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Síndrome de cáncer hereditario

La poliposis adenomatosa familiar es un síndrome canceroso en el que existen cientos o miles de adenomas benignos en el colon . Un síndrome de cáncer hereditario ( síndrome de c...

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La poliposis adenomatosa familiar es un síndrome canceroso en el que existen cientos o miles de adenomas benignos en el colon .

Un síndrome de cáncer hereditario ( síndrome de cáncer familiar , síndrome de cáncer hereditario , síndrome de predisposición al cáncer , síndrome de cáncer ) es un trastorno genético en el que mutaciones genéticas heredadas en uno o más genes predisponen a los individuos afectados al desarrollo de cáncer y también pueden causar la aparición temprana de estos cánceres. Los síndromes de cáncer hereditario a menudo muestran no solo un alto riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de la vida , sino también el desarrollo de múltiples tumores primarios independientes . [ 1 ]

Muchos de estos síndromes son causados ​​por mutaciones en genes supresores de tumores , genes que participan en la protección de la célula contra la transformación cancerosa. Otros genes que pueden verse afectados son los genes de reparación del ADN , los oncogenes y los genes involucrados en la producción de vasos sanguíneos ( angiogénesis ). [ 2 ] Ejemplos comunes de síndromes de cáncer hereditario son el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario y el cáncer de colon hereditario sin poliposis (síndrome de Lynch). [ 3 ] [ 4 ]

Fondo

Los síndromes de cáncer hereditario subyacen al 5-10% de todos los cánceres y existen más de 50 formas hereditarias de cáncer identificables. [ 5 ] La comprensión científica de los síndromes de susceptibilidad al cáncer se está expandiendo activamente: se están descubriendo síndromes adicionales, [ 6 ] la biología subyacente se está volviendo más clara y las pruebas genéticas están mejorando la detección, el tratamiento y la prevención de los síndromes de cáncer. [ 7 ] Dada la prevalencia del cáncer de mama y de colon, los síndromes más ampliamente reconocidos incluyen el síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario y el cáncer de colon hereditario no polipósico (síndrome de Lynch). [ 6 ]

Algunos cánceres raros están fuertemente asociados con síndromes de predisposición hereditaria al cáncer. Se debe considerar la realización de pruebas genéticas en casos de carcinoma adrenocortical ; tumores carcinoides ; cáncer gástrico difuso ; cáncer de trompa de Falopio/peritoneo primario ; leiomiosarcoma ; cáncer medular de tiroides ; paraganglioma /feocromocitoma; carcinoma de células renales de histología cromófoba, oncocítica híbrida u oncocitoma ; carcinoma sebáceo ; y tumores de los cordones sexuales con túbulos anulares . [ 6 ] Los médicos de atención primaria pueden identificar a las personas con riesgo de padecer un síndrome de cáncer hereditario. [ 8 ]

Genética del cáncer

Ejemplo de árbol genealógico de herencia autosómica dominante. Muchos síndromes cancerosos se heredan de esta manera.
Con menos frecuencia, los síndromes cancerosos se heredan de forma autosómica recesiva. En este ejemplo de árbol genealógico, la única persona que tendrá un mayor riesgo de cáncer es el varón homocigoto recesivo de la segunda generación; aunque existen muchos portadores del gen.

Cada gen contiene dos copias en todas las células del cuerpo, cada una denominada alelo . La mayoría de los síndromes cancerosos se transmiten de forma autosómica dominante mendeliana . En estos casos, basta con la presencia de un alelo defectuoso para que un individuo tenga predisposición al cáncer. Los individuos con un alelo normal y un alelo defectuoso se denominan heterocigotos . Un individuo heterocigoto y una persona con dos alelos normales ( homocigotos ) tienen un 50 % de probabilidad de tener un hijo afectado. [ 9 ] La mutación en el gen heredado se conoce como mutación germinal , y una mutación posterior en el alelo normal da lugar al desarrollo del cáncer. Esto se conoce como la hipótesis de los dos golpes de Knudson , donde el primer golpe al gen es la mutación heredada y el segundo golpe se produce más adelante en la vida. [ 2 ] Dado que solo es necesario que un alelo esté mutado (en comparación con ambos en los denominados "cánceres esporádicos"), el individuo tiene una mayor probabilidad de desarrollar cáncer que la población general. [ 10 ]

