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Hepatocellular carcinoma

Hepatocellular carcinoma ( HCC [ 1 ] ) is the most common type of primary liver cancer in adults and is currently the most common cause of death in people with cirrhosis . [ 2 ]...

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Hepatocellular carcinoma (HCC[1]) is the most common type of primary liver cancer in adults and is currently the most common cause of death in people with cirrhosis.[2] HCC is the third leading cause of cancer-related deaths worldwide.[3]

HCC most commonly occurs in those with chronic liver disease especially those with cirrhosis or fibrosis, which occur in the setting of chronic liver injury and inflammation. HCC is rare in those without chronic liver disease. Chronic liver diseases which greatly increase the risk of HCC include hepatitis infection such as (hepatitis B, C or D), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), alcoholic liver disease, or exposure to toxins such as aflatoxin, or pyrrolizidine alkaloids.[4][5]:870–873 Certain diseases, such as hemochromatosis and alpha 1-antitrypsin deficiency, markedly increase the risk of developing HCC. The five-year survival in those with HCC is 18%.[6]

As with any cancer, the treatment and prognosis of HCC varies depending on tumor histology, size, how far the cancer has spread, and overall health of the person.

The vast majority of HCC cases and the lowest survival rates after treatment occur in Asia and sub-Saharan Africa, in countries where hepatitis B infection is endemic and many are infected from birth. The incidence of HCC in the United States and other higher income countries is increasing due to an increase in hepatitis C virus infections. The incidence of HCC due to NASH has also risen sharply in the past 20 years, with NASH being the fastest growing cause of HCC.[6][7] This is thought to be due to an increased prevalence of NASH, as well as its risk factors of diabetes and obesity, in higher income countries.[8] It is more than three times as common in males as in females, for unknown reasons.[5]:870–873

Signs and symptoms

La mayoría de los casos de CHC ocurren en personas que ya presentan signos y síntomas de enfermedad hepática crónica. Pueden presentar un empeoramiento de los síntomas o no presentar síntomas al momento de la detección del cáncer. El CHC puede presentarse con síntomas inespecíficos como dolor abdominal , náuseas , vómitos o cansancio . [ 9 ] Algunos síntomas que están más estrechamente asociados con la enfermedad hepática incluyen ictericia , hinchazón abdominal debido a líquido en la cavidad abdominal , hematomas fáciles por anomalías en la coagulación sanguínea , pérdida de apetito , pérdida de peso involuntaria, dolor abdominal , náuseas , vómitos o cansancio . [ 9 ]

Factores de riesgo

Dado que el CHC se presenta principalmente en personas con cirrosis hepática , los factores de riesgo generalmente incluyen aquellos que causan enfermedad hepática crónica que puede derivar en cirrosis. Algunos factores de riesgo están más asociados con el CHC que otros. Por ejemplo, si bien se estima que el consumo excesivo de alcohol causa entre el 60 % y el 70 % de la cirrosis, la gran mayoría de los casos de CHC se presentan en casos de cirrosis atribuida a hepatitis viral (aunque puede haber cierta superposición). [ 10 ] Entre los factores de riesgo reconocidos se incluyen:

The significance of these risk factors varies globally. In regions where hepatitis B infection is endemic, such as southeast China, hepatitis B is the predominant cause.[19] In populations largely protected by hepatitis B vaccination, such as the United States, HCC is most often linked to causes of cirrhosis such as chronic hepatitis C, obesity, and excessive alcohol use.[20]

Certain benign liver tumors, such as hepatocellular adenoma, may sometimes be associated with coexisting malignant HCC. Evidence is limited for the true incidence of malignancy associated with benign adenomas; however, the size of hepatic adenoma is considered to correspond to risk of malignancy and so larger tumors may be surgically removed. Certain subtypes of adenoma, particularly those with β-catenin activation mutation, are particularly associated with increased risk of HCC.[20]

Chronic liver disease is rare in children and adolescents; however, congenital liver disorders are associated with an increased the chance of developing HCC.[21] Specifically, children with biliary atresia, infantile cholestasis, glycogen-storage diseases, and other cirrhotic diseases of the liver are predisposed to developing HCC in childhood.

