierte en ercalcidiol (25-hidroxiergocalciferol). Estos dos metabolitos de la vitamina D, denominados colectivamente 25-hidroxivitamina D o 25(OH)D, se miden en suero para evaluar el estado de vitamina D de una persona. El calcifediol es hidroxilado aún más por los riñones y ciertas células inmunes para formar calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol; 1,25(OH) 2 D), la forma biológicamente activa de la vitamina D. [3] El calcitriol se adhiere a los receptores de vitamina D , que son receptores nucleares que se encuentran en varios tejidos en todo el cuerpo.

El descubrimiento de la vitamina en 1922 se debió al esfuerzo por identificar la deficiencia dietética en niños con raquitismo . [7] En la actualidad, los programas gubernamentales de fortificación de alimentos en algunos países y las recomendaciones para consumir suplementos de vitamina D tienen como objetivo prevenir o tratar el raquitismo y la osteomalacia por deficiencia de vitamina D. Existen muchas otras afecciones de salud relacionadas con la deficiencia de vitamina D. Sin embargo, la evidencia de los beneficios para la salud de la suplementación con vitamina D en personas que ya tienen suficiente vitamina D no está demostrada. [2] [8] [9] [10]

Tipos

Existen varias formas ( vitámeros ) de vitamina D, siendo las dos formas principales la vitamina D 2 o ergocalciferol y la vitamina D 3 o colecalciferol. [1] El término de uso común "vitamina D" se refiere tanto a la D 2 como a la D 3 , que se caracterizaron químicamente, respectivamente, en 1931 y 1935. Se demostró que la vitamina D 3 resultaba de la irradiación ultravioleta del 7-dehidrocolesterol. Aunque en 1981 se recomendó una nomenclatura química para las formas de vitamina D, [11] todavía se utilizan comúnmente nombres alternativos. [3]

Químicamente, las diversas formas de vitamina D son secoesteroides , lo que significa que uno de los enlaces en los anillos esteroides está roto. [12] La diferencia estructural entre la vitamina D 2 y la vitamina D 3 radica en la cadena lateral : la vitamina D 2 tiene un doble enlace entre los carbonos 22 y 23, y un grupo metilo en el carbono 24. También se han sintetizado análogos de la vitamina D. [3]

Biología

El papel de la vitamina D activa o calcitriol (naranja) en el metabolismo del calcio en el cuerpo humano. [13]

El metabolito activo de la vitamina D, el calcitriol, ejerce sus efectos biológicos al unirse al receptor de vitamina D (VDR), que se encuentra principalmente en los núcleos de las células diana. [1] [12] Cuando el calcitriol se une al VDR, permite que el receptor actúe como un factor de transcripción , modulando la expresión génica de las proteínas de transporte involucradas en la absorción de calcio en el intestino, como TRPV6 y calbindina . [14] El VDR es parte de la superfamilia de receptores nucleares de receptores de hormonas esteroides , que son reguladores dependientes de hormonas de la expresión génica. Estos receptores se expresan en células de la mayoría de los órganos. La expresión del VDR disminuye con la edad. [1] [6]

La activación del VDR en las células del intestino, los huesos, los riñones y las glándulas paratiroides desempeña un papel crucial en el mantenimiento de los niveles de calcio y fósforo en la sangre, un proceso que es asistido por la hormona paratiroidea y la calcitonina , lo que favorece la salud ósea . [1] [15] [6] El VDR también regula la proliferación y diferenciación celular . Además, la vitamina D influye en el sistema inmunológico, ya que los VDR se expresan en varios glóbulos blancos, incluidos los monocitos y las células T y B activadas . [16]

Deficiencia

En todo el mundo, más de mil millones de personas [17] - bebés, niños, adultos y ancianos [18] - pueden considerarse deficientes en vitamina D, y los porcentajes informados dependen de la medida que se utilice para definir "deficiente". [19] La deficiencia es común en Medio Oriente, [18] Asia, [20] África [21] y Sudamérica, [22] pero también existe en América del Norte y Europa. [23] [18] [24] [25] Las poblaciones étnicas inmigrantes de piel oscura en América del Norte, Europa y Australia tienen un mayor porcentaje de deficiencia en comparación con las poblaciones de piel clara que tuvieron su origen en Europa. [26] [27] [28]

La concentración sérica de 25(OH)D se utiliza como biomarcador de la deficiencia de vitamina D. Las unidades de medida son ng/ml o nmol/l, donde 1  ng/ml equivale a 2,5  nmol/l. No hay un consenso sobre la definición de deficiencia, insuficiencia, suficiencia u óptima de vitamina D para todos los aspectos de la salud. [19] Según el Comité de Ingesta Dietética de Referencia del Instituto de Medicina de EE. UU., por debajo de 30  nmol/l aumenta significativamente el riesgo de raquitismo causado por deficiencia de vitamina D en bebés y niños pequeños, y reduce la absorción de calcio dietético del rango normal de 60-80% a tan solo 15%, mientras que por encima de 40  nmol/l se necesita para prevenir la pérdida ósea por osteomalacia en los ancianos, y por encima de 50  nmol/l para ser suficiente para todas las necesidades de salud. [5] : 75–111  Otras fuentes han definido la deficiencia como menos de 25  nmol/L, la insuficiencia como 30-50  nmol/L [29] y lo óptimo como mayor de 75  nmol/L. [30] [31] Parte de la controversia se debe a que los estudios han informado diferencias en los niveles séricos de 25(OH)D entre grupos étnicos, y los estudios apuntan a razones genéticas y ambientales detrás de estas variaciones. Las poblaciones afroamericanas tienen un 25(OH)D sérico más bajo que su población blanca de la misma edad, pero a todas las edades tienen una eficiencia de absorción de calcio superior, una mayor densidad mineral ósea y, como ancianos, un menor riesgo de osteoporosis y fracturas. [5] : 439–440  La suplementación en esta población para alcanzar las concentraciones "estándar" propuestas podría, en teoría, causar calcificación vascular dañina . [32]

Se considera que el uso del análisis de 25(OH)D como herramienta de detección de la población generalmente sana para identificar y tratar a los individuos no es tan rentable como un programa de fortificación impuesto por el gobierno. En cambio, se recomienda que las pruebas se limiten a quienes presentan síntomas de deficiencia de vitamina D o que tienen afecciones de salud que se sabe que causan deficiencia de vitamina. [6] [25]

Las causas de la síntesis insuficiente de vitamina D en la piel incluyen la exposición insuficiente a la luz UVB de la luz solar debido a vivir en latitudes altas (mayor distancia del ecuador, lo que resulta en horas de luz diurna más cortas en invierno). La concentración sérica al final del invierno puede ser menor de un tercio a la mitad que al final del verano. [5] : 100–101, 371–379  [6] [33] Otras causas de la síntesis insuficiente son la luz solar bloqueada por la contaminación del aire, [34] la vida urbana/en interiores, las hospitalizaciones prolongadas y las estadías en centros de cuidados prolongados, las opciones de estilo de vida cultural o religioso que favorecen la ropa que bloquea el sol, las recomendaciones para usar ropa que bloquea el sol o protector solar para reducir el riesgo de cáncer de piel y, por último, la naturaleza bloqueadora de la radiación UV-B de la piel oscura . [24]