Con menos frecuencia, los síndromes pueden transmitirse como un rasgo autosómico recesivo . En los trastornos autosómicos recesivos, ambos alelos de un gen deben estar mutados para que un individuo tenga predisposición al cáncer. Una persona con dos alelos recesivos se conoce como homocigota recesiva . Ambos padres deben tener al menos un alelo defectuoso para que un hijo sea homocigoto recesivo. Si ambos padres tienen un alelo mutante y un alelo normal ( heterocigotos ), entonces tienen un 25 % de probabilidad de tener un hijo homocigoto recesivo (con predisposición), un 50 % de probabilidad de tener un hijo heterocigoto (portador del gen defectuoso) y un 25 % de probabilidad de tener un hijo con dos alelos normales. [ 9 ]

Ejemplos de síndromes de cáncer autosómico dominante son el síndrome linfoproliferativo autoinmune (síndrome de Canale-Smith), el síndrome de Beckwith-Wiedemann (aunque el 85% de los casos son esporádicos), el síndrome de Birt-Hogg-Dubé , el síndrome de Carney , el cordoma familiar , el síndrome de Cowden , el síndrome de nevo displásico con melanoma familiar , la poliposis adenomatosa familiar , el síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario , el cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC), el cáncer colorrectal hereditario no polipósico (síndrome de Lynch), el síndrome de Howel-Evans de cáncer de esófago con tilosis , el síndrome de poliposis juvenil , el síndrome de Li-Fraumeni , la neoplasia endocrina múltiple tipo 1/2, la osteocondromatosis múltiple , la neurofibromatosis tipo 1/2, el síndrome de carcinoma basocelular nevoide (síndrome de Gorlin), el síndrome de Peutz-Jeghers , el cáncer de próstata familiar , hereditario leiomiomatosis, carcinoma de células renales (LRCC), carcinoma papilar renal hereditario , síndrome de paraganglioma -feocromocitoma hereditario, retinoblastoma , esclerosis tuberosa , enfermedad de von Hippel-Lindau y tumor de Wilms . [ 11 ]

Ejemplos de síndromes de cáncer autosómico recesivo son la ataxia-telangiectasia , el síndrome de Bloom , la anemia de Fanconi , la poliposis asociada a MUTYH, el síndrome de Rothmund-Thomson , el síndrome de Werner y el xeroderma pigmentoso . [ 11 ]

Ejemplos

Si bien los síndromes cancerosos presentan un mayor riesgo de cáncer, este riesgo varía. En algunas de estas enfermedades, el cáncer no es su característica principal.

Anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi es un trastorno con un amplio espectro clínico, que incluye: inicio temprano y mayor riesgo de cáncer; insuficiencia de la médula ósea ; y anomalías congénitas . Las manifestaciones más prominentes de este trastorno son las relacionadas con la hematopoyesis (producción de sangre por la médula ósea ); estas incluyen anemia aplásica , síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda . Los tumores hepáticos y los carcinomas de células escamosas del esófago , orofaringe y úvula son tumores sólidos comúnmente vinculados a la FA. Las anomalías congénitas incluyen: anomalías esqueléticas (especialmente las que afectan las manos), manchas café con leche e hipopigmentación . Hasta la fecha, los genes conocidos que causan FA son: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ , FANCL , FANCM , FANCN , FANCO , FANCP y BRCA2 (anteriormente conocido como FANCD1). La herencia de este síndrome es principalmente autosómica recesiva , pero FANCB puede heredarse del cromosoma X materno o paterno ( herencia recesiva ligada al cromosoma X ). La vía FA está involucrada en la reparación del ADN cuando las dos hebras de ADN se unen incorrectamente ( entrecruzamientos intercatenarios ). Muchas vías son coordinadas por la vía FA para esto, incluyendo la reparación por escisión de nucleótidos , la síntesis de translesión y la recombinación homóloga . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Poliposis adenomatosa familiar