Young adults afflicted by the rare fibrolamellar variant of hepatocellular carcinoma may have none of the typical risk factors, such as cirrhosis and hepatitis.[20]

Diabetes mellitus

The risk of hepatocellular carcinoma in type 2 diabetics is greater (from 2.5[14] to 7.1[22] times the nondiabetic risk) depending on the duration of diabetes and treatment protocol.[23] A suspected contributor to this increased risk is circulating insulin concentration such that diabetics with poor insulin control or on treatments that elevate their insulin output (both states that contribute to a higher circulating insulin concentration) show far greater risk of hepatocellular carcinoma than diabetics on treatments that reduce circulating insulin concentration.[14][22][24] On this note, some diabetics who engage in tight insulin control (by keeping it from being elevated) show risk levels low enough to be indistinguishable from the general population.[22][24] This phenomenon is thus not isolated to diabetes mellitus type 2, since poor insulin regulation is also found in other conditions such as metabolic syndrome (specifically, when evidence of nonalcoholic fatty liver disease or NAFLD is present) and again evidence of greater risk exists here, too.[25][26] While there are claims that anabolic steroid abusers are at greater risk[27] (theorized to be due to insulin and IGF exacerbation[28][29]), the only evidence that has been confirmed is that anabolic steroid users are more likely to have the benign hepatocellular adenomas transform into the more dangerous hepatocellular carcinoma.[30][31]

Pathogenesis

El carcinoma hepatocelular, como cualquier otro cáncer, se desarrolla cuando las alteraciones epigenéticas y las mutaciones que afectan la maquinaria celular hacen que la célula se replique a una tasa mayor y/o que evite la apoptosis . [ 32 ] En particular, las infecciones crónicas de hepatitis B y/o C pueden favorecer el desarrollo del carcinoma hepatocelular al provocar repetidamente que el propio sistema inmunitario del cuerpo ataque las células hepáticas , algunas de las cuales están infectadas por el virus y otras son simplemente células no afectadas. [ 33 ] Las células inflamatorias del sistema inmunitario activado liberan radicales libres, como especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de óxido nítrico , que a su vez pueden causar daño al ADN y provocar mutaciones genéticas carcinogénicas . [ 34 ] Las especies reactivas de oxígeno también causan alteraciones epigenéticas en los sitios de reparación del ADN. [ 35 ]

Muchos genes responsables de la proliferación celular, la apoptosis o la senescencia y diferenciación celular suelen estar mutados en el CHC y están implicados en la formación de tumores. Las mutaciones en el promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa ( TERT ) se observan en el 47-60% de los casos de CHC. [ 6 ] [ 36 ] El genoma del VHB se inserta comúnmente en el sitio promotor de TERT de los hepatocitos, contribuyendo a la oncogénesis. Estas mutaciones en el promotor de TERT conducen a una telomerasa constitutivamente activa que mantiene la longitud de los telómeros y contribuye a la inmortalidad celular. Las mutaciones en el gen supresor de tumores TP53 se observan en aproximadamente el 30% de los casos de CHC. [ 6 ] Y las mutaciones en la señalización Wnt (que es responsable de la embriogénesis y la homeostasis celular) también se observan en el CHC, específicamente mutaciones de CTNNB1 observadas en el 30% de los casos y mutaciones de AXIN1 observadas en el 10% de los casos. [ 6 ] Las mutaciones de genes involucrados en la remodelación de la cromatina , como ARID1A y ARID2, también se observan en el 10% y el 5% de los casos de CHC respectivamente.

While this constant cycle of damage followed by repair can lead to mistakes during repair, which in turn lead to carcinogenesis, this hypothesis is more applicable, at present, to hepatitis C. Chronic hepatitis C causes HCC through the stage of cirrhosis. In chronic hepatitis B, however, the integration of the viral genome into infected cells can directly induce a noncirrhotic liver to develop HCC. Alternatively, repeated consumption of large amounts of ethanol can have a similar effect. The toxin aflatoxin from certain Aspergillus species of fungi is a carcinogen and aids carcinogenesis of hepatocellular cancer by building up in the liver. The combined high prevalence of rates of aflatoxin and hepatitis B in settings such as China and West Africa has led to relatively high rates of hepatocellular carcinoma in these regions. Other viral hepatitides such as hepatitis A have no potential to become a chronic infection, thus are not related to HCC.[20]

Bile salts from the hepatocyte cytoplasm are transferred by the bile salt export pump into the bile canaliculi. A deficiency in bile salt export resulting from a mutation in the gene ABCB11 (ATP-binding cassette, subfamily B member 11) that encodes the bile salt export pump can result in intrahepatic toxic accumulation of bile salts. Individuals with such mutations have an increased incidence of hepatocellular carcinoma or cholangiocarcinoma (bile duct cancer).[37]

Diagnosis

Methods of diagnosis in HCC have evolved with the improvement in medical imaging. The evaluation of both asymptomatic patients and those with symptoms of liver disease involves blood testing and imaging evaluation. Historically, a biopsy of a tumor was required to prove an HCC diagnosis. However, imaging (especially MRI) findings may be conclusive enough without histopathologic confirmation.[20][6]