El consumo de alimentos que contienen vitamina D de forma natural rara vez es suficiente para mantener la concentración sérica recomendada de 25(OH)D en ausencia de la contribución de la síntesis cutánea. Las contribuciones fraccionarias son aproximadamente el 20% de la dieta y el 80% de la luz solar. [6] Los veganos tenían una ingesta dietética menor de vitamina D y un nivel sérico de 25(OH)D menor en comparación con los omnívoros, y los lacto-ovo-vegetarianos se encontraban en el medio debido al contenido vitamínico de las yemas de huevo y los productos lácteos fortificados. [35] Los gobiernos han ordenado o voluntario programas de fortificación de alimentos para salvar la diferencia en, respectivamente, 15 y 10 países. [36] Estados Unidos es uno de los pocos países que lo han hecho. Las prácticas de fortificación originales, alrededor de principios de la década de 1930, se limitaban a la leche de vaca, que tenía un gran efecto en la reducción del raquitismo infantil. En julio de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la adición de vitamina D a las bebidas lácteas vegetales destinadas a ser alternativas a la leche, como las bebidas elaboradas con soja, almendras, coco y avena. [37] A nivel individual, las personas pueden optar por consumir un producto multivitamínico/mineral o un producto que solo contenga vitamina D. [38]

Existen muchas enfermedades, tratamientos médicos y medicamentos que ponen a las personas en riesgo de deficiencia de vitamina D. Las enfermedades crónicas que aumentan el riesgo incluyen insuficiencia renal y hepática, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal y síndromes de malabsorción como fibrosis quística e hiper o hipoparatiroidismo. [24] La obesidad secuestra la vitamina D en los tejidos grasos, lo que reduce los niveles séricos, [39] pero la cirugía bariátrica para tratar la obesidad interfiere con la absorción de vitamina D en la dieta, lo que también causa deficiencia. [40] Los medicamentos incluyen antirretrovirales, medicamentos anticonvulsivos, glucocorticoides, antimicóticos sistémicos como ketoconazol, colestiramina y rifampicina. [6] [24] Los receptores de trasplantes de órganos reciben terapia inmunosupresora que se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel, por lo que se les recomienda evitar la exposición a la luz solar y tomar un suplemento de vitamina D. [41]

Tratamiento

Los regímenes de dosis diarias son preferibles a la admisión de dosis grandes en horarios semanales o mensuales, y D3 puede ser preferible a D2 , pero no hay consenso en cuanto al tipo, dosis y duración óptimos o qué medir para considerar el éxito. Los regímenes diarios del orden de 4000 UI/día (para otros que no sean lactantes) tienen un mayor efecto en la recuperación de 25(OH)D de la deficiencia y un menor riesgo de efectos secundarios en comparación con las dosis en bolo semanales o mensuales, siendo estas últimas tan altas como 100 000 UI. La única ventaja de la dosificación en bolo podría ser un mejor cumplimiento, ya que la dosificación en bolo generalmente la administra un profesional de la salud en lugar de autoadministrarse. [6] Si bien algunos estudios han encontrado que la vitamina D3 aumenta los niveles sanguíneos de 25(OH)D más rápido y permanece activa en el cuerpo durante más tiempo, [42] [43] otros sostienen que las fuentes de vitamina D2 son igualmente biodisponibles y efectivas para aumentar y mantener la 25(OH)D. [44] [45] Si los trastornos digestivos comprometen la absorción, entonces la inyección intramuscular de hasta 100.000 UI de vitamina D3 es terapéutica. [6]

La piel oscura como riesgo de deficiencia

La melanina , específicamente el subtipo eumelanina , es una biomolécula que consiste en moléculas enlazadas del aminoácido tirosina oxidada . Es producida por células llamadas melanocitos en un proceso llamado melanogénesis. La melanina puede incorporarse permanentemente a la piel, lo que da como resultado una piel oscura , o bien su síntesis puede iniciarse por la exposición a la radiación UV , lo que hace que la piel se oscurezca como un bronceado solar temporal . La eumelanina es un absorbente eficaz de la luz; el pigmento es capaz de disipar más del 99,9% de la radiación UV absorbida. [46] Debido a esta propiedad, se cree que la eumelanina protege las células de la piel del daño de la radiación ultravioleta A (UVA) y ultravioleta B (UVB) de la luz solar , reduciendo el riesgo de agotamiento del folato en el tejido cutáneo , previniendo el envejecimiento prematuro de la piel y reduciendo los riesgos de quemaduras solares y cáncer de piel . [47] La ​​melanina inhibe la síntesis de vitamina D impulsada por UVB en la piel. En áreas del mundo no distantes del ecuador, la exposición abundante a la luz solar durante todo el año significa que incluso las poblaciones de piel oscura tienen una síntesis cutánea adecuada. [48] Sin embargo, cuando las personas de piel oscura cubren gran parte de su cuerpo con ropa por razones culturales o climáticas, o viven una vida principalmente en interiores en condiciones urbanas, o viven en latitudes más altas que proporcionan menos luz solar en invierno, corren el riesgo de sufrir deficiencia de vitamina D. [24] [49] La última causa se ha descrito como un "desajuste entre la latitud y el color de la piel". [48]

Para usar un país como ejemplo, en los Estados Unidos, la deficiencia de vitamina D es particularmente común entre las poblaciones hispanas y afroamericanas no blancas. [29] [48] [50] Sin embargo, a pesar de tener concentraciones séricas promedio de 25(OH)D por debajo de la cantidad de 50 nmol/L considerada suficiente, los afroamericanos tienen una mayor densidad mineral ósea y un menor riesgo de fractura en comparación con las personas de origen europeo. Los posibles mecanismos pueden incluir una mayor retención de calcio, una menor excreción de calcio y una mayor resistencia ósea a la hormona paratiroidea, [48] [50] [51] también una proteína de unión a vitamina D sérica genéticamente más baja que daría como resultado una biodisponibilidad adecuada de 25(OH)D a pesar de que la 25(OH)D sérica total sea menor. [52] La paradoja de la densidad ósea y el riesgo de fractura no necesariamente se traslada a condiciones de salud no esqueléticas como la calcificación arterial, el cáncer, la diabetes o la mortalidad por todas las causas. Hay evidencia contradictoria de que en la población afroamericana, la "deficiencia" tal como se define actualmente aumenta el riesgo de condiciones de salud no esqueléticas, y cierta evidencia de que la suplementación aumenta el riesgo, [48] [50] incluida la calcificación vascular dañina. [32] Los afroamericanos, y por extensión otras poblaciones de piel oscura, pueden necesitar diferentes definiciones de deficiencia, insuficiencia y suficiencia de vitamina D. [32]

Deficiencia infantil

Estudios comparativos realizados en madres lactantes indican un valor medio del contenido de vitamina D en la leche materna de 45 UI/litro. [53] Este contenido de vitamina D es claramente demasiado bajo para cumplir con el requerimiento de vitamina D de 400 UI/día recomendado por varias organizaciones gubernamentales (...ya que la leche materna no es una fuente significativa de vitamina D." [5] : 385  ). Las mismas organizaciones gubernamentales recomiendan que las mujeres lactantes consuman 600 UI/día, [2] [54] [55] [56] pero esto es insuficiente para aumentar el contenido de leche materna para cumplir con la ingesta recomendada. [53] Hay evidencia de que el contenido de leche materna se puede aumentar, pero debido a que la transferencia de la vitamina del suero de la madre lactante a la leche es ineficiente, esto requiere que consuma un suplemento dietético que exceda el límite superior seguro establecido por el gobierno de 4000 UI/día. [53] Dado el déficit, existen recomendaciones de que los bebés amamantados sean alimentados con un suplemento dietético de vitamina D de 400 UI/día durante el primer año de vida. [53] Si no se amamanta, las fórmulas infantiles están diseñadas para proporcionar 400 UI/día para un bebé. consumiendo un litro de fórmula por día [57] - un volumen normal para un bebé nacido a término después del primer mes. [58]