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un síndrome autosómico dominante que aumenta considerablemente el riesgo de cáncer colorrectal . Aproximadamente 1 de cada 8000 personas padecerá esta enfermedad, la cual tiene una penetrancia cercana al 100% . Un individuo con esta enfermedad tendrá cientos o miles de adenomas benignos en todo el colon , los cuales, en la mayoría de los casos, progresarán a cáncer. Otros tumores cuya frecuencia aumenta incluyen osteomas , adenomas y carcinomas suprarrenales , tumores tiroideos y tumores desmoides . La causa de este trastorno es una mutación en el gen APC , que participa en la regulación de la β-catenina . El gen APC defectuoso provoca la acumulación de β-catenina en las células y la activación de factores de transcripción involucrados en la proliferación , migración , diferenciación y apoptosis celular (muerte celular programada). [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

Cáncer de mama y de ovario hereditario

El síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario es un trastorno genético autosómico dominante causado por mutaciones genéticas en los genes BRCA1 y BRCA2 . En las mujeres, este trastorno aumenta principalmente el riesgo de cáncer de mama y ovario , pero también el de carcinoma de trompas de Falopio y carcinoma seroso papilar del peritoneo. En los hombres, aumenta el riesgo de cáncer de próstata . Otros cánceres que se asocian de forma inconsistente con este síndrome son el cáncer de páncreas , el cáncer de mama masculino , el cáncer colorrectal y los cánceres de útero y cuello uterino . Las mutaciones genéticas representan aproximadamente el 7 % y el 14 % de los casos de cáncer de mama y ovario, respectivamente, y los genes BRCA1 y BRCA2 representan el 80 % de estos casos. BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores implicados en el mantenimiento y la reparación del ADN, lo que a su vez conduce a la inestabilidad del genoma. Las mutaciones en estos genes permiten un mayor daño al ADN, lo que puede provocar cáncer. [ 20 ] [ 21 ]

Cáncer de colon hereditario no polipósico

El cáncer de colon hereditario no polipósico , también conocido como síndrome de Lynch, es un síndrome de cáncer autosómico dominante que aumenta el riesgo de cáncer colorrectal. Es causado por mutaciones genéticas en los genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR), en particular MLH1 , MSH2 , MSH6 y PMS2 . Además del cáncer colorrectal, se observa una mayor frecuencia de muchos otros tipos de cáncer, como el cáncer de endometrio , el cáncer de estómago , el cáncer de ovario , los cánceres de intestino delgado y el cáncer de páncreas . El cáncer de colon hereditario no polipósico también se asocia con una aparición temprana de cáncer colorrectal. Los genes MMR participan en la reparación del ADN cuando las bases de cada hebra no coinciden. Los genes MMR defectuosos permiten mutaciones continuas de inserción y deleción en regiones del ADN conocidas como microsatélites . Estas secuencias cortas y repetitivas de ADN se vuelven inestables, lo que conduce a un estado de inestabilidad de microsatélites (MSI). Los microsatélites mutados se encuentran frecuentemente en genes implicados en la iniciación y progresión tumoral, y la MSI puede aumentar la supervivencia de las células, lo que conduce al cáncer. [ 4 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Aunque la mayoría de los casos de anemia de Fanconi se heredan de forma autosómica recesiva, los causados ​​por FANCB se heredan mediante herencia recesiva ligada al cromosoma X. Este ejemplo de árbol genealógico muestra cómo podría transmitirse la anemia de Fanconi ligada al cromosoma X a lo largo de varias generaciones.

Síndrome hereditario de paraganglioma-feocromocitoma

La mayoría de los casos de paraganglioma familiar son causados ​​por mutaciones en los genes de las subunidades de la succinato deshidrogenasa (succinato:ubiquinona oxidorreductasa) ( SDHD , SDHAF2 , SDHC , SDHB ).