Screening

El CHC sigue asociado a una alta tasa de mortalidad, en parte porque el diagnóstico inicial suele producirse en una fase avanzada de la enfermedad. Al igual que con otros cánceres, los resultados mejoran significativamente si el tratamiento se inicia antes en el proceso de la enfermedad. Dado que la gran mayoría de los casos de CHC se producen en personas con ciertas enfermedades hepáticas crónicas, especialmente aquellas con cirrosis, se recomienda la detección precoz del cáncer de hígado en esta población. [ 6 ] En Estados Unidos, la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) recomienda ecografías cada seis meses para personas con cirrosis, con o sin medición de los niveles sanguíneos del marcador tumoral alfa-fetoproteína (AFP). [ 38 ] [ 6 ] Los niveles elevados de AFP se asocian con la enfermedad activa del CHC, aunque su fiabilidad puede ser inconsistente. En niveles >20, la sensibilidad es del 41-65% y la especificidad del 80-94%. Sin embargo, en niveles >200, la sensibilidad es del 31% y la especificidad del 99%. [ 39 ]

En la ecografía, el CHC suele aparecer como una pequeña lesión hipoecoica con márgenes mal definidos y ecos internos gruesos e irregulares. Cuando el tumor crece, a veces puede parecer heterogéneo con fibrosis, cambios grasos y calcificaciones. Esta heterogeneidad puede ser similar a la cirrosis y al parénquima hepático circundante. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad era del 60 % y la especificidad del 97 % en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. La sensibilidad aumenta al 79 % con la correlación de AFP. [ 40 ] Los nódulos hepáticos de menos de 1 centímetro en la ecografía de vigilancia requieren imágenes seriadas para asegurar la estabilidad y monitorizar una posible transformación a CHC. [ 6 ]

Persiste la controversia sobre los protocolos de cribado más eficaces. Por ejemplo, si bien algunos datos respaldan una disminución de la mortalidad relacionada con el cribado de personas con infección por hepatitis B, la AASLD señala: «No existen ensayos aleatorizados [de cribado] en poblaciones occidentales con cirrosis secundaria a hepatitis C crónica o enfermedad del hígado graso, por lo que existe cierta controversia en torno a si la vigilancia realmente conduce a una reducción de la mortalidad en esta población de pacientes con cirrosis». [ 38 ]

Personas de mayor riesgo

En una persona con alta sospecha de CHC, como por ejemplo una persona con síntomas o análisis de sangre anormales (p. ej., niveles de alfa-fetoproteína y des-gamma carboxiprotrombina ), [ 41 ] la evaluación requiere imágenes del hígado mediante tomografía computarizada ( TC) o resonancia magnética (RM) . Idealmente, estas exploraciones se realizan con contraste intravenoso en múltiples fases de perfusión hepática para mejorar la detección y la clasificación precisa de cualquier lesión hepática. Debido al patrón característico de flujo sanguíneo de los tumores de CHC, un patrón de perfusión específico de cualquier lesión hepática detectada puede confirmar de forma concluyente un tumor de CHC. Alternativamente, la exploración puede detectar una lesión indeterminada y se puede realizar una evaluación adicional mediante la obtención de una biopsia de la lesión. [ 20 ] [ 42 ]

Imágenes

Tomografía computarizada trifásica con contraste del carcinoma hepatocelular

La ecografía, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) pueden utilizarse para evaluar el hígado en busca de carcinoma hepatocelular (CHC). En la TC y la RM, el CHC puede presentar tres patrones de crecimiento distintos:

  • Un único tumor grande
  • Tumores múltiples
  • Tumor mal definido con un patrón de crecimiento infiltrativo.

Una revisión sistemática del diagnóstico por TC encontró que la sensibilidad fue del 68 % (IC del 95 %: 55-80 %) y la especificidad del 93 % (IC del 95 %: 89-96 %) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. Con la TC helicoidal trifásica, la sensibilidad fue del 90 % o superior, pero estos datos no se han confirmado con estudios de autopsia. [ 40 ] Hay disponibles en línea conjuntos de datos de acceso abierto de exámenes de TC de CHC. [ 43 ] [ 44 ]

Sin embargo, la RM tiene la ventaja de proporcionar imágenes de alta resolución del hígado sin radiación ionizante. El CHC aparece como un patrón de alta intensidad en imágenes ponderadas en T2 y un patrón de baja intensidad en imágenes ponderadas en T1. La ventaja de la RM es que tiene una sensibilidad y especificidad mejoradas en comparación con la ecografía y la TC en pacientes cirróticos en los que puede ser difícil diferenciar el CHC de los nódulos regenerativos. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad fue del 81 % (IC del 95 % 70-91 %) y la especificidad fue del 85 % (IC del 95 % 77-93 %) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. [ 40 ] La sensibilidad aumenta aún más si se combinan imágenes con contraste de gadolinio y ponderadas por difusión.