Exceso

La toxicidad de la vitamina D, o hipervitaminosis D, es el estado tóxico de un exceso de vitamina D. Es poco frecuente, ya que ha ocurrido históricamente durante una época de fortificación no regulada de los alimentos, especialmente los que se proporcionaban a los lactantes, [5] : 431–432  o, más recientemente, con el consumo de suplementos dietéticos de vitamina D en dosis altas tras una prescripción inapropiada, un consumo no prescrito de preparaciones de alta dosis de venta libre o errores de fabricación que dieron como resultado un contenido muy superior al que figura en la etiqueta. [38] [59] [60] La luz ultravioleta por sí sola (la luz solar o las camas solares) puede elevar la concentración sérica de 25(OH)D a más de 100 nmol/L, pero no a un nivel que cause hipervitaminosis D. [5] : 430 

No existe un acuerdo general sobre los niveles de ingesta en los que la vitamina D puede causar daño. De la revisión del IOM, "Las dosis inferiores a 10.000 UI/día no suelen estar asociadas con toxicidad, mientras que las dosis iguales o superiores a 50.000 UI/día durante varias semanas o meses se asocian con frecuencia con efectos secundarios tóxicos, incluida la hipercalcemia documentada". [5] : 427  El rango normal de concentración sanguínea de 25-hidroxivitamina D en adultos es de 20 a 50 nanogramos por mililitro (ng/mL; equivalente a 50 a 125 nmol/L). Se cree que los niveles sanguíneos necesarios para causar efectos adversos en adultos son superiores a unos 150 ng/mL. [5] : 424–446  Un exceso de vitamina D causa hipercalcemia anormal (altas concentraciones sanguíneas de calcio), que puede causar una calcificación excesiva de los huesos y los tejidos blandos, incluidas las arterias, el corazón y los riñones. Si no se trata, esto puede provocar una insuficiencia renal irreversible. Los síntomas de toxicidad por vitamina D pueden incluir los siguientes: aumento de la sed , aumento de la micción , náuseas, vómitos, diarrea, disminución del apetito, irritabilidad, estreñimiento, fatiga, debilidad muscular e insomnio. En casi todos los casos, la interrupción de la suplementación con vitamina D combinada con una dieta baja en calcio y medicamentos corticosteroides permitirá una recuperación completa en un mes. [61] [62] [63] [64]

En 2011, la Academia Nacional de Medicina de los EE. UU . revisó los niveles máximos de ingesta tolerables (UL) para proteger contra la toxicidad de la vitamina D. Antes de la revisión, el UL para las edades de 9 años en adelante era de 50 μg/d (2000 UI/d). [5] : 424–445  Según la revisión: "UL se define como "la ingesta diaria promedio más alta de un nutriente que probablemente no presente riesgo de efectos adversos para la salud para casi todas las personas de la población general". [65] Los UL de EE. UU. en microgramos (mcg o μg) y unidades internacionales (UI) para hombres y mujeres, por edad, son:

  • 0 a 6 meses: 25 μg/día (1000 UI/día)
  • 7–12 meses: 38 μg/día (1500 UI/día)
  • 1–3 años: 63 μg/día (2500 UI/día)
  • 4–8 años: 75 μg/día (3000 UI/día)
  • 9+ años: 100 μg/día (4000 UI/día)
  • Embarazadas y lactantes: 100 μg/día (4000 UI/día)

Como se muestra en la sección Ingesta dietética, diferentes organizaciones gubernamentales han establecido diferentes UL para grupos de edad, pero hay acuerdo sobre el máximo para adultos de 100 μg/d (4000 UI/d). En contraste, algunos autores no gubernamentales han propuesto un nivel de ingesta superior seguro de 250 μg (10 000 UI) por día en adultos sanos. [66] [67] En parte, esto se basa en la observación de que la producción endógena de piel con la exposición de todo el cuerpo a la luz solar o el uso de camas solares es comparable a tomar una dosis oral entre 250 μg y 625 μg (10 000 UI y 25 000 UI) por día y mantener concentraciones en sangre del orden de 100 ng/mL. [68]

Aunque en los EE. UU. la dosis máxima recomendada para adultos es de 4000 UI/día, existen productos de venta libre en dosis de 5000, 10 000 e incluso 50 000 UI (esta última con instrucciones de tomar una vez por semana). El porcentaje de la población estadounidense que toma más de 4000 UI/día ha aumentado desde 1999. [38]

Casos especiales

Las personas con hiperparatiroidismo primario son más sensibles a la suplementación con vitamina D y, como consecuencia, pueden desarrollar hipercalcemia. [69] La hipercalcemia infantil idiopática es causada por una mutación del gen CYP24A1 , que conduce a una reducción en la degradación de la vitamina D. Los bebés que tienen dicha mutación tienen una mayor sensibilidad a la vitamina D y, en caso de ingesta adicional, un riesgo de hipercalcemia. [70] El trastorno puede continuar hasta la edad adulta. [71]

Efectos sobre la salud

La suplementación con vitamina D es un método confiable para prevenir o tratar el raquitismo . Por otra parte, los efectos de la suplementación con vitamina D sobre la salud no esquelética son inciertos. [72] [73] Una revisión no encontró ningún efecto de la suplementación sobre las tasas de enfermedad no esquelética, aparte de una disminución tentativa en la mortalidad en los ancianos. [74] Los suplementos de vitamina D no alteran los resultados de infarto de miocardio , accidente cerebrovascular o enfermedad cerebrovascular , cáncer, fracturas óseas u osteoartritis de rodilla . [9] [75]

Un informe del Instituto de Medicina de los Estados Unidos (IOM) afirma: "Los resultados relacionados con el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la hipertensión , y la diabetes y el síndrome metabólico, las caídas y el rendimiento físico, el funcionamiento inmunológico y los trastornos autoinmunes , las infecciones, el funcionamiento neuropsicológico y la preeclampsia no se pudieron vincular de manera confiable con la ingesta de calcio o vitamina D, y a menudo fueron contradictorios". [5] : 5  Se proporciona evidencia a favor y en contra de cada estado de enfermedad en detalle. [5] : 124–299  Algunos investigadores afirman que el IOM fue demasiado definitivo en sus recomendaciones y cometió un error matemático al calcular el nivel sanguíneo de vitamina D asociado con la salud ósea. [76] Los miembros del panel del IOM sostienen que utilizaron un "procedimiento estándar para recomendaciones dietéticas" y que el informe se basa sólidamente en los datos. [76]

Mortalidad por todas las causas

Se ha descubierto tentativamente que la suplementación con vitamina D3 reduce el riesgo de muerte en los ancianos, [77] [74] pero el efecto no se ha considerado lo suficientemente pronunciado o seguro como para recomendar la toma de suplementos. [9] Otras formas (vitamina D2 , alfacalcidol y calcitriol) no parecen tener ningún efecto beneficioso en relación con el riesgo de muerte. [77] Los niveles elevados en sangre parecen estar asociados con un menor riesgo de muerte, pero no está claro si la suplementación puede producir este beneficio. [78] Tanto el exceso como la deficiencia de vitamina D parecen causar un funcionamiento anormal y un envejecimiento prematuro. [79] [80] La relación entre las concentraciones séricas de calcifediol y la mortalidad por todas las causas tiene "forma de U": la mortalidad es elevada con niveles altos y bajos de calcifediol, en relación con los niveles moderados. El daño causado por los niveles elevados de calcifediol parece ocurrir a un nivel menor en las poblaciones de piel oscura de Canadá y Estados Unidos que en las poblaciones de piel clara. [5] : 424–435 

Salud ósea

Raquitismo

Radiografía de las piernas de un niño de dos años con raquitismo que muestra arqueamiento del fémur y baja densidad ósea.