PGL-1 se asocia con la mutación SDHD, y la mayoría de los individuos con PGL-1 y paraganglioma tienen padres afectados en lugar de madres afectadas. PGL1 y PGL2 son autosómicos dominantes con impronta genómica . PGL-4 se asocia con la mutación SDHB y se asocia con un mayor riesgo de feocromocitoma, así como de carcinoma de células renales y cáncer de tiroides no medular. [ 25 ]

Síndrome de Li-Fraumeni

El síndrome de Li-Fraumeni es un síndrome autosómico dominante causado principalmente por mutaciones en el gen TP53 , que aumenta considerablemente el riesgo de padecer diversos tipos de cáncer y se asocia a una alta incidencia de estos. Entre los cánceres relacionados con este trastorno se incluyen: sarcomas de tejidos blandos (frecuentes en la infancia), osteosarcoma , cáncer de mama , cáncer cerebral , leucemia y carcinoma adrenocortical . Las personas con síndrome de Li-Fraumeni suelen presentar múltiples cánceres primarios independientes. El amplio espectro clínico de este trastorno podría deberse a otras mutaciones genéticas que modifican la enfermedad. La proteína p53, producida por el gen TP53 , participa en la detención del ciclo celular , la reparación del ADN y la apoptosis . Una proteína p53 defectuosa podría no ser capaz de realizar correctamente estos procesos, lo que podría explicar la formación de tumores. Dado que solo entre el 60 % y el 80 % de las personas con este trastorno presentan mutaciones detectables en el gen TP53 , es posible que otras mutaciones en la vía de señalización de p53 estén implicadas en el síndrome de Li-Fraumeni. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Las personas con LFS necesitan exámenes intensivos de por vida para la detección temprana del cáncer. [ 30 ] Consulte Síndrome de Li-Fraumeni para obtener más información.

poliposis asociada al gen MUTYH

La poliposis asociada a MUTYH comparte la mayoría de sus características clínicas con la FAP; la diferencia radica en que es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen de reparación del ADN MUTYH . Los tumores con mayor riesgo en este trastorno son el cáncer colorrectal, los adenomas gástricos y los adenomas duodenales. [ 17 ] [ 31 ]

Micrografía que muestra un tumor odontogénico queratoquístico , un hallazgo común en el síndrome de carcinoma basocelular nevoide. Tinción de H&E .

síndrome de carcinoma basocelular nevoide

El síndrome de carcinoma basocelular nevoide , también conocido como síndrome de Gorlin, es un síndrome de cáncer autosómico dominante en el que el riesgo de carcinoma basocelular es muy alto. La enfermedad se caracteriza por nevos basocelulares , queratoquistes mandibulares y anomalías esqueléticas. Las estimaciones de la prevalencia del síndrome de carcinoma basocelular nevoide varían, pero es aproximadamente 1 de cada 60 000. La presencia de carcinoma basocelular es mucho mayor en individuos blancos que en negros; 80 % y 38 %, respectivamente. Los queratoquistes odontogénicos se encuentran en aproximadamente el 75 % de los individuos con la enfermedad y a menudo aparecen en la infancia. Las anomalías esqueléticas más comunes ocurren en la cabeza y la cara, pero otras áreas también se ven afectadas con frecuencia, como la caja torácica . La mutación genética causante de esta enfermedad ocurre en el gen PTCH , y el producto de PTCH es un supresor tumoral involucrado en la señalización celular . Aunque se desconoce el papel exacto de esta proteína en el síndrome del carcinoma basocelular nevoide, está implicada en la vía de señalización Hedgehog , conocida por controlar el crecimiento y desarrollo celular . [ 32 ] [ 33 ]