La resonancia magnética es más sensible y específica que la tomografía computarizada. [ 45 ]

El sistema de informes y datos de imágenes hepáticas (LI-RADS) es un sistema de clasificación para informar sobre lesiones hepáticas detectadas mediante tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM). Los radiólogos utilizan este sistema estandarizado para informar sobre lesiones sospechosas y proporcionar una probabilidad estimada de malignidad. Las categorías van desde LI-RADS (LR) 1 a 5, en orden de preocupación por el cáncer. [ 46 ] No es necesaria una biopsia para confirmar el diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC) si se cumplen ciertos criterios de imagen. [ 20 ]

Patología

Micrografía de carcinoma hepatocelular. Biopsia hepática . Tinción tricrómica.

Macroscópicamente, el cáncer de hígado se presenta como un tumor nodular o infiltrante. El tipo nodular puede ser solitario (masa grande) o múltiple (cuando se desarrolla como complicación de la cirrosis). Los nódulos tumorales son redondos u ovalados, grises o verdes (si el tumor produce bilis), bien delimitados pero no encapsulados. El tipo difuso está mal delimitado e infiltra las venas porta o las venas hepáticas (raramente). [ 20 ]

Microscópicamente, los cuatro tipos arquitectónicos y citológicos (patrones) del carcinoma hepatocelular son: fibrolamelar , pseudoglandular ( adenoide ), pleomórfico (célula gigante) y de células claras. En las formas bien diferenciadas, las células tumorales se asemejan a los hepatocitos, forman trabéculas, cordones y nidos, y pueden contener pigmento biliar en el citoplasma. En las formas poco diferenciadas, las células epiteliales malignas son descohesivas, pleomórficas , anaplásicas y gigantes. El tumor tiene un estroma escaso y necrosis central debido a la escasa vascularización. [ 47 ] También se ha descrito una quinta forma: el carcinoma hepatocelular linfoepitelioma. [ 48 ] [ 49 ]

Puesta en escena

Sistema de estadificación del cáncer de hígado de la Clínica de Barcelona (BCLC)

El pronóstico del CHC se ve afectado por la estadificación del tumor, la función hepática debido a los efectos de la enfermedad hepática crónica y la cirrosis, así como por el estado físico de la persona. [ 50 ]

Existen varias clasificaciones por estadios para el CHC. Sin embargo, debido a la naturaleza única de este carcinoma, que abarca todas las características que afectan su categorización, un sistema de clasificación debería incorporar el tamaño y el número de tumores, la presencia de invasión vascular y diseminación extrahepática, la función hepática (niveles de bilirrubina y albúmina séricas, presencia de ascitis e hipertensión portal), el estado general de salud del paciente (definido por la clasificación ECOG ) y la presencia de síntomas. [ 50 ]

Of all the staging classification systems available, the Barcelona Clinic Liver Cancer staging classification encompasses all of the above characteristics. This staging classification can be used to guide treatment decisions.[51]

Important features that guide treatment include:

  • size
  • spread (stage)
  • involvement of liver vessels
  • presence of a tumor capsule
  • presence of extrahepatic metastases
  • presence of daughter nodules
  • vascularity of the tumor

The most common sites of metastasis are the lung, abdominal lymph nodes, and bone.[55]

Prevention

Since hepatitis B and C are some of the main causes of hepatocellular carcinoma, prevention of infection is key to then prevent HCC. Thus, childhood vaccination against hepatitis B may reduce the risk of liver cancer in the future.[56] In those with chronic hepatitis C infection, treatment of the hepatitis C using medications reduces the risk of developing HCC.[6]

In the case of patients with cirrhosis, alcohol consumption is to be avoided. Also, screening for hemochromatosis may be beneficial for some patients.[57] HCC surveillance in those with chronic liver disease with cirrhosis is indicated and generally consists of a twice-yearly ultrasound with or without Alpha-fetoprotein lab testing.[6] The utility of HCC surveillance or screening in those with chronic liver disease without cirrhosis is less well established.[6]

Treatment

Treatment of hepatocellular carcinoma varies by the stage of disease, a person's likelihood to tolerate surgery, and availability of liver transplantation:

  1. Curative intention: for limited disease, when the cancer is limited to one or more areas of within the liver, surgically removing the malignant cells may be curative. This may be accomplished by resection the affected portion of the liver (partial hepatectomy) or in some cases by orthotopic liver transplantation of the entire organ.
  2. Intención de "puente": para una enfermedad limitada que califica para un posible trasplante de hígado, la persona puede someterse a un tratamiento dirigido de parte o la totalidad del tumor conocido mientras espera que haya un órgano donado disponible. [ 58 ]
  3. Intención de "reducción de estadio": para enfermedad moderadamente avanzada que no se ha diseminado más allá del hígado, pero que está demasiado avanzada para ser candidata a un tratamiento curativo. La persona puede ser tratada con terapias dirigidas para reducir el tamaño o el número de tumores activos, con el objetivo de volver a ser candidata a un trasplante de hígado después de este tratamiento. [ 58 ]
  4. Intención paliativa: para enfermedades más avanzadas, incluyendo la propagación del cáncer más allá del hígado o en personas que no toleran la cirugía, el tratamiento tiene como objetivo disminuir los síntomas de la enfermedad y maximizar la duración de la supervivencia.