El raquitismo, una enfermedad infantil, se caracteriza por un crecimiento impedido y huesos largos blandos, débiles y deformados que se doblan y arquean bajo su peso cuando los niños comienzan a caminar. La deficiencia de vitamina D materna puede causar defectos óseos fetales desde antes del nacimiento y deterioro de la calidad ósea después del nacimiento. [81] [82] El raquitismo suele aparecer entre los 3 y los 18 meses de edad. [83] Esta afección puede ser causada por deficiencia de vitamina D, calcio o fósforo. [84] La deficiencia de vitamina D sigue siendo la principal causa de raquitismo entre los bebés pequeños en la mayoría de los países porque la leche materna es baja en vitamina D, y la piel más oscura, las costumbres sociales y las condiciones climáticas pueden contribuir a una exposición solar inadecuada. [ cita requerida ] Una dieta omnívora occidental posterior al destete caracterizada por una ingesta alta de carne, pescado, huevos y leche fortificada con vitamina D es protectora, mientras que la ingesta baja de esos alimentos y la ingesta alta de cereales/granos contribuyen al riesgo. [15] [85] [86] [87] En el caso de los niños pequeños con raquitismo, la suplementación con vitamina D más calcio fue superior a la vitamina sola para la curación ósea. [88] [89]

Osteomalacia y osteoporosis

El calcio y la vitamina D3 a menudo se combinan, con afirmaciones sobre la salud de los huesos en adultos (esta etiqueta es anterior a las regulaciones actuales de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. sobre declaraciones de propiedades saludables. [90] )

Las características de la osteomalacia son el ablandamiento de los huesos, lo que lleva a la curvatura de la columna, la fragilidad ósea y un mayor riesgo de fracturas. [1] La osteomalacia suele estar presente cuando los niveles de 25-hidroxivitamina D son inferiores a unos 10  ng/ml. [91] La osteomalacia progresa a osteoporosis , una afección de densidad mineral ósea reducida con mayor fragilidad ósea y riesgo de fracturas óseas. La osteoporosis puede ser un efecto a largo plazo de la insuficiencia de calcio y/o vitamina D, esta última contribuye reduciendo la absorción de calcio. [2] En ausencia de deficiencia confirmada de vitamina D, no hay evidencia de que la suplementación con vitamina D sin calcio concomitante retrase o detenga la progresión de la osteomalacia a osteoporosis. [8] Para las personas mayores con osteoporosis, tomar vitamina D con calcio puede ayudar a prevenir fracturas de cadera, pero también aumenta ligeramente el riesgo de problemas estomacales y renales. [92] [93] El riesgo reducido de fracturas no se observa en ancianos más sanos que viven en la comunidad. [9] [94] [95] Los niveles bajos de vitamina D sérica se han asociado con caídas , [96] pero tomar vitamina D adicional no parece reducir ese riesgo. [97]

Los deportistas con deficiencia de vitamina D tienen un mayor riesgo de sufrir fracturas por estrés o roturas importantes, en particular los que practican deportes de contacto. Se observan disminuciones progresivas del riesgo a medida que aumentan las concentraciones séricas de 25(OH)D, que se estabilizan en 50  ng/ml, sin que se observen beneficios adicionales en niveles superiores a este punto. [98]

Cáncer

Si bien un bajo nivel de 25-hidroxivitamina D en el suero se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer en estudios observacionales , [99] [100] [101] la conclusión general es que no hay evidencia suficiente de un efecto de la suplementación con vitamina D sobre el riesgo de cáncer, [2] [102] [103] aunque hay alguna evidencia de una reducción en la mortalidad por cáncer. [99] [104]

Enfermedad cardiovascular

La suplementación con vitamina D no está asociada con un riesgo reducido de accidente cerebrovascular, enfermedad cerebrovascular , infarto de miocardio o enfermedad cardíaca isquémica . [9] [105] [106] La suplementación no reduce la presión arterial en la población general. [107] [108] [109] Un metanálisis encontró un pequeño aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular cuando se tomaron suplementos de calcio y vitamina D juntos. [110]

Sistema inmunitario

Enfermedades infecciosas

En general, la vitamina D funciona para activar el sistema inmunológico innato y amortiguar el adaptativo con efectos antibacterianos, antivirales y antiinflamatorios. [111] [112] Los niveles séricos bajos de vitamina D parecen ser un factor de riesgo para la tuberculosis . [113] Sin embargo, los ensayos de suplementación no mostraron ningún beneficio. [114] [115] La suplementación con vitamina D en dosis bajas puede disminuir ligeramente el riesgo general de infecciones agudas del tracto respiratorio . [116] Los beneficios se encontraron en niños y adolescentes, y no se confirmaron con dosis más altas. [116]

Enfermedad inflamatoria intestinal

La deficiencia de vitamina D se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). [117] Sin embargo, no está claro si la deficiencia de vitamina D causa la EII o es una consecuencia de la enfermedad. [118] La suplementación conduce a mejoras en las puntuaciones de la actividad clínica de la enfermedad inflamatoria intestinal y los marcadores bioquímicos y [119] [118] a una recaída menos frecuente de los síntomas de la EII. [118]

COVID-19

A partir de septiembre de 2022, [actualizar]los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. afirman que no hay evidencia suficiente para recomendar a favor o en contra del uso de suplementos de vitamina D para prevenir o tratar la COVID-19. [120] El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención del Reino Unido (NICE) no recomienda ofrecer un suplemento de vitamina D a las personas únicamente para prevenir o tratar la COVID-19. [121] [122] Ambas organizaciones incluyeron recomendaciones para continuar con las recomendaciones establecidas previamente sobre la suplementación con vitamina D por otras razones, como la salud ósea y muscular, según corresponda. Ambas organizaciones señalaron que más personas pueden requerir suplementos debido a una menor cantidad de exposición al sol durante la pandemia. [120] [121]

La deficiencia e insuficiencia de vitamina D se han asociado con resultados adversos en COVID-19. [123] [124] [125] [126] [127] [128] Una revisión de ensayos de suplementos indicó una tasa de admisión en la unidad de cuidados intensivos (UCI) más baja en comparación con aquellos sin suplementos, pero sin un cambio en la mortalidad, [129] pero otra revisión consideró que la evidencia para el tratamiento de COVID-19 es muy incierta. [130] Otro metanálisis afirmó que el uso de altas dosis de vitamina D en personas con COVID-19 no se basa en evidencia sólida, aunque la suplementación con calcifediol puede tener un efecto protector en las admisiones en la UCI. [126]

Otras condiciones

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La suplementación con vitamina D redujo sustancialmente la tasa de exacerbaciones moderadas o graves de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). [131]

Asma

La suplementación con vitamina D no ayuda a prevenir los ataques de asma ni a aliviar los síntomas. [132]