Enfermedad de Von Hippel-Lindau

La enfermedad de Von Hippel-Lindau es una afección genética autosómica dominante poco frecuente que predispone a los individuos a tumores benignos y malignos. Los tumores más comunes en la enfermedad de Von Hippel-Lindau son los hemangioblastomas del sistema nervioso central y de la retina, los carcinomas renales de células claras, los feocromocitomas, los tumores neuroendocrinos pancreáticos, los quistes pancreáticos, los tumores del saco endolinfático y los cistadenomas papilares epididimarios. [ 34 ] [ 35 ] La enfermedad de Von Hippel-Lindau resulta de una mutación en el gen supresor de tumores de Von Hippel-Lindau en el cromosoma 3p25.3. [ 36 ]

Xeroderma pigmentoso

El xeroderma pigmentoso es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por sensibilidad a la luz ultravioleta (UV) , un riesgo masivamente elevado de quemaduras solares y un mayor riesgo de cáncer de piel . El riesgo de cáncer de piel es más de 10 000 veces mayor que el de las personas normales e incluye muchos tipos de cáncer de piel, incluidos el melanoma y los cánceres de piel no melanoma. Además, las áreas expuestas al sol de la lengua, los labios y los ojos tienen un mayor riesgo de volverse cancerosas. El xeroderma pigmentoso puede estar asociado con otros cánceres internos y tumores benignos. Además del cáncer, algunas mutaciones genéticas que causan xeroderma pigmentoso están asociadas con neurodegeneración . El xeroderma pigmentoso puede ser causado por mutaciones genéticas en 8 genes, que producen las siguientes enzimas : XPA , XPB , XPC , XPD , XPE , XPF , XPG y Pol η . XPA-XPF son enzimas de reparación por escisión de nucleótidos que reparan el ADN dañado por la luz UV y las proteínas defectuosas permitirán la acumulación de mutaciones causadas por la luz UV. La Pol η es una polimerasa , una enzima implicada en la replicación del ADN. Existen muchas polimerasas, pero la Pol η es la enzima que replica el ADN dañado por la luz ultravioleta. Las mutaciones en este gen producen una enzima Pol η defectuosa que no puede replicar el ADN dañado por la luz ultravioleta. Las personas con mutaciones en este gen presentan un subtipo de XP; la variante XP. [ 37 ] [ 38 ]

Defectos en la reparación del ADN y mayor riesgo de cáncer

Muchos síndromes cancerosos se deben a una alteración hereditaria en la capacidad de reparación del ADN . Cuando existe una mutación hereditaria en un gen de reparación del ADN, este gen no se expresa o se expresa de forma alterada. En consecuencia, la función de reparación suele ser deficiente y se acumulan daños en el ADN. Estos daños pueden provocar errores durante la síntesis del ADN, dando lugar a mutaciones, algunas de las cuales pueden causar cáncer. En la tabla se enumeran las mutaciones de reparación del ADN en la línea germinal que aumentan el riesgo de cáncer.

Pruebas genéticas

Las pruebas genéticas pueden utilizarse para identificar genes o cromosomas mutados que se transmiten de generación en generación. Las personas que dan positivo en una prueba de mutación genética no están necesariamente condenadas a desarrollar el cáncer asociado a dicha mutación; sin embargo, presentan un mayor riesgo de padecerlo en comparación con la población general. Se recomienda realizarse una prueba genética si los antecedentes médicos familiares incluyen: varios miembros de la familia con cáncer, algún familiar que haya padecido cáncer a una edad particularmente temprana o pertenecer a un determinado grupo étnico . [ 7 ]

Un ejemplo de kit de pruebas genéticas de venta directa al consumidor. Este kit es de la empresa 'MyGene'.