La terapia locorregional (también conocida como terapia dirigida al hígado) se refiere a diversas técnicas de tratamiento mínimamente invasivas para atacar de forma focal el carcinoma hepatocelular (CHC) en el hígado. Estos procedimientos son una alternativa a la cirugía y pueden considerarse en combinación con otras estrategias, como un trasplante de hígado posterior. [ 59 ] Generalmente, estos procedimientos de tratamiento son realizados por radiólogos intervencionistas o cirujanos, en coordinación con un oncólogo médico. La terapia locorregional puede referirse a terapias percutáneas (por ejemplo, crioablación) o terapias basadas en catéteres arteriales (quimioembolización o radioembolización).

resección quirúrgica

Anatomía macroscópica del carcinoma hepatocelular

Surgical resection of HCC tumors is usually the preferred treatment for BCLC stage 0 or A disease.[6] Surgical resection is associated with a greater than 60% survival rate at 5 years and a recurrence rate greater than 70%.[6]Surgical removal of the tumor is associated with better cancer prognosis, but only 5–15% of patients are suitable for surgical resection due to the extent of disease or poor liver function.[60] Surgery is only considered if the entire tumor can be safely removed while preserving sufficient functional liver to maintain normal physiology. Thus, preoperative imaging assessment is critical to determine both the extent of HCC and to estimate the amount of residual liver remaining after surgery. To maintain liver function, residual liver volume should exceed 25% of total liver volume in a noncirrhotic liver, greater than 40% in a cirrhotic liver.[61] Surgery on diseased or cirrhotic livers is generally associated with higher morbidity and mortality. The Singapore Liver Cancer Recurrence score can be used to estimate risk of recurrence after surgery.[62]

Liver transplantation

Liver transplantation, replacing the diseased liver with a cadaveric or a living donor liver, plays an increasing role in treatment of HCC. Although outcomes following liver transplant were initially poor (20%–36% survival rate),[20] outcomes have significantly improved with improvement in surgical techniques and adoption of the Milan criteria at transplantation centers. Expanded Shanghai criteria in China have resulted in overall survival and disease-free survival rates similar to those achieved using the Milan criteria.[63] Studies from the late 2000s obtained higher survival rates ranging from 67% to 91%.[64] Other estimates of 5 year survival after liver transplantation range from 60 to 60% with a 50% survival rate at 10 years.[6] The risk of HCC recurrence after liver transplantation is less than 15%.[6] Macrovascular or extrahepatic spread (spread of the cancer to blood vessels or outside the liver, respectively) are contraindications to liver transplantation.[6]

The risks of liver transplantation extend beyond risk of the procedure itself. The immunosuppressive medication required after surgery to prevent rejection of the donor liver also impairs the body's natural ability to combat dysfunctional cells. If the tumor has spread undetected outside the liver before the transplant, the medication effectively increases the rate of disease progression and decreases survival. Liver transplantation can be a curative approach for patients with advanced HCC without extrahepatic metastasis.[65] Among patients with compensated cirrhosis, transplantation is not associated with improved survival compared to hepatectomy, but instead is significantly more expensive.[66]

Ablation

  • Radiofrequency ablation (RFA) uses high-frequency radio waves to destroy tumors by local heating. The electrodes are inserted into the liver tumor under ultrasound guidance using percutaneous, laparoscopic or open surgical approach. It is suitable for small tumors 2 centimeters or less.[6] RFA may be used in those with stage 0 or A disease, especially in those who are not candidates for resection.[6] RFA has the best outcomes in patients with a solitary tumor less than 4 cm.[67] Since it is a local treatment and has minimal effect on normal healthy tissue, it can be repeated multiple times. Survival is better for those with smaller tumors. In one series of 302 patients, the three-year survival rates for lesions >5 cm, 2.1 to 5 cm, and ≤2 cm were 59, 74, and 91%, respectively.[68] A large randomized trial comparing surgical resection and RFA for small HCC showed similar four-year survival and less morbidities for patients treated with RFA.[69] Ablation methods (usually RF ablation) or arterial based treatments may be used on those awaiting liver transplantation to lower tumor burden (Milan score) and improve treatment response. It may also be used to reduce tumor burden making one eligible for liver transplantation.[6]
  • Cryoablation is a technique used to destroy the tumor using cold temperatures. The tumor is not removed and the destroyed cancer is left to be reabsorbed by the body. Initial results in properly selected patients with unresectable liver tumors are equivalent to those of resection. Cryosurgery involves the placement of a stainless steel probe into the center of the tumor and freezing the tumor using liquid nitrogen. Frequently, cryosurgery is used in conjunction with liver resection, as some of the tumors are removed while others are treated with cryosurgery.
  • Percutaneous ethanol injection is well tolerated in small (<3 cm) solitary tumors. Local therapy can achieve a 5-year survival rate around 60% for patients with small HCC.[70]