Diabetes

Un metaanálisis informó que la suplementación con vitamina D redujo significativamente el riesgo de diabetes tipo 2 para personas no obesas con prediabetes . [133] Otro metaanálisis informó que la suplementación con vitamina D mejoró significativamente el control glucémico [evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR)], la hemoglobina A1C (HbA1C) y la glucemia en ayunas (FBG) en personas con diabetes tipo 2. [134] En estudios prospectivos, los niveles altos versus bajos de vitamina D se asociaron respectivamente con una disminución significativa en el riesgo de diabetes tipo 2, diabetes tipo 2 combinada y prediabetes, y prediabetes. [135] Una revisión sistemática incluyó un ensayo clínico que mostró que la suplementación con vitamina D junto con insulina mantuvo los niveles de péptido C en ayunas después de 12 meses mejor que la insulina sola. [136]

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

Un metaanálisis de estudios observacionales mostró que los niños con TDAH tienen niveles más bajos de vitamina D y que había una pequeña asociación entre los niveles bajos de vitamina D al momento del nacimiento y el desarrollo posterior del TDAH. [137] Varios ensayos controlados aleatorizados pequeños de suplementación con vitamina D indicaron una mejora en los síntomas del TDAH, como la impulsividad y la hiperactividad. [138]

Depresión

Los ensayos clínicos de suplementación con vitamina D para los síntomas depresivos generalmente han sido de baja calidad y no muestran un efecto general, aunque el análisis de subgrupos mostró que la suplementación para los participantes con síntomas depresivos clínicamente significativos o trastorno depresivo tuvo un efecto moderado. [139]

Cognición y demencia

Una revisión sistemática de estudios clínicos encontró una asociación entre los niveles bajos de vitamina D y el deterioro cognitivo y un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer . Sin embargo, las concentraciones más bajas de vitamina D también se asocian con una mala nutrición y con pasar menos tiempo al aire libre. Por lo tanto, existen explicaciones alternativas para el aumento del deterioro cognitivo y, por lo tanto, no se pudo establecer una relación causal directa entre los niveles de vitamina D y la cognición . [140]

Esquizofrenia

Las personas a las que se les diagnostica esquizofrenia tienden a tener concentraciones séricas de vitamina D más bajas que las que no padecen esta afección. Esto puede ser una consecuencia de la enfermedad más que una causa, debido, por ejemplo, a un bajo consumo de vitamina D en la dieta y a un menor tiempo de exposición a la luz solar. [141] [142] Los resultados de los ensayos de suplementación no han sido concluyentes. [141]

Disfunción sexual

La disfunción eréctil puede ser consecuencia de la deficiencia de vitamina D. Los mecanismos pueden incluir la regulación de la rigidez vascular, la producción de óxido nítrico vasodilatador y la regulación de la permeabilidad de los vasos. Sin embargo, la literatura de ensayos clínicos aún no contiene evidencia suficiente de que la suplementación trate el problema. Parte de la complejidad es que la deficiencia de vitamina D también está vinculada a morbilidades asociadas con la disfunción eréctil, como la obesidad, la hipertensión, la diabetes mellitus, la hipercolesterolemia, la enfermedad renal crónica y el hipogonadismo. [143] [144]

En las mujeres, los receptores de vitamina D se expresan en las capas superficiales de los órganos urogenitales. Existe una asociación entre la deficiencia de vitamina D y una disminución de las funciones sexuales, incluido el deseo sexual, el orgasmo y la satisfacción en las mujeres, y la gravedad de los síntomas se correlaciona con la concentración sérica de vitamina D. La literatura sobre ensayos clínicos aún no contiene evidencia suficiente de que la suplementación revierta estas disfunciones o mejore otros aspectos de la salud vaginal o urogenital . [145]

Embarazo

Las mujeres embarazadas a menudo no toman la cantidad recomendada de vitamina D. [146] Los niveles bajos de vitamina D en el embarazo están asociados con diabetes gestacional , preeclampsia y bebés pequeños para la edad gestacional. [147] Aunque tomar suplementos de vitamina D durante el embarazo aumenta los niveles sanguíneos de vitamina D en la madre al término, no está claro el alcance total de los beneficios para la madre o el bebé. [147] [148] [149]

Obesidad

La obesidad aumenta el riesgo de tener niveles bajos de vitamina D en suero. La suplementación no conduce a la pérdida de peso, pero la pérdida de peso aumenta los niveles de vitamina D en suero. La teoría es que el tejido graso secuestra la vitamina D. [39] La cirugía bariátrica como tratamiento para la obesidad puede conducir a deficiencias de vitaminas. El seguimiento a largo plazo informó deficiencias de vitaminas D, E, A, K y B12, siendo la D la más común con un 36%. [40]

Fibromas uterinos

Existe evidencia de que la patogenia de los fibromas uterinos está asociada con un bajo nivel sérico de vitamina D y que la suplementación reduce el tamaño de los fibromas. [150] [151]

Declaraciones de propiedades saludables permitidas

Las agencias reguladoras gubernamentales estipulan para las industrias de alimentos y suplementos dietéticos ciertas declaraciones de propiedades saludables que están permitidas como declaraciones en los envases.

Europa: Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (AESA)

  • Función normal del sistema inmunológico [152]
  • respuesta inflamatoria normal [152]
  • Función muscular normal [152]
  • riesgo reducido de caídas en personas mayores de 60 años [153]

EE.UU.: Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)

  • “Un consumo adecuado de calcio y vitamina D, como parte de una dieta equilibrada, junto con la actividad física, puede reducir el riesgo de osteoporosis”. [90]

Canadá: Salud Canadá

  • “Una ingesta adecuada de calcio y ejercicio regular pueden ayudar a fortalecer los huesos en niños y adolescentes y pueden reducir el riesgo de osteoporosis en adultos mayores. También es necesaria una ingesta adecuada de vitamina D.” [154]

Japón: Alimentos con declaraciones de funciones nutricionales (FNFC)

  • "La vitamina D es un nutriente que promueve la absorción de calcio en el intestino y ayuda al desarrollo de los huesos". [155]

Ingesta dietética

Varias instituciones gubernamentales han propuesto diferentes recomendaciones sobre la cantidad de ingesta diaria de vitamina D. Estas varían según la edad, el embarazo o la lactancia, y el grado en que se hacen suposiciones sobre la síntesis cutánea. [2] [54] [55] [56] [156] Las recomendaciones anteriores eran más bajas. Por ejemplo, las recomendaciones de ingesta adecuada de los EE. UU. de 1997 eran de 200 UI/día para bebés, niños, adultos hasta los 50 años y mujeres durante el embarazo o la lactancia, 400 UI/día para las edades de 51 a 70 años y 600 UI/día para los mayores de 71 años. [158]

Conversión: 1  μg (microgramo) = 40 UI (unidad internacional). [54] 

Reino Unido

El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (NHS) recomienda que las personas con riesgo de deficiencia de vitamina D, los bebés amamantados, los bebés alimentados con fórmula que toman menos de 500  ml/día y los niños de 6 meses a 4 años, tomen suplementos diarios de vitamina D durante todo el año para asegurar una ingesta suficiente. [54] Esto incluye a las personas con síntesis cutánea limitada de vitamina D, que no suelen estar al aire libre, son frágiles, están confinadas en casa, viven en una residencia de ancianos o suelen llevar ropa que cubre la mayor parte de la piel, o tienen piel oscura, como las personas de origen africano, afrocaribeño o del sur de Asia. Otras personas pueden ser capaces de producir vitamina D adecuada a partir de la exposición a la luz solar de abril a septiembre. El NHS y Public Health England recomiendan que todas las personas, incluidas las embarazadas y las que están amamantando, consideren tomar un suplemento diario que contenga 10  μg (400 UI) de vitamina D durante el otoño y el invierno debido a la luz solar inadecuada para la síntesis de vitamina D. [159]