El proceso de cribado genético es un procedimiento sencillo y no invasivo. Sin embargo, antes de analizar los genes para detectar mutaciones, el paciente generalmente debe acudir a un profesional sanitario y someterse a una consulta individual , donde se discuten los antecedentes personales y familiares de cáncer. El profesional médico puede entonces evaluar la probabilidad de que el paciente tenga la mutación y guiarlo a través del proceso de cribado genético. [ 66 ] Es importante que se lleve a cabo esta consulta porque garantiza que la persona dé su consentimiento informado para someterse a las pruebas genéticas, esté al tanto y comprenda los pasos, beneficios y limitaciones del procedimiento, y esté mejor informada sobre las consecuencias de los resultados de la prueba. [ 67 ] La prueba se puede realizar utilizando fluidos corporales o células del paciente, esto incluye: sangre (que es lo más común), saliva, líquido amniótico e incluso células del interior de la boca obtenidas mediante un hisopo bucal . Este material se envía a un laboratorio de genética especializado donde los técnicos lo examinan, los resultados de la prueba se envían de vuelta al profesional sanitario que solicitó el análisis y los resultados se discuten con el paciente. [ 7 ]

Las pruebas genéticas directas al consumidor pueden realizarse sin un profesional médico, pero no se recomiendan, ya que el consumidor pierde la oportunidad de discutir su decisión con un profesional capacitado. [ 68 ] Según la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., las pruebas genéticas en Estados Unidos cuestan entre $100 y $2000, dependiendo del tipo y la complejidad de la prueba. [ 69 ]

Acciones preventivas

Las pruebas genéticas son importantes, ya que si el resultado es positivo, las personas son más conscientes de su propia salud y la de sus familiares directos. [ 70 ] Con la ayuda y el asesoramiento de un profesional médico, pueden tomar medidas para reducir su elevado riesgo de desarrollar cáncer mediante:

Hay otras formas de acciones preventivas, un ejemplo para el cáncer de mama y ovario hereditario sería someterse a cirugía: una histerectomía es la extirpación total o parcial del útero , mientras que una mastectomía es la extirpación de una mama ( doble mastectomía significa que se extirpan ambas mamas), esto a menudo puede agregar años a su esperanza de vida . [ 72 ] Otra medida preventiva es la detección y los chequeos regulares de cáncer. Si una persona tiene síndrome de Lynch , debe hacerse una colonoscopia regular para examinar si hay algún cambio en las células que recubren la pared intestinal, los chequeos regulares se asocian con un promedio de 7 años adicionales a la esperanza de vida para una persona con síndrome de Lynch. Esto se debe a que la detección temprana significa que las acciones preventivas correctas y la cirugía se pueden tomar más rápido. [ 73 ] También se recomienda la detección regular de cáncer de mama para mujeres diagnosticadas con mutaciones BRCA , así como que, estudios recientes muestran que los hombres con mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata debido a mutaciones BRCA pueden disminuir su riesgo tomando aspirina . [ 74 ] La aspirina es sumamente beneficiosa para reducir la prevalencia del cáncer; sin embargo, debe tomarse regularmente durante al menos un período de cinco años para que tenga algún efecto. [ 75 ]

Prevalencia de mutaciones genéticas en diferentes grupos étnicos

A menudo, las mutaciones genéticas son más comunes en ciertos grupos étnicos, esto se debe a que una raza puede rastrear a sus ancestros hasta una ubicación geográfica, los genes mutados luego se transmiten de los ancestros a través de las generaciones, por lo que algunas etnias son más susceptibles a las mutaciones, aumentando así sus posibilidades de desarrollar cáncer [61]. Como se mencionó anteriormente, esto puede ser útil ya que puede ayudar a los profesionales de la salud a evaluar el riesgo de un paciente de tener una mutación antes de que se someta a pruebas. [ 66 ] El síndrome de Werner tiene una prevalencia de 1 en 200,000 nacidos vivos en los EE. UU., pero afecta a individuos en Japón en 1 de cada 20,000-40,000 casos. [ 76 ] 1 de cada 40 judíos asquenazíes tiene una mutación BRCA, esto es un gran contraste con la población general en los Estados Unidos, donde 1 de cada 400 personas están afectadas. Los judíos asquenazíes tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario hereditario y se recomienda que se sometan tanto a pruebas genéticas para ver si tienen una mutación como a exámenes de detección de cáncer regulares. [ 77 ]

Véase también

Referencias

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