Arterial catheter-based treatment

  • Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) may be used in BCLC stage B disease and for un-resectable tumors or as a temporary treatment while waiting for liver transplant ("bridge to transplant").[6] TACE is done by injecting an antineoplastic drug (e.g. cisplatin) mixed with a radio-opaque contrast (e.g. Lipiodol) and an embolic agent (e.g. Gelfoam) into the right or left hepatic artery via the groin artery. The goal of the procedure is to restrict the tumor's vascular supply while supplying a targeted chemotherapeutic agent. TACE has been shown to increase survival and to downstage HCC in patients who exceed the Milan criteria for liver transplant. Patients who undergo the procedure are followed with CT scans and may need additional TACE procedures if the tumor persists.[71] The median survival after TACE is 26–40 months with a tumor response rate of approximately 52%.[6] Combining TACE with systemic therapy (sorafenib or brivanib) does not improve survival.[6] The risk of death after transarterial treatments, including TACE, is about 1%, usually due to liver failure.[6] TACE can be administered in two primary categories, including conventional (cTACE) or by using drug-eluting beads (DEB-TACE) for higher specificity in drug delivery directly to hepatic tumor tissue. [72]
  • Selective internal radiation therapy (SIRT) can be used to destroy the tumor using selective injection of the artery or arteries supplying the tumor with a radioisotope agent. The agent is typically Yttrium-90 (Y-90) incorporated into embolic microspheres that lodge in the tumor vasculature, causing ischemia and delivering their radiation dose directly to the lesion with the intention of sparing the surrounding liver. Based on limited evidence, SIRT has similar efficacy to TACE.[6][73] Two products are available, SIR-Spheres and TheraSphere. The latter is an FDA-approved treatment for primary liver cancer which has been shown in clinical trials to increase the survival rate of low-risk patients. SIR-Spheres are FDA-approved for the treatment of metastatic colorectal cancer, but outside the US, SIR-Spheres are approved for the treatment of any nonresectable liver cancer including primary liver cancer.[74]

External beam therapy

  • The role of radiotherapy in the treatment of hepatocellular carcinoma has evolved as technological advancements in treatment delivery and imaging have provided a means for safe and effective radiotherapy delivery in a wide spectrum of HCC patients. In metastatic cases, radiotherapy can be used for palliative care.[75][76]
  • Proton therapy for unresectable hepatocellular carcinoma was associated with improved survival relative to photon-based radiation therapy which may be driven by decreased incidence of post-treatment liver decompensation.[77]

Systemic

Systemic therapy for HCC is indicated in BCLC stage C disease, in which cancer has spread beyond the liver. It is also indicated in BCLC stage B disease with tumor progression after local treatments.[6] In 2007, sorafenib, an oral multikinase inhibitor, was the first systemic agent approved for first-line treatment of advanced HCC.[78] Trials have found modest improvement in overall survival: 10.7 months vs 7.9 months and 6.5 months vs 4.2 months.[79][78]

The most common side effects of Sorafenib include a hand-foot skin reaction and diarrhea.[79] Sorafenib is thought to work by blocking growth of both tumor cells and new blood vessels. Numerous other molecular targeted drugs are being tested as alternative first- and second-line treatments for advanced HCC, such as lenvatinib and regorafenib.[80] Regorafenib increased survival from 7.8 to 10.6 months in those who had tumor progression while on sorafenib compared to placebo.[6][81]

Cabozantinib, which is an inhibitor of multiple tyrosine kinases including VEGFR, hepatocyte growth factor receptor (MET) and AXL and ramucirumab, an antibody directed against VEGF receptor 2, are second line therapies which have been shown to reduce the risk of death compared to placebo.[6][82][83]

A host of additional targeted therapies and immune checkpoint inhibitors have been found to be effective. For instance, in the recent phase III trial IMBrave 150, the combination of atezolizumab and bevacizumab was found to improve both overall and progression-free survival compared to sorafenib alone.[84]

Tremelimumab (Imjudo) was approved for medical use in the United States in October 2022.[85] It is indicated, in combination with durvalumab, for the treatment of adults with unresectable hepatocellular carcinoma.[85]