Estados Unidos

La ingesta dietética de referencia para la vitamina D emitida en 2011 por el Instituto de Medicina (IoM) (rebautizado como Academia Nacional de Medicina en 2015), reemplazó las recomendaciones anteriores que se expresaban en términos de ingesta adecuada. Las recomendaciones se formularon asumiendo que el individuo no tiene síntesis cutánea de vitamina D debido a una exposición solar inadecuada. La ingesta de referencia para la vitamina D se refiere a la ingesta total de alimentos, bebidas y suplementos, y asume que se están satisfaciendo los requerimientos de calcio. [5] : 362–394  El nivel máximo de ingesta tolerable (UL) se define como "la ingesta diaria promedio más alta de un nutriente que probablemente no presente riesgo de efectos adversos para la salud para casi todas las personas de la población general". [5] : 424–446  Aunque se cree que los UL son seguros, la información sobre los efectos a largo plazo es incompleta y estos niveles de ingesta no se recomiendan para el consumo a largo plazo. [5] : 404  : 439–440 

Para los fines del etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en los EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario (%VD). Para los fines del etiquetado de vitamina D, el 100 % del valor diario era 400  UI (10  μg), pero en mayo de 2016, se revisó a 800  UI (20  μg) para que coincidiera con la ingesta diaria recomendada (IDR). [160] [161] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .

Canadá

Health Canada publicó las ingestas dietéticas recomendadas (IDR) y los niveles máximos de ingesta tolerables (NM) de vitamina D. [55]

Australia y Nueva Zelanda

En 2006, Australia y Nueva Zelanda publicaron valores de referencia de nutrientes que incluían pautas para la ingesta de vitamina D en la dieta. [156] Alrededor de un tercio de los australianos tienen deficiencia de vitamina D. [162] [163]

unión Europea

En 2016, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (AESA) [56] revisó la evidencia actual y encontró que la relación entre la concentración sérica de 25(OH)D y los resultados de salud musculoesquelética es muy variable. Consideraron que no se pueden derivar los requerimientos promedio y los valores de referencia de ingesta de vitamina D de la población y que una concentración sérica de 25(OH)D de 50  nmol/L era un valor objetivo adecuado. Para todas las personas mayores de 1 año, incluidas las mujeres embarazadas o en período de lactancia, establecieron una ingesta adecuada de 15  μg/día (600  UI). [56]

La EFSA revisó los niveles seguros de ingesta en 2012, [157] estableciendo el límite superior tolerable para adultos en 100  μg/día (4000  UI), una conclusión similar a la del IOM.

La Agencia Nacional de Alimentos de Suecia recomienda una ingesta diaria de 10  μg (400  UI) de vitamina D3 para niños y adultos de hasta 75 años, y 20  μg (800  UI) para adultos de 75 años o más. [164]

Las organizaciones no gubernamentales en Europa han hecho sus propias recomendaciones. La Sociedad Alemana de Nutrición recomienda 20  μg. [165] La Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia recomienda que las mujeres posmenopáusicas consuman 15  μg (600  UI) hasta los 70 años y 20  μg (800  UI) a partir de los 71 años. Esta dosis debe aumentarse a 100  μg (4000  UI) en algunos pacientes con niveles muy bajos de vitamina D o en caso de comorbilidades. [166]

Fuentes de alimentación

En general, la vitamina D 3 se encuentra en alimentos de origen animal , particularmente pescado, carne, vísceras , huevos y productos lácteos. [167] La ​​vitamina D 2 se encuentra en hongos y se produce por irradiación ultravioleta de ergosterol . [44] El contenido de vitamina D 2 en los hongos aumenta con la exposición a la luz ultravioleta, [168] y es estimulado por lámparas ultravioleta industriales para fortificación. [44] El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos informa el contenido de D 2 y D 3 combinados en un valor.

El contenido de vitamina D en los alimentos típicos se reduce de forma variable con la cocción. Los alimentos hervidos, fritos y horneados conservan entre el 69 y el 89 % de la vitamina D original. [170]

Fortificación

A principios de la década de 1930, Estados Unidos y los países del norte de Europa comenzaron a fortificar la leche con vitamina D en un esfuerzo por erradicar el raquitismo. Esto, sumado al consejo médico de exponer a los bebés a la luz solar, puso fin de manera efectiva a la alta prevalencia del raquitismo. El beneficio demostrado para la salud de la vitamina D llevó a la fortificación de muchos alimentos, incluso alimentos tan inapropiados como los hot dogs y la cerveza. En la década de 1950, debido a algunos casos muy publicitados de hipercalcemia y defectos congénitos, la fortificación con vitamina D se reguló y en algunos países se suspendió. [33] A partir de 2024, los gobiernos han establecido programas obligatorios o voluntarios de fortificación de alimentos para combatir la deficiencia en, respectivamente, 15 y 10 países. [36] Dependiendo del país, [36] los alimentos manufacturados fortificados con vitamina D 2 o D 3 pueden incluir leche de vaca y otros productos lácteos, jugos de frutas y bebidas de jugo de frutas, barras de alimentos sustitutivos de comidas , bebidas a base de proteína de soja , productos de harina de trigo o harina de maíz, fórmulas infantiles , cereales para el desayuno y " leches vegetales ", [37] [171] [23] estas últimas descritas como bebidas hechas de soja, almendras, arroz, avena y otras fuentes vegetales destinadas a ser alternativas a la leche de vaca. [172]

Biosíntesis

La síntesis de vitamina D en la naturaleza depende de la presencia de radiación UV y de su posterior activación en el hígado y los riñones. Muchos animales sintetizan vitamina D3 a partir del 7-dehidrocolesterol y muchos hongos sintetizan vitamina D2 a partir del ergosterol . [44]

Ruta interactiva

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Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531".

Fotoquímica

La fotoquímica de la biosíntesis de vitamina D en animales y hongos
Isomerización térmica de previtamina  D 3 a vitamina D 3

La transformación en la piel que convierte el 7-dehidrocolesterol en vitamina D 3 ocurre en dos pasos. Primero, el 7-dehidrocolesterol es fotolizado por luz ultravioleta en una reacción electrocíclica de apertura de anillo conrotatorio de 6 electrones ; el producto es previtamina D 3 . Segundo, la previtamina D 3 se isomeriza espontáneamente a vitamina D 3 ( colecalciferol ) en un desplazamiento de hidruro sigmatrópico antarafacial [1,7] . [173]   

La conversión de ergosterol en vitamina D 2 sigue un procedimiento similar, formándose previtamina  D 2 por fotólisis, que se isomeriza a vitamina D 2 ( ergocalciferol ). La transformación de previtamina  D 2 en vitamina D 2 en metanol tiene una velocidad comparable a la de la previtamina  D 3 . El proceso es más rápido en los champiñones blancos. [44] : fig. 3 

Síntesis en la piel

En los estratos epidérmicos de la piel, la producción de vitamina D es mayor en el estrato basal (de color rojo en la ilustración) y en el estrato espinoso (de color marrón claro).

La piel consta de dos capas principales: la capa interna llamada dermis y la epidermis externa, más delgada . La vitamina D se produce en los queratinocitos de dos estratos más internos de la epidermis, el estrato basal y el estrato espinoso, que también pueden producir calcitriol y expresar el receptor de vitamina D. [174] La vitamina D 3 se produce fotoquímicamente a partir del 7-deshidrocolesterol en la piel de la mayoría de los animales vertebrados, incluidos los humanos. [175] El precursor de la vitamina D 3 , el 7-deshidrocolesterol, se produce en cantidades relativamente grandes. El 7-deshidrocolesterol reacciona con la luz UVB en longitudes de onda de 290 a 315 nm. [176] Estas longitudes de onda están presentes en la luz solar, así como en la luz emitida por las lámparas UV en las camas de bronceado (que producen ultravioleta principalmente en el espectro UVA , pero normalmente producen entre el 4% y el 10% de las emisiones UV totales como UVB. La exposición a la luz a través de las ventanas es insuficiente porque el vidrio bloquea casi por completo la luz UVB. [177]

Las personas con baja melanina en la piel, y por lo tanto un tono de piel pálido, pueden producir cantidades adecuadas de vitamina D con una exposición moderada al sol en la cara, los brazos y las piernas durante un promedio de 5 a 30 minutos dos veces por semana, o aproximadamente el 25% del tiempo que causaría quemaduras solares mínimas . Cuanto más oscura sea la piel en la escala de Fitzpatrick o más débil la luz solar, más minutos de exposición se necesitan. [178] La sobredosis de vitamina D por exposición a rayos UV es imposible: la piel alcanza un equilibrio donde la vitamina D se degrada tan rápido como se crea. [62]

Evolución

Durante al menos 1.200 millones de años, los eucariotas (una clasificación de formas de vida que incluye especies unicelulares, hongos, plantas y animales, pero no bacterias) han sido capaces de sintetizar 7-dehidrocolesterol. Cuando esta molécula se expone a la luz UVB del sol, absorbe la energía en el proceso de convertirse en vitamina D. La función era prevenir el daño al ADN, siendo la molécula de vitamina en ese momento un producto final sin función. Hoy en día, el fitoplancton en el océano fotosintetiza vitamina D sin ninguna función de gestión del calcio. Lo mismo ocurre con algunas especies de algas, líquenes, hongos y plantas. [179] [180] [181] Solo hace unos 500 millones de años, cuando los animales comenzaron a abandonar los océanos para ir a la tierra, la molécula de vitamina asumió una función hormonal como promotora de la regulación del calcio. Esta función requirió el desarrollo de un receptor nuclear de vitamina D (VDR) que se une al metabolito biológicamente activo de la vitamina D 1α,25-dihidroxivitamina (D 3 ), proteínas de transporte plasmático y enzimas CYP450 metabolizadoras de vitamina D reguladas por hormonas calciotrópicas. El triunvarato de proteína receptora, enzimas de transporte y metabolizadoras se encuentra solo en vertebrados . [182] [183] ​​[184]

La función inicial evolucionó para el control de genes metabólicos que apoyan la inmunidad innata y adaptativa. Sólo más tarde el sistema VDR comenzó a funcionar como un importante regulador del suministro de calcio para un esqueleto calcificado en vertebrados terrestres. Desde los anfibios en adelante, la gestión ósea es biodinámica, con el hueso funcionando como reservorio interno de calcio bajo el control de los osteoclastos a través de la acción combinada de la hormona paratiroidea y la 1α,25-dihidroxivitamina D 3 Por lo tanto, la historia de la vitamina D comenzó como una molécula inerte pero adquirió un papel esencial para el calcio y la homeostasis ósea en animales terrestres para hacer frente al desafío de una mayor gravedad y un entorno pobre en calcio. [182] [183] ​​[184]

La mayoría de los herbívoros producen vitamina D en respuesta a la luz solar. Las llamas y las alpacas, que viven en entornos naturales de gran altitud y con una intensa radiación solar, son susceptibles a la deficiencia de vitamina D a bajas altitudes. [185] Curiosamente, los perros y gatos domésticos son prácticamente incapaces de sintetizar vitamina D debido a la alta actividad de la 7-dehidrocolesterol reductasa , que convierte cualquier 7-dehidrocolesterol presente en la piel en colesterol antes de que pueda ser modificado por la luz UVB, pero en su lugar obtienen vitamina D de la dieta. [186]

Evolución humana

Durante el largo período entre hace uno y tres millones de años, los homínidos , incluidos los antepasados ​​del homo sapiens , experimentaron varios cambios evolutivos. Un cambio climático a largo plazo hacia condiciones más secas promovió cambios de vida desde la vida sedentaria en el bosque con una dieta principalmente basada en plantas hacia la marcha/carrera erguida en terreno abierto y un mayor consumo de carne. [187] Una consecuencia del cambio a una cultura que incluía una caza más activa físicamente fue la necesidad de enfriamiento por evaporación del sudor, que para ser funcional, significaba un cambio evolutivo hacia menos vello corporal, ya que la evaporación del cabello mojado por el sudor habría enfriado el cabello pero no la piel debajo. [188] Una segunda consecuencia fue una piel más oscura. [187] Los primeros humanos que evolucionaron en las regiones del globo cercanas al ecuador tenían grandes cantidades permanentes del pigmento cutáneo melanina en sus pieles, lo que resultó en tonos de piel marrón/negro. Para las personas con un tono de piel claro, la exposición a la radiación UV induce la síntesis de melanina, lo que hace que la piel se oscurezca, es decir, el bronceado solar . De cualquier manera, el pigmento es capaz de proporcionar protección al disipar hasta el 99,9% de la radiación UV absorbida. [46] De esta manera, la melanina protege a las células de la piel del daño de la radiación UVA y UVB que causa el fotoenvejecimiento y el riesgo de melanoma maligno , un cáncer de las células de melanina. [189] La melanina también protege contra la fotodegradación de la vitamina folato en el tejido de la piel y, en los ojos, preserva la salud ocular. [187]

Los humanos de piel oscura que habían evolucionado en África poblaron el resto del mundo a través de la migración hace unos 50.000 a 80.000 años. [190] Después del asentamiento en Asia y Europa, la presión selectiva para el tono de piel protector de la radiación disminuyó mientras que la necesidad de una síntesis eficiente de vitamina D en la piel aumentó, lo que resultó en tonos de piel más claros y con baja melanina en el resto del mundo prehistórico. [184] [183] ​​[187] Sin embargo, los cambios culturales como la vestimenta, la vida y el trabajo en interiores, los productos para la piel que bloquean los rayos UV para reducir el riesgo de quemaduras solares y la emigración de personas de piel oscura a países alejados del ecuador han contribuido a una mayor incidencia de insuficiencia y deficiencia de vitamina D que deben abordarse mediante la fortificación de alimentos y suplementos dietéticos de vitamina D. [187]

Síntesis industrial

La vitamina D 3 (colecalciferol) se produce industrialmente exponiendo el 7-dehidrocolesterol a la luz UVB y UVC, seguida de una purificación. El 7-dehidrocolesterol se obtiene como una extracción de la lanolina , una secreción cerosa de la piel presente en la lana de oveja. [191] La vitamina D 2 (ergocalciferol) se produce de manera similar utilizando ergosterol de levadura como material de partida. [191] [192]

Mecanismo de acción

Activación metabólica

Hidroxilación hepática del colecalciferol a calcifediol
Hidroxilación renal de calcifediol a calcitriol

La vitamina D se transporta a través de la sangre hasta el hígado, donde se convierte en la prohormona calcifediol . El calcifediol circulante puede luego convertirse en calcitriol (la forma biológicamente activa de la vitamina D) en los riñones. [193]

Ya sea sintetizada en la piel o ingerida, la vitamina D se hidroxila en el hígado en la posición 25 (arriba a la derecha de la molécula) para formar 25-hidroxicolecalciferol (calcifediol o 25(OH)D). [3] Esta reacción es catalizada por la enzima microsomal vitamina D 25-hidroxilasa , el producto del gen humano CYP2R1 , y expresada por los hepatocitos . [194] Una vez elaborado, el producto se libera en el plasma , donde se une a una proteína transportadora de α-globulina llamada proteína de unión a la vitamina D. [ 195]