Other

  • Portal vein embolization (PVE): This technique is sometimes used to increase the volume of healthy liver, in order to improve chances of survival following surgical removal of diseased liver. For example, embolization of the right main portal vein would result in compensatory hypertrophy of the left lobe, which may qualify the patient for a partial hepatectomy. Embolization is performed by an interventional radiologist using a percutaneous transhepatic approach. This procedure can also serve as a bridge to transplant.[86]
  • High intensity focused ultrasound (HIFU) (as opposed to diagnostic ultrasound) is an experimental technique which uses high-powered ultrasound waves to destroy tumor tissue.
  • A systematic review assessed 12 articles involving a total of 318 patients with hepatocellular carcinoma treated with Yttrium-90 radioembolization.[87] Excluding a study of only one patient, post-treatment CT evaluation of the tumor showed a response ranging from 29 to 100% of patients evaluated, with all but two studies showing a response of 71% or greater.

Prognosis

The prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC) varies dramatically depending on disease stage at diagnosis and treatment approach. According to the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) strategy, untreated patients have a dismal outcome, with median survival of approximately 3 months for end-stage disease. With appropriate treatment, prognosis improves significantly: patients with very early (BCLC-0) or early-stage disease (BCLC-A) who receive curative treatments like ablation, resection, or liver transplantation can achieve median survival exceeding 5 years. For intermediate-stage disease (BCLC-B), treatment with transarterial chemoembolization (TACE) yields median survival of more than 2.5 years. Advanced-stage patients (BCLC-C) treated with first-line systemic therapies such as atezolizumab-bevacizumab or sorafenib can expect median survival exceeding 2 years, with second-line options like regorafenib, cabozantinib, or ramucirumab (for patients with AFP >400 ng/ml) further extending survival after disease progression. Prognosis is also influenced by liver function status, with the albumin-bilirubin score and AFP levels serving as important prognostic indicators beyond traditional Child-Pugh classification.[88] HCC associated with hepatitis B and/or hepatitis C has significantly higher mortality than other types of HCC.[7]

HCC occurrence results in the loss of a considerable number of years-of-life, especially for younger patients. An HCC diagnosis when a single tumour <2 cm results in 3.7 years-of-life lost while the diagnosis when a single tumour ≥ 2 cm or 2/3 nodules still within the Milan criteria, results in 5.0 years-of-life lost. Since the possibility of effectively treating small HCC tumors has improved in recent years, the patients are living longer, which means fewer years of potential life are being lost. [89]

Epidemiology

Age-standardized death from liver cancer per 100,000 inhabitants in 2004[90]
  no data
  less than 7.5
  7.5–15
  15–22.5
  22.5–30
  30–37.5
  37.5–45
  45–52.5
  52.5–60
  60–67.5
  67.5–75
  75–110
  more than 110
Liver tumor types by relative incidence in adults in the United States, with hepatocellular carcinoma at left.[91]

HCC is one of the most common tumors worldwide. The epidemiology of HCC exhibits two main patterns, one in North America and Western Europe and another in non-Western countries, such as those in sub-Saharan Africa, Central and Southeast Asia, and the Amazon basin. Males are affected more than females usually, and it is most common between the ages of 30 and 50,[5]:821–881 Hepatocellular carcinoma causes 662,000 deaths worldwide per year[92] about half of them in China.

Africa and Asia

In some parts of the world, such as sub-Saharan Africa and Southeast Asia, HCC is the most common cancer, generally affecting men more than women, and with an age of onset between the late teens and 30s.[20] This variability is in part due to the different patterns of hepatitis B and hepatitis C transmission in different populations – infection at or around birth predispose to earlier cancers than if people are infected later. The time between hepatitis B infection and development into HCC can be years, even decades, but from diagnosis of HCC to death, the average survival period is only 5.9 months according to one Chinese study during the 1970–80s, or 3 months (median survival time) in sub-Saharan Africa according to Manson's textbook of tropical diseases. HCC is one of the deadliest cancers in China, where chronic hepatitis B is found in 90% of cases. In Japan, chronic hepatitis C is associated with 90% of HCC cases. Foods infected with Aspergillus flavus (especially peanuts and corns stored during prolonged wet seasons) which produces aflatoxins pose another risk factor for HCC.[93]

North America and Western Europe

The most common malignant tumors in the liver represent metastases (spread) from tumors which originate elsewhere in the body.[5] Among cancers that originate from liver tissue, HCC is the most common primary liver cancer. In the United States, the US surveillance, epidemiology, and end results database program, shows that HCC accounts for 65% of all cases of liver cancers.[94] As screening programs are in place for high-risk persons with chronic liver disease, HCC is often discovered much earlier in Western countries than in developing regions such as sub-Saharan Africa.

Las porfirias hepáticas agudas y crónicas ( porfiria intermitente aguda , porfiria cutánea tarda , coproporfiria hereditaria , porfiria variegata ) y la tirosinemia tipo I son factores de riesgo para el carcinoma hepatocelular. Se debe buscar el diagnóstico de una porfiria hepática aguda (PAA, PCH, VP) en pacientes con CHC sin factores de riesgo típicos de hepatitis B o C, cirrosis hepática alcohólica o hemocromatosis. Tanto los portadores genéticos activos como latentes de porfirias hepáticas agudas tienen riesgo de desarrollar este cáncer, aunque los portadores genéticos latentes lo han desarrollado a una edad más avanzada que aquellos con síntomas clásicos. Los pacientes con porfirias hepáticas agudas deben ser monitorizados para detectar CHC.

La incidencia del CHC es relativamente menor en el hemisferio occidental que en Asia oriental. Sin embargo, a pesar de que las estadísticas son bajas, el diagnóstico de CHC ha aumentado desde la década de 1980 y continúa en aumento, convirtiéndose en una de las causas crecientes de muerte por cáncer. El factor de riesgo común para el CHC es la hepatitis C, junto con otros problemas de salud. [ 95 ] [ 96 ]

Investigación

Preclínico

La mipsagargina (G-202) tiene la designación de medicamento huérfano como tratamiento durante la quimioterapia para el CHC. [ 97 ] Es un profármaco basado en tapsigargina con actividad citotóxica que se utiliza para reducir el flujo sanguíneo al tumor durante el tratamiento. Los resultados del ensayo de fase 2 recomendaron la G-202 como el primer profármaco dirigido a PSMA de su clase y  su paso a ensayos clínicos. [ 98 ]

La investigación actual incluye la búsqueda de genes desregulados en el CHC, anticuerpos antiheparanasa, [ 99 ] marcadores proteicos , [ 100 ] ARN no codificantes [ 101 ] (como TUC338 ) [ 102 ] y otros biomarcadores predictivos. [ 103 ] [ 104 ] Dado que investigaciones similares están dando resultados en otras enfermedades malignas, se espera que la identificación de los genes aberrantes y las proteínas resultantes pueda conducir a la identificación de intervenciones farmacológicas para el CHC. [ 105 ]

El desarrollo de métodos de cultivo tridimensionales proporciona un nuevo enfoque para los estudios preclínicos de la terapia contra el cáncer mediante organoides derivados de pacientes . Estos organoides miniaturizados, que representan el tumor de un paciente, recapitulan varias características del tumor original, lo que los convierte en un modelo atractivo para las pruebas de sensibilidad a los fármacos y la medicina de precisión para el CHC y otros tipos de cáncer de hígado primario. [ 106 ]

Además, el CHC se presenta en pacientes con enfermedad hepática. Un biomarcador denominado firma de seis miRNA permite un tratamiento eficaz de los pacientes con CHC y es capaz de predecir su recurrencia en el hígado. [ 107 ]

Un estudio prospectivo encontró que el mayor riesgo de cáncer hepatocelular está asociado con niveles más altos de los principales ácidos biliares circulantes que se midieron en personas varios años antes del diagnóstico del tumor. [ 108 ] En otro estudio que utilizó un modelo de ratón, se encontró que los ácidos biliares hepáticos desregulados promueven de forma colaborativa la carcinogénesis hepática. [ 109 ] Se revisó la evidencia [ 110 ] de que las alteraciones en los ácidos biliares por el microbioma intestinal humano pueden contribuir a la hepatocarcinogénesis. La microbiota intestinal que contribuye al carcinoma hepatocelular parece ser distinta de la que causa el cáncer colorrectal . [ 111 ]

Clínico

JX-594 , un virus oncolítico , tiene la designación de medicamento huérfano para esta afección y se encuentra en ensayos clínicos. [ 112 ] Hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5), una vacuna oral contra el cáncer , también tiene la designación de medicamento huérfano de la FDA de EE. UU. para el CHC. [ 113 ] Immunitor Inc. completó un ensayo de fase II, publicado en 2017. [ 114 ] Un ensayo aleatorizado en personas con CHC avanzado no mostró ningún beneficio para la combinación de everolimus y pasireotida . [ 115 ]

Véase también

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  • Bruix J, Sherman M (noviembre de 2005). " Manejo del carcinoma hepatocelular" . Hepatología . 42 (5): 1208– 1236. doi : 10.1002/hep.20933 . PMID 16250051. S2CID 5106445 .  
  • Liu DL (diciembre de 2005). "Resección hepática para carcinoma hepatocelular" (PDF) . The Hong Kong Medical Diary . 10 (12): 15–17 . Archivado del original (PDF) el 15 de abril de 2021.
  • Blue Faery: La Asociación Adrienne Wilson contra el Cáncer de Hígado (sitio web de apoyo para pacientes con carcinoma hepatocelular)
  • Página principal del NCI sobre el cáncer de hígado