El calcifediol se transporta a los túbulos proximales de los riñones, donde se hidroxila en la posición 1-α (parte inferior derecha de la molécula) para formar calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol, 1,25(OH) 2D ). [1] La conversión de calcifediol a calcitriol es catalizada por la enzima 25-hidroxivitamina D3 1 -alfa-hidroxilasa , que es el producto del gen humano CYP27B1 . [1] La actividad de CYP27B1 aumenta con la hormona paratiroidea y también con niveles bajos de calcio o fosfato. [1] Después del paso final de conversión en el riñón, el calcitriol se libera a la circulación. Al unirse a la proteína transportadora de vitamina D, el calcitriol se transporta por todo el cuerpo, incluido el intestino, los riñones y los huesos. [12] El calcitriol es el ligando natural más potente del receptor de vitamina D , que media la mayoría de las acciones fisiológicas de la vitamina D. [1] [193] Además de los riñones, el calcitriol también es sintetizado por ciertas otras células, incluidos los monocitos - macrófagos en el sistema inmunológico . Cuando es sintetizado por monocitos-macrófagos, el calcitriol actúa localmente como una citocina , modulando las defensas corporales contra invasores microbianos al estimular el sistema inmunológico innato . [193]

Inactivación

La actividad del calcifediol y del calcitriol puede reducirse por hidroxilación en la posición 24 por la vitamina D3 24-hidroxilasa , formando secalciferol y calcitetrol, respectivamente. [3]

Diferencia entre sustratos

La vitamina  D 2 (ergocalciferol) y la vitamina  D 3 (colecalciferol) comparten un mecanismo de acción similar al descrito anteriormente. [3] Los metabolitos producidos por la vitamina D 2 se nombran con un prefijo er- o ergo- para diferenciarlos de sus contrapartes basadas en D 3 (a veces con un prefijo chole- ). [11]

  • Los metabolitos producidos a partir de la vitamina  D2 tienden a unirse menos bien a la proteína transportadora de vitamina D. [3]
  • La vitamina  D 3 puede ser hidroxilada alternativamente a calcifediol por la esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1), pero la vitamina  D 2 no puede. [3]
  • El ergocalciferol puede ser hidroxilado directamente en la posición 24 por CYP27A1 . [3] Esta hidroxilación también conduce a un mayor grado de inactivación: la actividad del calcitriol disminuye al 60% del original después de la 24-hidroxilación, mientras que el ercalcitriol sufre una disminución de 10 veces en la actividad en la conversión a ercalcitetrol.

Mecanismos intracelulares

El calcitriol entra en la célula diana y se une al receptor de vitamina D en el citoplasma. Este receptor activado entra en el núcleo y se une a los elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE), que son secuencias de ADN específicas en los genes. [1] Se estimula la transcripción de estos genes y se producen mayores niveles de las proteínas que median los efectos de la vitamina D. [3]

Algunas reacciones de la célula al calcitriol parecen ser demasiado rápidas para la vía clásica de transcripción VDRE, lo que llevó al descubrimiento de varias acciones no genómicas de la vitamina D. El PDIA3 unido a la membrana probablemente sirva como un receptor alternativo en esta vía. [196] El VDR clásico todavía puede desempeñar un papel. [197]

Historia

Niños a los que se les da aceite de hígado de bacalao, Cambridgeshire, Inglaterra, 1944
Tarjeta comercial de emulsión de aceite de hígado de bacalao puro de Scott

En los países del norte de Europa, el aceite de hígado de bacalao tenía una larga historia de usos médicos folclóricos, incluyendo la aplicación sobre la piel y la ingesta oral como tratamiento para el reumatismo y la gota . [198] [199] Había varios procesos de extracción. Los hígados frescos cortados en pedazos y suspendidos en pantallas sobre cacerolas con agua hirviendo goteaban aceite que se podía desnatar del agua, produciendo un aceite pálido con un suave olor y sabor a pescado. Para fines industriales, como lubricante, los hígados de bacalao se colocaban en barriles para que se pudrieran, y el aceite se desnataba durante meses. El aceite resultante era de color marrón claro a oscuro, y tenía un olor y un sabor extremadamente desagradables. En el siglo XIX, el aceite de hígado de bacalao se hizo popular como productos medicinales embotellados para consumo oral (una cucharadita al día) con aceites pálidos y marrones. [198] El detonante del aumento del uso oral fue la observación realizada en varios países europeos en la década de 1820 de que los niños pequeños alimentados con aceite de hígado de bacalao no desarrollaban raquitismo . [199] Por lo tanto, el concepto de que un alimento podía prevenir una enfermedad precedió en 100 años a la identificación de una sustancia en el alimento que fuera responsable. [199] En el norte de Europa y en los Estados Unidos, la práctica de dar a los niños aceite de hígado de bacalao para prevenir el raquitismo persistió bien en la década de 1950. [198] Esto coincidió con la fortificación de la leche de vaca con vitamina D, que comenzó a principios de la década de 1930. [33]

La vitamina D fue identificada y nombrada en 1922. [200] En 1914, los investigadores estadounidenses Elmer McCollum y Marguerite Davis descubrieron una sustancia en el aceite de hígado de bacalao que más tarde se denominó " vitamina A ". [7] Edward Mellanby , un investigador británico, observó que los perros alimentados con aceite de hígado de bacalao no desarrollaban raquitismo y (erróneamente) concluyó que la vitamina A podía prevenir la enfermedad. En 1922, McCollum probó un aceite de hígado de bacalao modificado en el que se había destruido la vitamina A. El aceite modificado curó a los perros enfermos, por lo que McCollum concluyó que el factor del aceite de hígado de bacalao que curaba el raquitismo era distinto de la vitamina A. Lo llamó vitamina D porque era la cuarta vitamina en ser nombrada. [7] [201] [202]

En 1925, se estableció que cuando el 7-dehidrocolesterol se irradia con luz, se produce una forma de sustancia liposoluble , ahora conocida como vitamina D 3 . [7] Adolf Windaus , de la Universidad de Göttingen en Alemania, recibió el Premio Nobel de Química en 1928 "... por los servicios prestados a través de su investigación sobre la constitución de los esteroles y su conexión con las vitaminas". [203] Alfred Fabian Hess , su asociado de investigación, afirmó: "La luz es igual a vitamina D". [204] En 1932, Otto Rosenheim y Harold King publicaron un artículo en el que proponían estructuras para esteroles y ácidos biliares, [205] y poco después colaboraron con Kenneth Callow y otros en el aislamiento y caracterización de la vitamina D. [206] Windaus aclaró aún más la estructura química de la vitamina D. [207]

En 1969, se identificó una proteína de unión específica para la vitamina D llamada receptor de vitamina D. [208] Poco después, se confirmó la conversión de vitamina D en calcifediol y luego en calcitriol, la forma biológicamente activa. [209] La fotosíntesis de la vitamina D3 en la piel a través de la previtamina D3 y su posterior metabolismo se describió en 1980. [210]

Referencias

  1. ^ abcdefghijk «Vitamina D». Centro de Información sobre Micronutrientes, Instituto Linus Pauling, Universidad Estatal de Oregón, Corvallis. 11 de febrero de 2021. Archivado desde el original el 8 de abril de 2015. Consultado el 14 de marzo de 2022 .
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